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观察性流行病学研究方法

观察性流行病学研究方法

中国医学科学院北京协和医学院王丽

各位同学，大家好！

今天我们要给大家介绍的是观察性流行病学研究的方法、队列研究

和病例对照研究。

大家知道，流行病学研究设计方法有两类：

第一类是观察性研究，第二类是实验性研究。

这两种方法它的本质区别在于实验性研究它可以人为的确定暴露因素。

比如我们将病人

随机分为两组，那么一组进入实验组，一组进入对照组。

然后来观察实验组和对照组它的疾

病的发生或在研究的结局上是有显著的差异，那么这种研究从而来推断了这个干预因素它跟

研究疾病之间的关系。

那么大家想一想，这样的一种研究设计方法它有什么问题？

当干预因

素是有害的时候，比如说我们要研究铅中毒对于胎儿发育的影响，那么我们这个时候就不能

采用实验性研究了，因为它不符合伦理学的要求。

也就是说，对于实验性要求，我们对一个

实验性研究来说，我们必须要求暴露因素是无害的，必须要符合伦理要求。

那么因此也就是说，当暴露因素有害的时候，那么这个时候我们只能采取观察性研究。

也就是说，观察自然发生的一个结局，以及影响这个自然发生结局的一个影响因素。

那么这

样的一个研究设计方法我们称为观察性研究。

观察性研究设计方法有三种：

第一种是队列研

究（Cohortstudy），第二种是病例对照研究（Case-controlstudy），第三种是横断的研究

（Cross-sectionalstudy）。

那么今天我们要给大家介绍的是队列研究和病例对照研究。

首先我们给大家介绍一下什么叫队列研究？

也就是cohortStudy。

说起队列研究，那么首先大家要了解什么是队列？

也就是cohort。

队列它是指的是一

组有共同经历并且随访一定时间的这样一组人群。

比如说我们通常会谈到一个出生队列。

那

我们来举个例子，比如说我们要研究1959年到1961年那么在三年自然灾害出生的这三年他

们的这个人群。

那么这个人群，这个出生队列他的一个共同特征是什么呀？

在他们的生长发

育期他们暴露于饥饿，因此我们可以对这组人群进行随访，然后来看他成年之后，他的一些

糖尿病，比如说心血管疾病它的发病跟一般人群有什么差别。

那么这是出生队列。

那么还有

比如说职业队列，举个例子。

比如说我们要对大庆的石油工人来做一个研究对象，那么这样

的一个队列人群他的一个共同特征是什么？

比如说他可能是暴露于一些苯等有机溶剂，那么

我们同样我们也可以对这样的一个队列人群来进行随访，来看他在一些特殊的疾病，比如说

白血病等等，他上面的发生率跟一般人群有没有差别。

那么这是一个队列。

那么下面我们来通过一个动态图来进一步的理解什么是队列？

首先我们来看他是一组

具有共同特征的人群，在我们这个蓝色的框里头这是一个队列人群，那么所有的人都具有共

同特征，我们都以蓝色的这样的一个空白圈来表示、空心圈来表示。

那么经过一段时间的随

访，那我们看有一些人变成了红色了，那我们代表他已经发病了。

到随访结束的时候我们可以来计算这组人群他你所研究的这个疾病或者是研究的结局

它事件发生的一个频率。

那么包括了累计发生率或者是以人员为基础的这样的一个发病率，

我们都可以计算出来。

那么这个就是队列。

那么是什么是队列研究？

我们基于队列我们可以延伸出了队列研究的这样一个方法。

那么它的特点，大家看这个

图例，他包含了两组或者是说两组以上的队列人群。

也就是说，在我们研究之初、随访之初，

我们可把这个人群分析他目前的暴露状态，我们可以把他分为暴露组和非暴露组。

那我们以

吸烟与冠心病这样的一个关系研究为例，那我们可以在队列之初，根据这些队列人群他是否

吸烟,我们把他分为吸烟者和不吸烟者。

