头孢呋辛钠工艺规程报告.docx
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头孢呋辛钠工艺规程报告
编号:
TSD—GY—001-00
头孢呋辛钠
工艺规程
常德南方制药有限公司
目录
一、产品概述
二、化学反应过程及工艺流程
三、生产过程
四、原辅料、粗品、成品的质量标准
五、技术安全与防火
六、综合利用与“三废”治理
七、操作步骤
八、劳动组织与岗位定员
九、设备一览表
十、原材料消耗定额和经济指标
十一、物料平衡
一、产品概述:
1.产品名称:
名称:
头孢呋辛钠
英文名:
CefuroximeSodium
汉语拼音:
Toubaofuxinna
化学名称:
(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐
2.批准文号:
国药准字H19991168
3.化学结构:
分子式:
C16H15N4NaO8S
分子量:
446.37
4.理化性状:
本品为白色、类白色或微黄色粉末或结晶性粉末;无臭,味苦;有引湿性。
本品在水中易溶,在甲醇中略溶,在乙醇或氯仿中不溶。
5.临床用途:
头孢呋辛钠为头孢呋辛的钠盐,是第二代头孢菌素,为抗生素类药。
它抗菌谱广,对大多数革兰氏阴性菌有效,包括流感嗜血杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙门菌属、志贺菌属以及某些吲哚阳性变性杆菌等。
对革兰氏阳性菌的抗菌谱类似头孢氨苄,主要包括葡萄球菌和链球菌。
6.包装规格、要求及贮藏:
6.1包装:
铝桶包装,每桶5Kg,每箱2×5=10kg。
6.2贮藏:
遮光,密封,在阴凉干燥处保存。
6.3有效期:
暂定1年。
二、化学反应过程及工艺流程
1.化学反应过程:
2.工艺流程图
7-ACA
CH2CL2、降温至5℃,
混合物
[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲氧亚氨基]
边搅拌边加入三乙胺
过滤体
晶
滤液
加入NaOH溶液
加入乙醇,降温至-10℃
4%NaOH、水依次提取
合并水相,活性炭脱色
过滤,晶体真空干燥溶解液
析晶
反应液
HCL调Ph值2.0
离心、过滤、干燥
真空干燥
降温至5℃
加入丙酮-水(95:
5)溶解除菌过滤
活性炭脱色,滴加丙酮析晶
离心,洗涤,甩干
真空干燥,过筛,包装
三、生产过程:
2
1、3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备
于无水反应罐中加入二甲基乙酰胺25.4kg,干燥二氯甲烷5.8kg,二甲基甲酰胺5.0kg,【顺式】-2-【2-呋喃基】-2-【甲氧亚氨基】乙酰铵14.0kg,降温至-40℃,保持该温度加入三氯氧磷11.8kg,再将温度控制在-20℃下继续搅拌50小时分钟,再将温度降至-30℃保存,备用。
于反应罐中加入62.6kg甲醇和78.2kg水,7-ACA19.6kg,降温至-50℃,加入15%氢氧化钠溶液39.2L,再于-40℃搅拌1小时,然后用4mol/L的盐酸10.0L调节PH值7.0~8.0;向该反应液中加饱和碳酸氢钠溶液154.6L,温度升至0℃~2℃,在此温度下加第一步的反应液,搅拌25分钟,用15.6L4mol/L稀盐酸调节PH值2.0,析晶,离心,滤饼先后用37.0kg水和37.0kg二氯甲烷洗涤,40℃下真空干燥得DCCF22.8kg,收率为85%左右。
