感染性疾病相关个体化医学分子检测技术指引.docx
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感染性疾病相关个体化医学分子检测技术指引
感染性疾病相关
个体化医学分子检测技术指南
前言
感染性疾病是当今世界严重威胁人类健康的重大疾病,快速、准确的诊断是有效治疗、病情监测和控制疾病蔓延的重要前提。
随着分子检测技术的不断发展和完善,分子检测在病原微生物感染诊断及治疗监测上的临床应用日益广泛,已成为一些重要的感染性疾病的诊断和疗效评价中不可缺少的重要工具。
为使我国的感染性疾病分子检测临床应用健康有序发展,更好的为医患提供高质量的服务,有必要制订感染性疾病相关的分子检测技术指南,规范临床实验室相关分子检测操作程序,指导从事感染性疾病分子诊断的医务人员正确开展工作。
本指南以大量、丰富的临床实践为基础,同时消化吸取了大量国内外文献的精华,广泛征求相关学科专家的意见,遵循科学性、实用性、可行性的原则,反复修改而成。
我们衷心希望《感染性疾病相关个体化医学分子检测技术指南》能够对广大检验人员起到很好的帮助和指导作用,从而为提高感染性疾病临床诊治水平发挥积极的作用
本指南起草单位:
中国医科大学附属第一医院、国家卫生计生委临床检验中心
本指南起草人:
尚红、李金明、郭晓临、代娣、程仕彤
1.
本指南适用范围
2.
本指南由国家卫生计生委个体化医学检测技术专家委员会编订,是国家卫生计生委个体化医学检测技术系列指南之一,旨为临床实验室进行感染性疾病相关的个体化医学分子检测提供参考和指导。
本指南介绍了感染性疾病相关的个体化医学分子检测应注意的相关问题、技术方法、结果报告与解释、质量保证及临床应用等内容。
本指南主要适用于开展个体化医学分子检测的医疗机构临床检验实验室,同时
供从事感染性疾病诊治的临床医师参考。
2.标准术语
2.1感染性疾病(infectiousdisease)
即由病原微生物引起的疾病的统称。
2.2病原微生物(pathogen)
指侵犯人体,引起感染的微生物,或称病原体。
病原微生物包括病毒、细菌、真菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、寄生虫和朊毒体。
2.3宿主(host)
为病原体提供生存环境的生物,本指南中的“宿主”仅指人体。
2.4窗口期(windowperiod)
宿主感染病原体,需要一段时间之后才能产生抗体。
从感染病原体到能检测到抗体的时间就叫做窗口期。
2.5扩增子/扩增产物(amplicon/amplificationproduct)
由目标扩增反应产生的相对低分子量的产物。
2.6质控品(control)
为质量控制目的而制备的标本称为质控品。
质控品不能用于校准。
质控品的性能指标有:
稳定性、瓶间差、定值和非定值、分析物水平、预处理的要求等。
2.7标准品(standard)
用于定标,即标准曲线的绘制。
2.8校准品(calibrator)
指定用来校准某检测系统(仪器+试剂+方法程序)的,是在考虑到基质效应的情况下,人为赋予校准品的校准值。
因此,校准品必须专用于某一检测系统。
2.9抑制作用(inhibition)
临床标本中的某些成分或者标本采集和处理过程中引入的某些外源性物质可能对扩增反应或者识别过程产生的削弱作用。
2.10内部质控(internalcontrol)
在同一个反应管中存在的一段非目标序列,将与目标序列一同被扩增,用于识别由温控故障、不合格的试剂或聚合酶活性等造成的抑制作用,以及识别相同的基质内是否存在抑制性物质。
2.11核酸酶(nuclease)
能够水解核酸的多种酶中的任何一种,比如内切酶和外切酶。
2.12核酸提取(nucleicacidextraction)
将核酸(RNA,DNA)从生物物质中分离出来的过程,以备进行核酸的扩增和分析。
2.13检验(examination)