那么这两个人群吸烟队列和不吸烟的队列，他们在

除了吸烟状态之外，那么其他的方面我们希望他都有共同的特征，而且大家看，在进入队列

的时候，同样他都是蓝色的空心圈，我们代表他没有发病，也就是说在进入队列之初的时候

都没有患他所要研究的这个疾病。

同时他需要具有发生此法研究疾病的一个可能性。

那么对

于这样的两个队列人群，也就是说暴露组和非暴露组，我们经过一段时间的随访之后，我们

可以看到在暴露队列和非暴露队列人群当中，分别有不同的个体发病了。

那么最后到了研究终点的时候，也就是随访结束的时候，我们可以来计算出暴露组的一

个发病率和非暴露组的发病率。

我们还是以吸烟者，吸烟与冠心病的这样的一个关系研究为

例。

那我们可以看到，吸烟者他的冠心病的发生率是千分之二十八，而非吸烟者他的冠心病

发病率是千分之十七点四。

那么我们假设暴露组和非暴露组，这两组人群在暴露因素，也就

是吸烟之外的其他因素方面具有可比性的话，那么这个时候我们是不是就可以推断吸烟它可

能会增加冠心病的发生风险，那么这样的一个研究就是队列研究。

那我们首先是在先确定了

暴露状态，而且在确定暴露状态的时候所有人都没有发病，然后经过随访来观察不同的暴露

组人群他发生所要研究的这个疾病的一个风险是不是有差别。

因此它是先有暴露后有结局，

是一个由因到果的研究。

下面我们对队列研究的定义进行一个总结。

大家可以回忆一下刚才我们给大家显示的这

个图例，它首先是根据在研究起点的时候没有患研究疾病的这个研究对象的暴露状态，分为

暴露组和非暴露组。

或者是说不同暴露水平组。

然后经过一段时间的随访，就是追踪观察之

后，然后我们来比较各组之间它研究疾病的发病率或者是死亡率的一个差异。

从而来推断暴

露因素和疾病之间是否存在这样的关联。

那么它是一个由因及果的研究，所以又称为定群研

究，前瞻性研究或者是一个纵向研究。

那么这是队列研究的定义。

那么根据队列研究的定义，我们可以知道队列研究它的实施步骤了，那首先第一步肯定

是确定队列人群，那么包括暴露人群和非暴露人群，之后来随访确定每个个体的结局。

计算

暴露人群和非暴露人群它的一个发病率，并比较这两组人群它的发病率之间是否有差别。

那

我们下面来分别的来看一下这四步我们是怎么来完成的。

那么首先确定队列人群。

那么队列人群的确定通常有两种途径：

第一种是根据暴露的机会来选择队列，那么最常

见有两类：

第一类是职业队列人群。

比如说石油工人的这样队列，我们可以来判断石油工人

他们发生肺癌或者间皮瘤等等，它的发生率是否高于一般人群，我们这是一个职业队列。

那

么还有一类就是特殊人群队列。

那么特殊人群队列指的是那些意外事故或者是战争时候才会

存在的一些暴露，那我们把暴露于这种特殊的暴露因素的人群，我们把它选择出来，确定这

样一个队列人群。

那么比如有名的，比如说前苏联切尔诺贝利核泄露的时候这样的一个暴露

人群，那么形成的一个暴露队列，还有，在日本的广岛和长崎原子弹爆炸幸存者，我们也可

以把它确定这样一个队列。

那我们看，对于这样的一个队列人群，就是说根据暴露状态来确

定这样一个队列人群，我们是否通常只能来分析是哪一个暴露因素，因为它就是一种某一个

特定的特殊暴露状态，因此它是研究一个暴露因素和多个结局之间的关联。

同时我们刚才也

谈到了，那么对于一个队列人群来说了，我们是要研究暴露者和非暴露者之间他们的发生的

差异，那我们想一想，对这样一个根据暴露状态来确定的这样一个队列人群，我们通常和谁

进行比较？

对，我们通常是需要在这个人群之外来建立一个对照组。

比如说一般人群，那我

们可以比较石油工人发生肺癌的发生率跟一般人群是否有显著性差别。

那么这是一种队列人

群，就是根据暴露状态来确定队列人群。

那么第二种队列人群的选择是指的是一般人群的队列。

也就是说，它在建立队列之初的

时候，我们尚没有确定它的一个暴露状态。