2、头孢呋辛酸的制备
于反应罐中加入DCCF22.8kg和THF92.0kg,于0℃搅拌溶解,降温至-50℃左右,再向该冷溶液中滴加59%的氯磺酸异氰酸酯四氢呋喃溶液28.8kg(氯磺酸异氰酸酯17.0kg,四氢呋喃11.8kg)然后控温-50℃左右搅拌反应1小时,然后,将10℃水87.0kg迅速加入上述反应液中,温度迅速升至10℃,并维持该温度搅拌1小时;反应液中加乙酸乙酯洗2次,每次19.6kg,保留水相,水相加0.4kg活性炭,搅拌20分钟,过滤,滤液用12L4mol/L稀盐酸调至pH2.0~2.5,控制温度在5℃以下,析晶,离心,滤饼分别用冰水洗涤两次,每次10.0kg室温风干后再40℃下真空干燥至恒重得头孢呋辛酸23.0kg左右,收率90%左右。
3、头孢呋辛钠的制备
于反应罐中加入头孢呋辛酸23.0kg,丙酮-水(90:
10)149.6kg,搅拌,温度25℃,待完全溶解后,加4.4kg活性炭脱色15分钟钛棒过滤,用丙酮-水(90:
10)10.0kg洗炭渣,合并滤洗液,在约1h内缓慢加入10%异辛酸钠丙酮溶液99.4kg(异辛酸钠9.0kg,丙酮90.4kg),滴加完毕继续搅拌15min,降温至5℃左右,析晶,过滤,滤饼用17.4kg丙酮洗涤后,40℃下真空干燥,得头孢呋辛钠21.8kg左右,收率91%左右。
4、头孢呋辛钠的精制
于反应罐中加入头孢呋辛钠粗品21.8kg,加丙酮-水(95:
5)105.8kg,搅拌待完全溶解后,然后加入活性炭1.4kg,脱色20分钟,滤除活性炭,用丙酮-水(95:
5)5.6kg洗炭渣,合并滤洗液,过0.22um的微孔滤膜,加丙酮11.6kg,滴加完毕继续搅拌15分钟,滤液于5℃下养晶1小时,析晶,离心,用26.0kg丙酮洗涤一次,40℃真空干燥,得头孢呋辛钠20kg左右,收率91%左右。
四、中间体、成品的质量标准:
序号
品名
质量标准
1
乙酰头孢呋辛(生成液)MW:
423.4
纯度(HPLC):
7-ACA≤2.0%
2
脱乙酰头孢呋辛酸(生成液)MW:
381.36
纯度(HPLC):
乙酰头孢呋辛≤2.0%
3
脱乙酰头孢呋辛酸(晶体)MW:
381.36
纯度(HPLC):
≤97.0%
含量(HPLC):
95.0~101.0%(折干计)
水分(KF):
≤1.0%
含量(氢氧化钠):
95.0~101.0%
4
头孢呋辛氯磺酰异氰酸酯复合物(生成液)MW:
521.89
纯度(HPLC):
脱乙酰头孢呋辛≤0.5%
5
头孢呋辛酸(生成液)MW:
424.39
纯度(HPLC):
脱乙酰头孢呋辛复合物≤0.5%
6
头孢呋辛钠粗品(晶体)MW:
446.4
纯度(HPLC):
≥98.0%
脱乙酰头孢呋辛:
≤1.0%
其它杂质:
≤1.0%
7
头孢呋辛酸脱色液(丙酮溶液)MW:
424.39
吸收系数(410nm):
≤0.050
8
头孢呋辛酸(晶体)MW:
424.39
水分(KF):
≤2.0%
纯度(HPLC):
≥98.0%
脱乙酰头孢呋辛:
≤1.0%
任一杂质:
≤1.0%
吸收度(450nm):
≤0.350
