九价宫颈癌疫苗说明书.docx

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九价宫颈癌疫苗说明书

核准日期：

2018年4月28日

九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：

九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）

商品名称：

佳达修9（GARDASIL9）

英文名称：

RecombinantHumanPapillomavirus-Valent（Types6，11，16，18，31，33，45， 52， 58）Vaccine

汉语拼音:

JiujiaRenrutouliubingduYimiao（NiangjiuJiaomu）

【成份和性状】

本品系用重组酿酒酵母 CANADE3C-5（菌株1895）分别表达重组人乳头瘤病毒（HPV）6、11、16、18、31、33、45、52和58型L1蛋白的病毒样颗粒（VLP），经纯化，添加铝佐剂制成的九价疫苗。

本品为供肌肉注射的无菌制剂。

充分摇匀后，本品呈白色混悬液

活性成份：

本品每剂0.5mL约含HPV6型L1蛋白30μg，HPV11型L1蛋白40μg，HPV16型L1蛋白60μg，HPV18型L1蛋白40μg，HPV31型L1蛋白20μg，HPV33型L1蛋白20μg，HPV45型L1蛋白20μg，HPV52型L1白20ug，HPV58型L1蛋白20μg。

非活性成份：

本品每0.5ml剂量约含500μg铝（无定型羟基磷酸铝硫酸盐佐剂），9.56mg氯化钠，0.78mgL-组氨酸，50μg聚山梨醇酯80，35μg硼酸钠和注射用水。

本品不含防腐剂或抗生素。

【接种对象】

本品适用于16～26岁女性的预防接种。

目前尚未证实本品对已感染疫苗所含HPV型别病毒的人群有预防疾病的效果。

随着年龄增长暴露于HPV的风险升高，特别是随着性生活开始后暴露于HPV的风险更为显著，因此在16-26岁年龄范围的低龄人群接种本品的获益会提高。

国际多中心临床试验所提供的免疫原性替代终点数据显示，本品可用于9～15岁女孩接种。

中国9～15岁人群接种本品的临床研究尚在进行中。

【作用与用途】

本品适用于预防由本品所含的HPV型别引起的下列疾病（详见【临床试验】）：

HPV16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的宫颈癌。

以及由HPV6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的下列癌前病变或不典型病变：

宫颈上皮内样病变（CIN）2/3级，以及宫颈原位腺癌（AlS）。

宫颈上皮内瘤样病变（CIN）1级。

以及HPV6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的感染。

【规格】

0.5mL/支；每0.5mL剂量约含HPV6型L1蛋自30μg，HPV11型L1蛋自40μg，HPV16型L1蛋自60μg，HPV18型L1蛋白40μg，HPV31型L1蛋自20μg，HPV33型L1蛋白20μg，HPV45型L1蛋自20μg，HPV52型L1蛋白20μg和HPV58型L1蛋自20μg。

【免程序和剂量】

本品每剂接种0.5mL。

按照0，2，6月的免疫程序接种3剂。

根据临床研究数据，第2剂与首剂的接种间隔至少为1个月，而第3剂与第2剂的接种间隔至少为3个月，所有3剂应在一年内完成。

尚未确定本品是否需要加强免疫。

接种说明

1．本品为肌肉注射，首选接种部位为上臂三角肌。

2，本品使用前应充分摇匀。

本品充分摇匀后呈白色混悬液。

应在使用前肉眼观察有无颗粒或变色，如出现上述情况，不得使用。

3．本品禁止进行血管内注射。

因本品尚未研究皮下或皮内接种，故不作推荐。

4．预填充注射器仅限单次使用，不可重复使用。

单剂量预填充注射器的使用：

将注射器内疫苗全部进行注射。

【不良反应】

按国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的发生率：

十分常见（≥10％），常见（1％～10％，含1％），偶见（0.1％～1％，含0.1％），罕见（0.01％～0.1％，含0.01％），十分罕见（＜0.01％），对本品国内外临床研究进行如下描述：

1．国外临床研究

汇总本品在国外开展的7项Ⅲ期临床研究（V503－001，002，003，005，006，007，009）*，共12,583名9～26岁女性接种了至少1剂本品并且有安全性随访结果；上述研究中入组的男性不在本说明书的讨论范围。

在接种本品后使用疫苗接种报告卡（VRC）收集安全性数据并进行评估。

在女性人群中观察到如下征集性和非征性不良反应：

 全身不良反应（每剂接种后第1-15天）

十分常见：

头痛

常见：

发热、恶心、头晕、疲劳、腹泻

偶见：

淋巴结病、眩晕、腹痛、上腹痛、呕吐、虚弱、腋窝疼痛、寒战、不适、感觉热、流感样症状、萎靡、疼痛、胃肠炎、流感、鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛、背痛、肌肉骨骼痛、肌痛、颈痛、四肢痛、偏头痛、嗜睡、晕厥、痛经、咳嗽、鼻充血、口咽痛、多汗、瘙痒、皮疹、荨麻疹、潮红