以确定一个特性的值或特征为目的的一组操作。
实验室检验也常称为检测或试验。
确定一个特性的值的实验室检验称为定量检验,确定一个特性的特征的实验室检验称定性检验。
2.14原始样品(primarysample)/标本(specimen)
为检验、研究或分析一种或多种量或特性而取出的认为可代表整体的一独立部分的体液、呼出气、毛发或组织等。
2.15样品(sample)
取自原始样品的一部分或多部分。
2.16寡核苷酸(Oligonucleotide)
一种短分子单链DNA,通常为6-100个核苷酸,由化学方式合成。
2.17引物(Primer)
一个寡核苷酸,可以与目标DNA的互补链杂交。
在DNA聚合酶和核苷酸的参与下,启动DNA的合成过程(从3’-OH端开始)。
2.18探针(Probe)
已定义的单链核酸片段,用于识别特定的包含其互补序列的DNA或者RNA分子。
探针通常都附带一个标记(放射性标记或者化学性标记),使探针在杂交后能被检测到。
2.19淬灭剂(Quencher)
能够从荧光基团接收能量并且通过近端淬灭或者FRET淬灭来消耗该能量的分子。
2.20野生型(wildtype)
基因或生物体在自然界中常见的或非突变型的形式。
2.21突变(mutation)
基因的结构发生改变而导致细胞、病毒或微生物的基因型发生稳定的、可遗传的变化过程。
2.22点突变(pointmutation)
基因内单个核苷酸置换所造成的结构改变。
2.23缺失突变(deletionmutation)
由于相邻的多个核苷酸或片段丢失所造成的突变。
2.24杂合子(heterozygote)
又称“杂合体”。
在二倍体生物中,一对同源染色体上特定的基因座上有两个不同的等位基因的个体或细胞。
2.25纯合子(homozygote)
又称“纯合体”。
在二倍体生物中,一对同源染色体上特定的基因座上有两个相同的等位基因的个体或细胞。
2.26表型(phenotype)
一个生物体(或细胞)可以观察到的性状或特征,是特定的基因型和环境相互作用的结果。
2.27基因型(genetype)
一个生物体或细胞的特定基因组成。
2.28单核苷酸多态性(Singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)
是指由单个核苷酸—A、T、C或G的改变而引起的DNA序列的改变,造成包括人类在内的物种之间染色体基因组的多样性。
2.29随机误差(randomerror)
在重复测量中按不可预见方式变化的测量误差的分量。
通常随机误差的参考量值是对同一被测量多次重复测量得到的均值。
2.30系统误差(systematicerror)
在重复测量中保持不变或按可预见方式变化的测量误差的分量。
系统误差的参考量值是真值,或者是测量不确定度可忽略不计的测量标准测得的值,还可以约定量值。
2.31验证(verification)
通过提供客观证据证实对规定要求已得到满足的认定。
验证过程证实的检验程序的性能指标,应与检验结果的预期用途相关。
2.32确认(validation)
通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定。
性能确认应尽可能全面,并通过客观的证据(以性能特征形式)证实满足检验预期用途的特定要求。
2.33精密度(precision)
在规定条件下,对同一或类似被测对象重复测量所得示值或测得值间的一致程度。
规定条件可以是重复性测量条件、期间精密度测量条件或复现性测量条件。
精密度通常无法衡量,而以不精密度表达,常用标准差、方差或变异系数表示,是对随机误差的衡量。
2.34正确度(trueness)
多次重复检测所得量值的平均值与一个参考量值间的一致程度。
通常用“偏倚”表达,是对系统误差的衡量。
选择一个合适的参考对正确度评价很重要,最好采用参考方法。