那么最常用的是一些，比如说具有不同人口学特

征，那么不同地区或者不同种族的全体居民的这样一个样本。

比如说在美国有一个特别有名

的队列人群，就是黑人妇女队列，那么它就是基于黑人妇女，然后根据这样的一个种族和性

别来建立的这样一个队列人群，那么还有，一个非常有名的队列人群，Framingham的一个

队列，那么它就是选择居住在Framingham的这样一个小镇的人群来建立一个队列，那么这

个就是基于地区为基础建立的队列。

那么还有，比如说我们可以针对一些特殊人群，比如说

我们考虑到护士比较容易随访，那么我们可以利用护士来建立这样一个队列，然后来探讨那

么女性当中的一些疾病的一些发生及其影响因素。

那么这是一般人群队列。

那我们大家想一

想，对一般人群队列来说，因为它建立队列之初的时候没有确定暴露状态，因此，它有一个

很大的优点，它可以研究多个暴露因素和多个疾病结局之间的关联。

而且它可以在同一个研

究人群当中选择没有暴露或者暴露水平最低的人来做一个对照，也就是说它的一个暴露组和

非暴露组就可以同时在一个队列人群当中完成了，这是选择队列人群的两种途径。

下面我们来看一个非常有名的Framingham的一个队列研究。

那么这个队列研究始于

1948年，那我们刚才已经谈到了，它是基于地区为基础建立的这样一个队列人群。

那么

Framingham它是位于美国Massachusetts的一个小镇。

那么距离Boston只有20公里，而

人口只有3万左右。

非常重要的一点，就是说它只有一所医院，因此所有患病的人都回到这

个医院去看病，所以特别适合进行什么队列研究和随访。

也就是说，这是一个一般的一个人

群队列。

那么当时队列的入选标准是随机抽取了，随机抽样的方法选择了30—62岁的居民，

那么最终是5000人入选。

那么这是一个一般人群的队列。

那么其中它关于暴露人群和非暴露人群的确定，那么是依赖于什么？

它的基线特征上面

以及它的随访过程当中收集的多个暴露因素，那么包括年龄、性别、家族史、职业、文化水

平、国籍、血压、血脂、体力活动、吸烟、饮酒等等的很多因素。

然后这个时候我们就可以

根据不同的人，那么他在每一种因素上面的一个不同的暴露水平，其实把他归到不同的暴露

组，Framingham的研究它主要关系的是一些心血管疾病，然后在分别比较暴露组和非暴露

组他们的心血管疾病的它的发生率有没有什么差别。

那么这是一个Framingham的研究，那

么它怎么去选择队列人群？

那么它怎么去确定暴露人群和非暴露人群？

那么确定完了队列人群之后，下一步就是要随访确定每个个体的结局。

那我们需要确定的首次的随访时间以及以后每次随访的一个时间间隔，那么这个时间的

确定主要是依据于你所要研究的这个具体的疾病的自然史以及从暴露到发病的这样一个间

隔时间。

比如说我们以Framingham研究为例，因为它主要是开始关注的是心血管疾病，因

为它是确定的每隔两年进行一个随访。

那么随访的时候主要是根据Framingham的唯一的一

家医院的医院登记来确定新发冠心病。

那么确定了随访时间以及随访间隔之后，我们还要确

定观察终点，那么观察终点它指的是研究对象出现了预期结果。

比如说我们以Framingham

这个研究为例，它的一个观察终点就是冠心病，同时我们还要确定观察终点的时间。

另外对

于队列研究当中来说，它非常棘手的一个问题，就是一个失访的问题。

因此在队列研究当中，

尤其队列研究的随访当中，我们要适当的处理失访。

那么我们可以比较失访者和未失访者的

一个特征，或者说来比较暴露组和非暴露组它的一个失访的情况，来估计失访对于这个整个

研究它的一个结论的一个影响。

那么通常我们应该保证失访率不影响高过10%，也就是说我

们应该保证的随访率至少有90%。

那么随访确定的每个个体的结局之后，那么下一步我们就是要计算暴露组和非暴露组的