接种部位不良反应（每剂接种后第1-5天）

十分常见：

疼痛、肿胀‡、红斑‡

常见：

瘙痒、瘀青

偶见：

血肿、出血、过敏、感觉减退、硬结、关节痛、肿块、活动障碍、结节、丘疹、感觉异常、皮疹、注射部位发热

以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。

在12,583名女性中，整个研究期间观察到3例接种相关的严重不良事件：

发热、疫苗过敏、头痛；均痊愈，无后遗症。

*V503-003是一项在16-26岁男性和女性受试者中进行的耐受性和免疫桥接研究。

V503-005是一项在11-15岁的女性和男性受试者中进行的与 Menactra™和Adacel™同时接种的免疫原性和耐受性研究。

V503-007是一项在11-15岁的女性和男性受试者中进行的与REPEVAX™同时接种的免疫原性和耐受性研究。

‡发生频率随接种剂次增加而升高。

2.东亚人群临床研究

本品在国外开展的两项Ⅲ期临床研究V503-001和002中，分别有624名16-26岁女性和198名9-15岁女性来自东亚地区（中国香港和台湾、日本和韩国）、接种了至少1剂本品并且有安全性随访结果；在接种本品后使用疫苗接种报告卡（VRC）收集安全性数据并进行评估。

在女性人群中观察到如下征集性和非征集性不良反应:

全身不良反应（每剂接种后第1～15天）

十分常见：

无

常见：

发热、恶心、头晕、疲乏、肌痛、头痛

偶见：

呕吐、皮疹、荨麻疹、消化不良、上腹痛、腹痛、口渴、不适、流感样症状、感到寒冷、寒战、乏力、上呼吸道感染、咽炎、鼻咽炎、肢端疼痛、肌肉骨骼强直、肌无力、肌肉骨骼疼痛、肢体不适、关节痛、晕厥、嗜睡、偏头痛、感觉减退、睡眠过度、子宫不规则出血、痛经、口咽疼痛、玫瑰糠疹、眼睑水肿、淋巴结病、眩晕、发热感、潮热、呼吸困难

接种部位不良反应（每剂接种后第1-5天）

十分常见：

疼痛、肿胀、红斑

常见：

瘙痒、瘀青、出血、感觉减退、肿块、发热

偶见：

硬结、皮疹、不适、血肿、过敏、疼痛、活动障碍、感觉异常、疤痕

以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。

3、国外上市后监测

四价HPV疫苗在国外上市使用后自发报告了以下不良事件，这些不良事件可能也会出现在本品的上市后自发报告中。

由于四价HPV疫苗和本品在成分上有相同之处，都含有四种HPV共有型别的的L1蛋白，因此本品与四价HPV疫苗上市后的安全性经验有关。

由于这些事件来自数量难以确定的人群的自发报告，因此无法准确地估计其发生频率或确定其与四价HPV疫苗接种之间的因果关系。

感染和传染：

蜂窝织炎

血液和淋巴系统：

原发性血小板减少性紫癜、淋巴结病

神经系统：

急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、头晕、格林巴利综合征、头痛、晕厥（有时伴有强直-阵挛性发作）