2.35可报告范围(reportablerange)
指测量仪器的误差在预期规定范围内的被测量值的集合。
2.36测量范围(measurementrange)
检测方法可直接对未经稀释、浓缩或其他非常规检测流程预处理的标本进行检测,得到的分析物浓度范围。
2.37临床可报告范围(clinicallyreportablerange)
通过采用标本的稀释、浓缩或其他预期处理,用于延长直接的分析测量范围下的分析物值的范围,其范围一般较测量范围宽,是考虑方法检测限和预处理流程后的测量范围的延伸。
2.38参考区间(referenceinterval)
又称为参考范围、正常范围等,通常采用参考值分布的中间95%区间。
2.39检测限(limitofdetection,LoD)
指某一分析方法在给定的可靠程度内可以从样品中检测待测物质的最小浓度或最小量。
2.40干扰(interference)
指被测物质浓度因样品特性或其他成分的影响而出现的临床显著性偏差,评价的是由样品引起的特异性偏差。
2.41敏感性(sensitivity)
指金标准诊断有病的全部病例中,被评价方法结果为阳性的病例占全部有病病例的比例,即敏感性=[真阳性/(真阳性+假阴性)]×100%。
2.42特异性(specificity)
指金标准诊断全部无病病例中,被评价检验方法结果为阴性的病例所占全部无病病例的比例,即特异性=[真阴性/(假阳性+真阴性)]×100%。
2.43生物学变异(biologicalvariation)
指在机体稳定状态下,排除已知可能影响因素(例如,疾病、用药、禁食、运动等),除外已知节律性变化(例如,对于某些检验项目,昼夜或季节性变化等),依然存在的随机变异。
2.44分析前变异(pre-analyticalvariation)
从患者准备开始至样品分析启动前各环节造成的变异,包括抽血及有关条件、运输、离心、保存等环节或因素造成的变异。
2.45检验前过程(pre-examinationprocesses)/分析前阶段(preanalyticalphase)
按时间顺序从医生申请至分析检验启动前的过程,包括检验申请、患者准备和识别、原始样品采集、运送和实验室内运送等。
2.46检验后过程(post-examinationprocesses)/分析后阶段(postanalyticalphase)
包括结果复核、临床材料保留和储存、样品和废物处理,以及检验结果的格式化、发布、报告和留存等。
3.感染性疾病相关的个体化医学分子检测概述
感染性疾病是由病原微生物(细菌、病毒、真菌、寄生虫等)引起的疾病的统称。
据统计感染性疾病死因占全部死因的25%以上,是当今世界严重威胁人类健康的重大疾病。
3.1分子检测与感染性疾病的个体化医疗
个体化医疗(personalizedmedicine)是以每个患者的信息为基础来决定治疗方案,从基因组成或表达变化的差异来把握治疗效果或毒副作用等应答特异性,对每个患者进行最适宜的治疗。
个体化医疗目前在个体化用药、疾病诊断、治疗监测以及预后判断中都发挥着重要作用。
长期以来感染性疾病的诊断和疗效监测一直依靠形态学、免疫学以及病原体分离培养和药敏试验等方法,但形态学检验受检测人员经验影响较大,易误诊;而免疫学、药敏试验和病原体分离培养的窗口期或检测实验周期较长,易错过最佳治疗时机。
分子检测在病原体检测中优势明显,灵敏度高、特异性强、快速准确。
因此近年来发展较快,已成为病原体诊治中不可或缺的重要工具,而且已经广泛应用于感染性疾病的个体化诊断和治疗中。
例如利用分子检测技术可以帮助明确乙型肝炎患者体内HBVDNA的病毒载量、基因型和基因突变情况,而这些正是判断患者何时开始治疗、采用何种治疗方案、发生肝硬化等不良预后风险的决定性因素。
3.2个体化医学分子检测在感染性疾病中的应用
本指南中涉及的感染性疾病个体化医学分子检测主要包括病原体核酸定量检测、分子分型检测、耐药基因检测及与疗效相关宿主基因型检测。