发病率，并比较他们之间的差异。

那我们通常是可以把队列研究的资料归纳成这样的一个模式。

我们可以看到，首先我们

暴露人群有n1，非暴露人群有n0个。

那么经过一段时间随访以后，在n1个暴露人群当中，

我们有a个人发病了。

由此我们就可以计算出暴露组的发病率是a/n1，那我们在n0个非暴

露组人群当中，我们看到有c个人发病了，因此我们可以计算出非暴露组的发病率是c/n0。

并基于这两个结果，我们可以计算出它的一个相对危险度，就是称为relativerisk，又简

写成为RR。

那么相对危险度是队列研究当中用来评价暴露因素和疾病关联强度的这样一个

指标。

它的定义，是指的是暴露组的发病率与非暴露组的发病率之比。

那对于我们这个例子

来说它是不是就应该等于a/n1，再除以c/n0，然后我们就可以计算出它的一个相对危险度。

那么当相对危险度等于1的时候，提示暴露因素跟疾病的发生没有关联。

那么当相对危

险度也就是RR大于1的时候，那么提示暴露因素可能是疾病发生的一个危险因素。

那么RR

越大，那么关联强度就越大。

那么当RR小于1的时候，提示暴露因素可能是疾病发生的一

个保护因素，那么RR越小，提示关联强度就越小。

那我们还是回到刚才的这个吸烟与冠心病发生风险这样一个队列研究的例子，那我们看

到我们有两组人群，一组是吸烟人群，一组是不吸烟的这样的一个队列人群。

那么吸烟的人

群观察3000的一个人员数之后，有84个人发生了冠心病。

由此我们可以计算出它的一个发

病率是多少？

84/3000人员，然后就是千分之二十八。

而不吸烟的人当中，它总共是观察了

5000个人员数，其中发生冠心病的人数有87个，那么发病率是多少？

是87/5000，千分之

十七点四。

由此我们就可以计算出它的相对危险度，RR就等于吸烟者的发病率千分之二十

八除以不吸烟者的发生率，也就是千分之十七点四，那么等于1.61。

这个RR值是大于1，

那么提示吸烟可能是冠心病发生的一个危险因素。

那么以上是介绍了队列研究它的一个定义以及它的一个步骤，以及我们如何来根据队列

研究来评价暴露因素和疾病之间的一个关联强度。

下面我们来介绍队列研究它的类型。

那么

队列研究它根据研究对象以及观察终点的时间的不同可以分为三类。

一类指前瞻性的队列研究，也就是说我们刚才给大家讲的这种Framingham研究的例子。

那么它是一个前瞻性队列研究。

那我们来看对于前瞻性队列研究，通过这个图式我们可以看

到，它在研究开始的时候，我们就得到了是暴露资料，也就是收集了它的暴露状态。

然后之

后来随访，观察疾病结局的发生。

因此它的观察起点是在现在，而终点是在将来，那么这是

一个前瞻性的队列研究。

那么还有一种研究，队列研究的方式是回顾性的队列研究。

那我们

来看一下，对于回顾性的队列研究，它的暴露状态确定和研究结局的确定都是在你的研究起

点之前，也就是说它的暴露状态以及研究疾病的结局的发生是根据各自的记录来获得的。

还

有观察终点它是在现在。

那么还有一种研究设计方法，是将前瞻性的队列研究和回顾性的队

列研究结合起来一种队列设计，那么称为双向队列研究。

那么对于双向的队列研究，大家看

它的暴露状态是在研究起点之前，那么这个时候我们是根据它各自的记录来获得的，但是它

的随访以及结局的测量要持续到将来。

那么这是三种队列研究的设计方法，那么包括前瞻性

队列研究、回顾性队列研究以及双向队列研究。

那么无论是哪一种队列研究的类型，那么队列研究它都具有共同的一个性质。

首先第一

个，它是一个由“因”到“果”的观察性研究，我们回忆一下我们前面讲的那个内容，那么

它都是保证的是这个队列人群刚进入队列的时候是先确定它的一个暴露状态，而且所有人都

没有发生疾病的结局，所以它是先确定暴露状态，然后再观察疾病的结局，它是一个由“因”