(10%头孢呋辛酸的碳酸氢钠%W/V的水溶液)
9
头孢呋辛钠MW:
446.4
符合中国药典2000版质量标准
五、技术安全与防火:
序号
名称
性状
危险性,灭火剂
毒性及救护
安全措施
1
二
氯
甲
烷
无色透明液体,微溶于水,能与醇、醚、氯仿等混溶,相对密度1.326,熔点-95.1℃,沸点39.8℃
不易燃烧,受热分解放出剧毒光氯,遇高热有爆炸的危险。
毒性很小,但有麻醉作用,可引起呼吸和循环中枢麻痹等。
发觉中毒时到空气新鲜处休息,严重者就医,眼睛及皮肤接触,用大量水冲洗。
存阴凉通风处,远离火种热源,与氧化剂、酸类分开存放,操作时穿戴上防护眼镜、手套及工作服。
2
五
氯
化
磷
白色或淡黄色正方晶系晶体。
162℃升华,并有部分分解。
气态密度4.65g/l(296℃)。
300℃时全部分解成氯气和三氯化磷。
溶于二硫化碳、四氯化碳。
在水中分解,在潮湿空气中水解成磷酸和氯化氢,发生白烟和特殊的刺激性臭味,强烈刺激眼睛。
与有机物接触有燃烧危险,可用干黄沙、干粉灭火器或二氧化碳灭火器扑救灭火,但不可用水,属一级无机酸性腐蚀品。
刺激眼睛和呼吸道,食入引起恶心呕吐。
眼睛和皮肤接触,应立即用大量水冲洗,吸入应立即到空气新鲜处休息,食入给饮大量水,但勿催吐,严重者就医
存放在阴凉通风干燥处,密封,防潮,不可与易燃品、有机物品、氧化剂、碱性物品、潮解性物品共贮混运,运输时防雨淋和日晒,不可久存,以免变质。
装卸时小心轻放,防止包装破损。
3
甲
醇
又名木醇、木精。
无色透明易燃易挥发的极性液体。
相对密度d4200.7914,蒸汽相对密度1.11。
熔点-97.8℃,闪点16℃,自燃点473℃。
能与水、乙醇、乙醚、苯、酮类和大多数其它有机溶剂混溶。
易燃、易爆、蒸汽与空气形成爆炸性混合物,爆炸极限6.0%~36.5%(体积),使用干粉、二氧化碳、泡沫灭火剂。
喷火:
冷却火种容器、以免爆炸。
食入及吸入:
引致失明及刺激呼吸系统、损伤肝、肾、心脏,神经甚至致死
眼睛接触:
对眼有刺激性
皮肤接触:
致使皮肤干裂
中毒时应立即移到空气新鲜处,眼睛及皮肤接触,应立即用大量水冲洗,严重者就医
存放于阴凉通风干燥密封处,生产设备应密闭,严防入口、入眼或接触伤口,操作时穿戴上防护眼镜、口罩、手套及工作服。
4
四
氢
呋
喃
无色透明液体,有乙醚气味,与水、醇、酮、苯、酯、醚、烃类混溶,相对密度d4200.985,沸点67℃,闪点-17℃(开杯),自然点610℃
易燃,在空气中能生成爆炸性过氧化物,爆炸极限:
2-11.8%,用干粉、二氧化碳或泡沫灭火剂灭火
对眼睛、皮肤及呼吸系统具有刺激性,眼睛及皮肤接触应用大量水冲洗,吸入中毒应立即到空气新鲜处实行人工呼吸,食入,饮用大量水催吐,严重者就医
贮存在阴凉、通风、干燥处,严禁火种。
装卸运输时应按易燃危险品规定执行,操作时穿戴上防护眼镜、手套、口罩及工作服
5
乙
酸
乙
酯
无色,具有水果香味的易燃液体,相对密度d4200.9003,沸点77.1℃,闪点(开杯)4℃。
与醚、醇、卤代烃、芳烃等多种有机溶剂混溶,微溶于水。
易燃易爆,爆炸极限2.13-11.4%(体积),使用干粉、二氧化碳、抗醇泡沫灭火剂,用水冷却水中容器,以免爆炸
毒性轻微,接触高浓度时刺激眼睛及呼吸系统,严重时出现麻醉作用