3.2.1病原体核酸定量(载量)检测
病原体核酸定量检测有助于评估疾病阶段及严重程度,指导临床合理用药,观察疗效,监测疾病进程以及判断疾病预后。
例如HCVRNA检测是判断HCV有无现症感染的证据;其病毒载量的高低与患者的长期预后如肝硬化和肝癌的发生相关,是进行抗病毒治疗的基础,同时还是应用抗病毒治疗过程中耐药监测的最重要指标。
应根据抗病毒治疗的早期病毒学应答情况来调整治疗方案,以提高疗效,降低耐药发生率。
3.2.2病原体分子分型检测
由于不同型别病原体具有迥异的致病性和药物敏感性,因此病原体分子分型检测有助于指导临床合理治疗以及判断疾病预后。
例如HCV分为6个基因型和80多种基因亚型,不同基因型患者的病毒学应答率差距明显,如2、3及6型患者较易获得持续病毒学应答(SVR),而1和4型应答较差,属于难治性丙型肝炎,其利巴韦林的用药剂量和用药时间有显著差别。
因此在采用传统方法治疗前须进行HCV基因型检测,以便决定治疗方案。
目前,丙肝的临床治疗已取得重大进展,一些小分子药物对丙肝病毒无基因型要求,并且临床治愈率很高。
宫颈癌早期症状不明显,发展过程中存在较长的、可逆转的癌前病变期。
从一般的宫颈癌前病变发展为宫颈癌大约需要10年时间。
如能在癌前病变阶段进行医学干预,宫颈癌治愈率可达98%。
多中心研究表明,我国宫颈癌及宫颈高危病变以感染HPV16和18型为主,约85%左右的宫颈癌确诊病例属于这两种类型,且HPV16/18型的感染率和致癌率都明显高于其他高危HPV型别。
因此对高风险人群进行HPV16/18等高危型筛查有助于宫颈癌的防治。
3.2.3病原体耐药基因检测
所有产生耐药的病原体,不论其产生的机制如何,均与病原体基因位点突变有关,因此进行病原体耐药基因检测有助于早期指导临床合理用药,控制耐药病原体的流行。
例如结核分枝杆菌对利福平耐药与ropB位点突变有关;肠球菌对糖肽类抗生素的耐药基因由VanA、VanB、VanC等介导,测定这些基因可以预测对万古霉素和壁霉素的耐药性。
因此,应根据耐药基因突变情况来调整治疗方案,以提高疗效,避免耐药发生。
3.2.4与疗效相关的宿主基因型检测
宿主基因多态性可能对病原体的清除和治疗产生影响。
研究发现,IL28B的单核苷酸多态性(single-nucleotidepolymorphism,SNP)与抗HCV疗效密切相关,IL28B的基因型有助于临床疗效预测,确定慢性丙型肝炎患者的个体化治疗方案,使病人获得最大的收益。
3.3分子检测在感染性疾病个体化医疗应用中的局限性
综上所述,个体化医学分子检测已日益广泛地应用于感染性疾病的诊治过程,并取得了显著成效。
然而,在目前的临床实验室应用中,应注意以下几点:
①影响分子检测准确性的因素很多,如实验室污染或是标本间交叉污染可导致假阳性结果,扩增抑制物或是标本处理不充分可能导致假阴性的结果等。
因此,必须建立规范化实验室质量控制体系和标准操作程序,并严格按照要求进行检测。
②尽管其具有敏感性高、特异性好等优点,但其本身还有许多方面有待进一步完善。
如单次的分子检测不能判断是否为活的病原体;受多种因素影响,基因型耐药和表型耐药可能存在差异等。
因此当我们选择分子检测方法时,必须基于该种检测结果的临床价值,需考虑结合其他检测项目或检测方法综合判断结果。
③感染性疾病的临床诊治常是极其错综复杂的,仅依靠一项或几项实验室检查还不够,详细的病史询问,细致的体格检查等综合分析是极为重要的。
4.分析前质量控制
分子检测分析前质量控制包括填写正确完整的检验申请单,合理规范的标本采集,适当的标本转运周期和转运条件,以及适宜的标本预处理和分析前标本保存等。
感染性疾病个体化分子检测通常检测的是病原体的核酸,其浓度、稳定性和完整性对检验结果有决定性影响,因此为得到可靠和准确的检验结果,有必要规范分析前质量控制的各项程序。