到“果”的观察性研究。

而且因为它在研究开始的时候，所有的研究对象都不患病，最后在

随访的过程当中，那么所有的这个患病的这些研究对象它都属于新发病例，因此它的疾病的

诊断也易于实现标准化。

同时对于一个队列研究来说，我们可以看到，我们可以计算出暴露

组和非暴露组它的一个发病率，我们是通过比较暴露组和非暴露组人群它的发病率的差异来

确定暴露对发病的影响，因此它符合暴露因素在前，疾病发生在后的这样一个科学逻辑。

因

此可提供确定因果关系的一个强有力的一个证据。

那么这是队列研究它的一个性质。

那么根据它的这个性质，实际上我们也想象得到，队列研究它的一个缺点。

因为它要经

过随访，所以它肯定不适合什么？

不适合罕见疾病，以及从暴露到疾病的发生需要很长时间

的这样的一个疾病的研究，不然的话这样就会要求随访很多人，随访相当长的时间，而这个

实际上是很难实现的，那么这是它的第一个缺点。

第二个缺点，实际上比如说我们来研究吸

烟与冠心病的发生风险。

那我们在什么时候，根据什么数据来判定这个人是吸烟还是不吸

烟？

大家想想这个人他可能在一生当中，他可能一开始吸烟后来不吸烟了，或者是开始不吸

烟后来又吸烟，然后中间又戒烟然后再吸烟。

所以这个时候研究者的暴露状态随时就可能随

时间发生改变，那么这个时候对我们确定这个研究个体，他到底是属于哪一种暴露状态，就

会产生一定的困难。

第三个，我们刚才说了队列研究它是对于队列人群然后进行随访，然后

所以如果随访时间比较长的话，那么这个时候研究对象就可能不容易保持依从性，容易产生

失访这样一个偏倚。

当然因为涉及到随访，所以它要耗费大量的人力、物力、财力，以及所

花费的时间也比较多。

那么这是队列研究它的一个缺点。

但是它也有它的一个非常独到的优点，因为它是一个从因到果的一个研究，而且是一个

观察性的一种研究，所以它是研究疾病自然史的一个最好的办法。

暴露和疾病结局它的一个

时序关系非常清楚。

那么它可以同时研究多个研究暴露和多个结局，那么这是什么呀？

一般

人群队列，同时也可以研究一个暴露和多个结局。

比如说我们这个职业队列，他们之间这样

的一个关联。

尤其适用于什么？

罕见暴露的研究。

比如说我们刚才说了，那个特殊的这样一

个队列人群，那么它适合这种罕见暴露研究，能够计算发病率和相对危险度。

因此，有的书上会这么说，好的队列研究它是观察性流行病学研究的一个金标准。

大家

看，一定要强调它是一个好的队列研究，那么因为它有以上这些优点，那么我们可以认为它

是观察性流行病学研究的一个金标准。

那可能有的同学就会问了，那么既然一个好的队列研

究是观察性流行病学研究的金标准。

那么是不是队列研究它适合所有的研究？

那么要回答同学们这个问题，我们下面再来看

一个例子。

那么这是美国BostonVincentMemorial医院有个妇产科医生叫Dr.ArtherHerbst。

那么他发现什么？

发现了1966年到1969年4南的时间，他们医院诊断了7例阴道腺癌的病

人，而且都是15—22岁的年轻女性。

那么可能有的同学就会说了，这不就是4年的时间发

生7例的癌症病人吗，那有什么好奇怪的？

那么要回答同学这个问题，我们来看一下历史记

录。

首先流行病学研究显示阴道腺癌它是一个非常罕见的肿瘤，年发病率才百万分之一。

那

么百万分之一是个什么概念？

我们一个具体的数字来说话，那么就是1930年到1965年，那

么VincentMemorial所在的这个Boston它的一个州立总医院36年间只诊断了2例的阴道

腺癌病人，而且都是50岁以上的妇女。

那么这个时候我们就可以比较，一个是4年间发生

了7例的阴道腺癌，一个是36年间只诊断了2例，一个是年轻妇女，一个是50岁以上的妇

女。

那么看到这样的一个比较以后，我想同学们和Herbst一样，有同样的困惑了。

也就是

说，那么为什么这个阴道腺癌的发生要高于历史水平？

回答这个问题首先我们要是不是要进行一个描述性研究啊？

我们看看这个7例阴道腺

癌病人有什么特征。

那么既然是阴道腺癌，所以首先我们要考虑到是什么？

它有没有什么共

同的阴道的一个刺激史，结果发现了这7例病人都没有使用过阴道局部刺激物，也没有阴道