贮存于阴凉通风处,远离火源,防止日光嚗晒,按易燃危险品规定贮运,生产车间应加强通风,防止设备泄漏,操作人员穿戴上防护眼镜、口罩、手套及工作服。
6
丙
酮
无色透明易流动液体,具甜味,相对密度d4200.78,沸点56.1℃,闪点(开杯)-16℃。
能与水、甲醇、乙醇、乙醚、氯仿和吡啶等混溶,能溶解油、脂肪、树脂和橡胶
易燃易爆,蒸汽与空气形成爆炸性混合物,爆炸极限2.15-13.0%(体积),自然点538℃,使用干粉、二氧化碳、泡沫或四氯化碳灭火剂,喷水冷却水中容器,以免爆炸
毒性中等,刺激眼、鼻、咽喉,出现头痛、头晕和皮炎。
眼睛及皮肤接触后,立即用大量水冲洗,沾染后,立即更换衣服,吸入中毒立即移到空气新鲜处,误服后,饮用大量水催吐,严重者就医
贮存于阴凉、通风、干燥处,温度保持在35℃以下,装卸、运输时防止猛烈撞击,并防止日晒雨淋,按易燃易爆化学品规定贮运,操作现场保持良好的通风,操作人
员穿戴上防护眼镜、口罩、手套及工作服。
7
碳
酸
氢
钠
又名小苏打,重碳酸钠,焙碱,白色粉末或不透明单斜晶系细微结晶,相对密度2.159,无臭,味咸。
可溶于水,微溶于乙醇,受热易分解放出二氧化碳。
在干燥空气中无变化,在潮湿空气中缓慢分解
呈微碱性,不然、不易爆,失火时可用水、各种灭火器扑救
贮存于通风、干燥的库房内。
运输过程中应防止袋破散包。
应注意防潮,要与酸类商品隔离贮存。
运输时要防雨淋和日光暴晒
8
盐
酸
又名氢氯酸。
纯氯化氢为无色有刺激性臭味的气体。
其水溶液即盐酸,纯盐酸无色,工业品因含有铁、氯等杂质,略带微黄色。
相对密度1.187,沸点-84.9℃,易溶于水,有强烈的腐蚀性,能腐蚀金属,对动植物纤维和人体肌肤均有腐蚀作用。
浓盐酸在空气中发烟,触及氨蒸汽会生成白色云雾。
属二级无机酸性腐蚀品,失火时可用水、砂土和二氧化碳灭火器扑救。
氯化氢气体对动物有害。
刺激眼睛、鼻粘膜及皮肤接触应用大量的水冲洗,烧伤表面涂上苏打浆。
吸入中毒,移至空气新鲜处输氧。
严重者就医。
不宜堆放在室内,可储存在石棉瓦或玻璃钢瓦棚下,不要堆放在水泥地坪上,不可与硫酸、硝酸混放,勿与碱类、金属粉末、氧化剂、氰化物、遇水易燃品等共贮混运。
发现容器渗漏,必须立即改装,并清洗场地。
装卸时要轻拿轻放,防止撞击,操作人员要穿戴上防护眼镜、口罩、手套及工作服。
9
氢
氧
化
钠
无色透明粘稠状液体,强碱性,有强腐蚀性。
属一级无机碱性腐蚀物品。
失火时可用水、砂土和各种灭火器扑救,但消防人员应注意水中溶入氢氧化钠后的腐蚀性
极强腐蚀性,灼伤眼、皮肤,溅到眼睛或皮肤上,应立即用大量水冲洗,然后再点入2%奴佛卡因。
严重者就医。
应贮存在通风、干燥的库房或货棚内,包装容器要完整,密封。
不得与易燃物和酸类共贮混运。
运输过程中要注意防潮、防晒。
六、综合利用与“三废”治理:
1.综合利用
生产头孢呋辛钠所使用的有机溶剂丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃等打到回收车间装桶,分别进行回收处理。
2.“三废”处理
废水:
生产过程中不产生废水,主要是清洗设备所使用的水,约每天排44.44份,排至废水处理总站,与废液合并处理。
废液:
每批产生的废液约22.49份,收集生化处理。
废气:
包括生产废气和燃油废气,生产废气较少,通过排风管排至酸雾净化吸收塔加碱水处理后排放,燃油锅炉的废气已达到国家一级排放标准。