病原微生物核酸检测不同于其他分子检测,有其自身的特点,在分析前阶段主要包括:
①病原微生物核酸不仅存在于血液、脑脊液等体液中,还存在于尿液、粪便等排泄物中,因此影响核酸纯化的干扰物质(如血红素、尿素、pH值等)较多。
②病原微生物核酸受病原微生物生命周期、复制环境和患者用药等情况的影响,所以要根据检验目的正确选择检验项目、标本采集时间和标本采集类型等。
③标本采集和转运容器、标本转运和储存条件以及标本处理方法等都会直接影响病原微生物核酸检测。
④标本采集、转运及储存需按照《血源性病原体职业接触防护导则》、《病原微生物实验室管理条例》和《实验室生物安全通用要求》等相关生物安全要求进行操作。
鉴于病原微生物分子检测的特殊性,有如下建议:
4.1正确、规范的标本采集
感染性疾病是临床的常见病,重症感染有较高的病死率。
正确的标本采集对感染的早期诊断和有效治疗等有重要的临床意义。
4.1.1标本采集原则
详见《个体化医学检测质量保证指南》,但在感染性疾病个体化医学检测中尤其需注意以下几点:
①采集标本时应使用严格的无菌技术,将污染的可能性降至最低;②标本采集时间由检测目的决定,如在感染的急性期,应在使用抗生素或伤口局部治疗前采集标本进行基线检测,再根据治疗时间和循环病原微生物半衰期等确定再次采样时间;在患者使用抗感染治疗前,应在发热初期或高峰期或发热前半小时采集标本,对已使用抗感染治疗而又不能停药的患者,应重复采集标本数次以提高检出率;③采取适当的解剖位置和技术,防止标本溶血等影响检测结果的准确性;④正确选择采集/储存容器,例如检测的病原微生物为RNA病毒(如HCV、HIV等),由于RNA易受RNA酶的降解,须使用经高压灭菌或经RNase酶清除处理过的无RNase酶的一次性耗材。
4.1.2确定正确的标本量
为避免因病原体核酸浓度过低造成假阴性结果,应根据检验目的和检验方法的要求采集足够量的标本。
例如利用支气管肺泡灌洗液进行结核分枝杆菌核酸检测时,至少要留取1ml支气管肺泡灌洗液。
4.1.3常用标本类型
常用标本包括血浆、血清、全血、支气管肺泡灌洗液、骨髓、脑脊液、培养的细胞、培养的菌株、尿液、痰液、拭子、尿液、乳汁等。
为避免标本中核酸的降解,保证核酸的完整性和检测的准确性,对每种标本的采集有以下建议,但具体要求由临床需求和检测目的决定:
4.1.3.1血液标本
肝素是Taq酶的强抑制剂,全血和血浆标本宜选择乙二胺四乙酸 (EDTA)或枸橼酸(ACD)盐作为抗凝剂。
鉴于注射器采血易导致溶血,建议采用真空负压采血管采集血液标本;采用带有促凝剂的真空负压采血管采集血清标本。
4.1.3.2呼吸系统标本
痰液标本应以清晨第一口痰为宜,患者晨起用清水漱口数次,用力咳出深部痰液,混有血液为不合格样品。
留取至少1ml于无菌可密封标本盒中。
痰量少者可采用加温45℃左右的10%氯化钠溶液雾化吸入,使痰液容易排出。
咽拭子应用棉拭子采集患者咽后壁或悬雍垂的后侧,反复涂抹数次。
鼻咽拭子应经鼻腔进入鼻咽部采集标本,置于运送培养基中送检;鼻咽管应用细鼻饲管从鼻腔进入到鼻咽部,用负压吸引器吸取鼻咽部分泌物并放入无菌容器内送检。
支气管肺泡灌洗液应留取至少1ml于无菌可密封试管中。
4.1.3.3泌尿生殖系统标本
尿液标本:
建议采集浓缩晨尿,至少10ml于无菌可密封试管中。
应考虑尿量、距上次排尿的时间、感染等因素对结果的影响。
在应用抗感染治疗前或停药1-2天后采集标本,最好采集清晨第一次尿液或者采集在膀胱内贮留6-8小时的尿液。
可采用中段尿液采集法、导尿采集法、膀胱穿刺法。
宫颈和尿道拭子标本:
男性尿道标本采用涤纶拭子,女性宫颈和阴道标本采用人造纤维或涤纶拭子,并放入适当的基质液中。
用于支原体分子检测,取材时一定要取到上皮细胞(沙眼衣原体在活细胞内才能增殖复制),而只取分泌物会降低检出率。
宿主细胞DNA比例、其他微生物、分泌物的量等可能会直接影响分子检测结果。
4.1.3.4其他体液标本
胸腹水标本:
首次穿刺抽到积液后,应弃掉第一管标本及所用注射器,然后更换新的一次性注射器抽取。
穿刺采集后留取中段液体于带盖的无菌试管内,因积液易凝集,应采用EDTA抗凝,同时注意防止外伤性血液的进入。
乳汁标本:
留取至少10ml。
粪便标本:
留取有粘液或其他特征性粪便标本于无菌可密封标本盒中,不能混有尿液。
脑脊液标本:
建议在留取化学和免疫学、细菌学、以及一般性状等检查标本后,留取至少1ml脑脊液于无菌可密封试管中,以避免皮肤病菌污染和混入血液致溶血而影响检测结果。
组织标本:
浅表、开放性脓庖和创口应清创后,使用拭子涂抹创口;蜂窝织炎和丹毒应使用穿刺针抽吸组织取样;复杂性皮肤软组织感染使用组织活检、穿刺针抽吸、外科手术等方法取深层组织进行检测。
4.1.3.5培养的细胞或菌株/毒株
在提取前最好放在37℃或其适宜生长的温度或环境中;并严格按照相关生物安全要求进行操作。
4.2标本的转运
4.2.1标本转运原则
详见《个体化医学检测质量保证指南》,但在感染性疾病个体化医学检测中尤其需注意以下几点:
①按照国家《病原微生物实验室生物安全管理条例》进行相应病原微生物标本的运输,如已知为HIV阳性标本需由经过相关培训并具有相应资质的人员使用WHO三级包装系统的容器运输。
②如条件允许,建议尽快将标本转运至实验室进行预处理或保存。
③根据检验的靶基因和处理前时间决定转运条件,如脑脊液标本用于DNA检测时应2-8℃转运,用于RNA检测时应立即冰上转运。
④采用适当的转运方式和容器,以避免标本污染,如采血管可采用气动传送转运,但粪便标本建议采用人工转运。
⑤实验室应评估标本容器,确保其不会对所进行的分析造成任何干扰。
4.2.2常见类型标本转运要求
4.2.2.1血液标本
全血标本:
如转运时间在24小时内可室温转运,在24~72小时内则2-8℃转运;冻存样本需用干冰转运。
血浆、血清标本:
建议2-8℃转运;冻存样本需用干冰转运。
4.2.2.2脑脊液、胸腹水、支气管肺泡灌洗液标本
用于DNA检测的样本,应2-8℃转运;用于RNA检测的样本,应立即冰上转运;冻存样本需用干冰转运。
4.2.2.3尿液、乳汁、粪便、宫颈和尿道拭子标本
应尽快转运,如环境温度≥25℃,建议2-8℃转运。
4.2.2.4痰液标本
用于DNA检测的标本,如在30分钟内不能转运至实验室,建议2-8℃转运。
4.2.2.5培养的细胞或菌株/毒株
最好放在37℃或其适宜生长的温度或环境中转运;注意按照相关生物安全要求进行操作。
4.3标本的接收
4.3.1不合格标本判断标准
4.3.1.1通用标准
标本信息不正确、不完整(必要时应包括详尽的临床信息和采集部位,以便于准确地进行临床解释)、标本类型或标本容器与检验目的不符、标本量过少/过多、无采集时间、标本有明显的污染迹象(如已溢洒)、标本采集后超过预处理时间送检等。
4.3.1.2不合格标本判断标准
血液标本溶血、乳糜、严重黄疸等;体液标本混有血液;痰标本为褐色血痰或含有少量新鲜血液的血痰、唾液标本(透明或半透明水样、粘度较低、有时伴有气泡);固体培养物培养在非适当的固体培养基、菌苔较少;液体培养物菌液浓度小于1个麦氏浊度等。
4.3.2让步检验标本的接收标准
对于样本量较少,能满足检验用量但不足样本保存量的,且患者重新采样存在困难的,与临床科室沟通后予以接收。
对于样本有轻微乳糜或溶血,患者重新采样存在困难或由于药物等影响再次采样仍会存在乳糜或溶血的,经与临床科室沟通坚持检验的,予以接收,记录至当日的工作日志,并在发送的检验报告的备注中注明样本情况。
当标本标识不清或不全,但标本再获取困难或原始标本中需检测的核酸不稳定,可先接收标本,待项目申请医师或标本采集人员识别了标本信息,提供适当的信息并确定标本所对应的患者后再发送检验结果报告。
4.4标本的保
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