冲洗史，而且除了一例已婚以外，其他的都否认性交史，而且也没有使用避孕药。

那么面对

这样的一个情况Herbst学说里这样说，那么这7个阴道腺癌的病人发生，她是否与胚胎期

或她母亲孕期暴露于某些因素有关？

要回答Herbst的这个问题，我们是否能够用队列研究？

大家想一想，答案是否定的，

百万分之几的一个发病率，大家想一想，我们要想通过队列研究来找到这么足够的人来做一

个研究的话，是不是要花费大量的人力、物力和时间，而且现在大家面临的这样一个新的问

题，你不可能重新等着我们经过20年随访、30年随访来回答这个问题，也就是说，队列研

究对回答这样一个罕见疾病是不是无能为力了呀，至少在目前的基础上我们要回答这样一个

非常应急的这样一个问题，它现在是不太合适了。

那我们来看一Herbst是怎么回答这个问

题的？

那么这是Herbst做的一项关于年轻妇女的阴道腺癌的病因学研究。

那么他首先选择的

是8例的阴道腺癌病人，这里头除了那7例的，他们医院诊断的这7例病人之外，他还选择

同期在Boston另外一所医院诊断了一名阴道腺癌病人。

同时他选择32例对照。

那么他们怎

么选择对照的？

当然首先肯定是女性了，因为只有女性才可能得阴道腺癌，然后，第二就是

所有的对照都是非阴道腺癌的病人，而且他选择与病例在同一医院、同等级病房出生时间不

超过5天的这样的非阴道腺癌的女性来作为一个对照。

然后通过病案查询、问卷调查的方式

来收集这40个人，还有她母亲孕期的暴露史，那么包括了既往流产史、怀孕时的年龄、出

血史、以及怀孕时是否使用了已烯雌酚。

那么什么是已烯雌酚？

实际上是当时用于保胎的一

个药，也就是预防流产的一个药。

那么结果发现，在这8例的阴道腺癌病人当中有7个人她的母亲在怀孕期间使用了DES，

而32例对照当中所有母亲的暴露没有使用过DES。

由此我们可以推断出病例组和对照组，

它暴露DES的一个比值，因为这个对照里头使用DES的人是0，那么为了防止对分母出现0，

因此我们在把每一个，这个表当中每一个值加大一个0.5，，由此我们可以推断出，病例组，

那么它暴露DES的比值是7.5/1.5=5。

而对照组它暴露DES的比值是0.5/32.5=0.015。

然后

进一我们可以把病例组的暴露DES的比值和对照组的暴露DES的比值再进行比较，那么

5/0.015就等于333。

那么提示暴露于DES的这个年轻妇女她发生阴道腺癌的可能性是未暴

露组的333倍。

也就是说，DES可能与阴道腺癌发生有关。

那么这篇文章，当时Herbst在

1971年发表在公共卫生的一个新英格兰杂志上面。

那么上述的研究实例大家想一想它能告诉我们什么？

对，上述研究实例告诉我们说，首先第一个，我们不需要采用一个队列的研究，我们在

较短的时间内就可以得到研究结论。

我们除了选择那7例的、8例的阴道腺癌病例之外，我

们使用的是没有患该病的人作为对照，同时高度强调了病例组和对照组的一个可比性。

大家

想想，怎么强调的？

他选择了与病例在同家医院、同一等级的病房出生时间不超过正负5

天这样的没有患阴道腺癌的这样的女性作为一个对照，那么他保证了什么？

实际上保证了病

例组和对照组她们的母亲有同样的可能使用DES的这样的一个可能性，也就是强调的是病例

组和对照组在暴露上面的一个可比性。

同时他们采用的是问卷调查和病案查询的方式来调查

暴露史。

并采用暴露比值来推断暴露和疾病之间的关联。

那么这个研究设计实际上就是我们今天要给大家讲的第二种观察性的研究设计方法，病

例对照研究（Case-controlstudy）。

我们对刚才这个例子我们来进行一个设计的小结。

我们来看一下病例对照研究是怎么设

计的？

大家回想一下，那么首先他是选择一组病例，我们以红色的人代表病例。

然后来选择

一组对照，那么我们以绿色的人代表对照。

然后让病例组和对照组回忆他们既往的暴露史，

那么这里头带有蓝色阴影的代表她既往暴露了。

然后通过比较，病例组和对照组它的一个暴

露差异来推论暴露和疾病之间的关联。

因此，我们想想他是首先确定疾病状态，然后再来让

她回忆既往的暴露史，因此是一个由“果”及“因”的这样一个回顾性的研究。

再见一下文字小结。

那么首先是确