废渣:
每批约0.12份,和蒸馏釜残液一起送至合作单位进行焚烧。
七、操作工时与生产周期:
项目
序号
操作
工时(小时)
合
成
1
制备脱乙酰头孢呋辛
约16
2
制备头孢呋辛酸
约18
3
头孢呋辛钠粗品
约13
精
制
1
头孢呋辛钠溶解、脱色
约3
2
结晶
约4
3
抽滤、洗涤
约3
4
干燥、过筛
约7
5
包装
约1.5
合计
65.5小时
八、劳动组织与岗位定员
1.劳动组织
生产部长
车间主任
车间副主任车间副主任
(兼跟班调度)(兼跟班调度)
合成组长精制组长
班组班组
2.岗位定员
合成与精制工段分别采用两班两运转进行倒班生产
人员定额
岗位
班次
人数/班
小计
合计
备注
合成
2
3人/班
6
20
每班12小时,
七天一轮
精制
2
7人/班
14
九、设备一览表:
序号
设备名称
材质
型号
台数
备注
1
反应罐
不锈钢
1000L
1
防爆
2
缩合罐
不锈钢
1500L
1
防爆
3
分相罐
搪玻璃
2000L
1
防爆
4
脱色罐(配液罐)
搪玻璃
500L
1
防爆
5
结晶罐
搪玻璃
3000L
1
防爆
6
离心机
不锈钢
1205#
1
防爆
7
离心机
不锈钢
1250#
1
防爆
8
真空干燥箱
不锈钢
1000L
1
防爆
9
结晶罐
不锈钢
2000L
2
防爆
10
双锥干燥机
不锈钢
1000L
2
防爆
11
震动筛
不锈钢
SZG-1000
1
防爆
12
热风循环烘箱(铝桶)
不锈钢
CT-C-Ⅰ
1
防爆
13
热风循环烘箱(胶圈)
不锈钢
CT-C-Ⅱ
1
防爆
十、原材料消耗定额和经济指标:
1.收率机算:
DCCF实得量
DCCF收率=——————————×100%85±5%
7-ACA投料量
头孢呋辛酸实得量
头孢呋辛酸收率=—————————×100%90±5%
DCCF投料量
头孢呋辛钠粗品实得量
头孢呋辛钠粗品收率=——————————×100%91±5%
头孢呋辛酸投料量
头孢呋辛钠成品实得量
头孢呋辛钠成品收率=——————————×100%91±5%
头孢呋辛钠粗品投料量
2.原料单耗:
序号
名称
消耗定额
单位
1
7-ACA
0.98±0.01
kg/kg
2
二氯甲烷
2.15±0.20
L/kg
3
三氯化磷
0.59±0.01
kg/kg
4
二甲基乙酰胺
1.27±0.02
L/kg
5
呋喃铵盐
0.70±0.01
kg/kg
6
甲醇
3.13±0.05
L/kg
7
36%盐酸
0.76±0.01
L/kg
8
四氢呋喃
5.24±0.05
L/kg
9
氯磺酰异氰酸酯
0.85±0.01
kg/kg
10
二甲基甲酰胺
0.26±0.01
kg/kg
11
乙酸乙酯
1.96±0.05
L/kg
12
活性炭
0.31±0.01
kg/kg
13
碳酸氢钠
0.60±0.01
kg/kg
14
氢氧化钠
0.30±0.01
kg/kg
15
丙酮
20.67±0.40
L/kg
16
纯化水
20.00±0.20
L/kg
17
注射用水
0.50±0.01
L/kg
18
异辛酸钠
0.45±0.01
kg/kg
十一、物料平衡:
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