消化系统：

恶心、呕吐

肌肉骨骼和结缔组织：

关节痛、肌痛

全身性异常和接种部位反应：

乏力、寒战、疲劳、不适

免疫系统：

超敏反应（包括速发过敏反应和类速发过敏反应）、支气管痉挛、荨麻疹

【禁忌】

1.对本品或四价HPV疫苗的活性成份或任何辅料成份有超敏反应者禁用。

2.注射本品或四价HPV疫苗后有超敏反应症状者，不应再次接种本品。

【注意事项】

 1.接种本品不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防HPV感染和性传播疾病的其他措施。

因此，按照相关部门建议，常规进行宫颈癌筛查仍然极为重要。

2.接种本品前医疗人员应询问和查看受种者的病史（尤其是既往接种史和先前是否发生过与疫苗接种有关的不良反应）并进行临床检查，评估接种本品的获益与风险。

本品不推荐用于本说明书【接种对象】以外人群。

3.与所有注射性疫苗一样，需备好适当的医疗应急处理措施和监测手段，以保证及时处置在接种本品后发生罕见的超敏反应。

4.晕厥反应：

任何一剂疫苗接种后可能会出现晕厥（昏厥），导致跌倒并受伤，尤其是在青少年及年轻成人中。

因此，建议接种本品后留观至少15分钟或按接种规范要求。

据报道，接种本品后可能会出现与强直阵挛性发作和其他癫痫样发作有关的晕厥。

强直-阵挛性发作有关的晕厥通常为一过性，保持仰卧体位或头低脚高体位，待脑灌注恢复后症状自行消失。

部分受种者可能在接种前/后出现心因性反应，需采取措施以避免晕厥造成的伤害。

5.与其他疫苗一样，在受种者患有急性严重发热疾病时应推迟接种本品。

若当前或近期有发热症状，是否推迟疫苗接种主要取决于症状的严重性及其病因。

仅有低热和轻度的上呼吸道感染并非接种的绝对禁忌。

6.本品严禁静脉或皮内注射。

尚无本品皮下接种的临床数据。

7.血小板减少症患者及任何凝血功能障碍患者接种本品需谨慎，因为此类人群肌肉接种后可能会引起出血。

8.与任何疫苗一样，无法确保本品对所有接种者均产生保护作用。

9.本品仅用于预防用途，不适用于治疗已经发生的HPV相关病变，也不能防止病变的进展。

目前尚未证实本品对已感染疫苗所含HPV型别的人群有预防疾病的效果。

10.本品不能预防所有高危型HPV感染所致病变。

尚未证实本品能预防疫苗不包含的HPV型别感染导致的病变以及非HPV引起的疾病。

11.本品在无症状HIV感染者中使用的数据有限；尚无在免疫系统受损者（例如使用免疫抑制剂）中使用的数据。

与其他疫苗一样，免疫力低下人群接种本品可能无法诱导充分的免疫应答。

与免疫抑制药物（全身性多剂量的类固醇、抗代谢药、烷化剂、细胞毒性药物）同时使用可能不会产生最佳的主动免疫应答。

12.目前尚未完全确定本品的保护时限。

在研究001的长期扩展研究中，抗体持久性在接种3剂之后长达5年；对高度宫颈病变的保护效力在接种3剂之后长达7.6年（中位数4.4年）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

目前尚未进行研究评估本品对妊娠期妇女的影响。

在妊娠妇女中收集到的有限数据（包括妊娠登记资料、流行病学研究和临床试验期间的意外妊娠）尚不足以判断接种本品后是否导致发生不良妊娠（包括自然流产）的风险。

妊娠期间应避免接种本品。

若女性已经或准备妊娠，建议推迟或中断接种，妊娠期结束后再进行接种。

动物实验中没有发现接种本品对生殖、妊娠、胚胎胎儿发育、分娩或出生后发育造成直接或间接的不良影响。

因动物生殖实验并不能完全预测人体的反应，故在本品接种期间应避免妊娠。

哺乳期妇女

在临床试验中，尚未观察本品诱导的抗体经母乳分泌情况。

由于许多药物可经母乳分泌，因此，哺乳期妇女应慎用。

【药物相互作用】

1.接种本品前三个月内避免使用免疫球蛋白或血液制品。

2.尚无临床证据显示使用镇痛药、抗炎药抗生素和维生素制剂以及激素类避孕药会影响本品的预防效果。

在全球研究中，7,269名女性（16～26岁）中有60.2％在接种疫苗期间使用了激素类避孕药。

使用激素类避孕药并未影响针对本品的型特异性免疫应答。

3.由于缺乏配伍禁忌研究，因此本品禁止与其他医药产品混合注射。

4.目前尚无临床数据支持本品与其他HPV疫苗互换使用。

如果完成3剂四价HPV疫苗接种后需要接种本品，则至少间隔12个月后才能开始接种本品，且接种剂次为3剂。

【药物过量】

 尚无本品接种超过推荐剂量的报告。

【临床试验】

 略。

详见文末图片版本说明书。

【贮藏】

2至8℃避光贮存，不可冷冻。

自冷藏室中取出后，应尽快接种。

【包装】

0.5mL/支（预填充注射器）:

1支/盒，每个包装中包括1个单剂量（0.5mL）预填充注射器和1个针头。

10支/盒，每个包装中包括10个单剂量（0.5mL）预填充注射器和10个针头。

【有效期】

36个月

【执行标准】

JS20150033

【进口药品注册证号】

S2******* 

【生产企业】

公司名称:

 MerckSharp ＆DohmeCorp.， asubsidiaryofMerck ＆Co.，Inc.

 1MerckDrive， P.O.Box100，

 WhitehouseStation， NJ08889

 USA

生产厂名称:

 MerckSharp ＆ DohmeCorp*.

 770SumneytownPike

 WestPoint，Pennsylvania19486

 USA

*:

用于2018年12月31日前的紧急供应

 MSDIreland（Carlow）

 DublinRoad

 CarlowCo.

 Carlow

 Ireland

包装厂名称:

MerckSharpDohmeB.V.

Waarderweg39

HAARLEM，2031BN

Netherlands

MerckSharp ＆ DohmeCorp*.

770SumneytownPike

WestPoint ，Pennsylvania 19486

MerckSharp ＆ DohmeCorp*.

4633MerckRoad

Wilson，NC27893

USA

 *：

用于2018年12月31日前的紧急供应

国内联系方式

电话：

02122118888

传真：

02122118899

网址：

宫颈癌疫苗类别

3剂价格（元）

适应年龄段（岁）

程序

9价

4002.00

16-26

0、2和6月各接种1剂次

4价

2502.00

20-45

股权转让协议书

出让方：

_____（以下简称甲方）

住址：

法定代表人：

受让方：

_____（以下简称乙方）

住址：

法定代表人：

　　甲、乙双方根据有关法律、法规的规定，经友好协商，就甲方将其所持*****公司（下称“目标公司”）***%的股权转让给乙方之相关事宜，达成一致，特签订本合同，以使各方遵照执行。

　　一、转让标的

　　甲方向乙方转让的标的为：

甲方合法持有目标公司***%的股权。

　　二、各方的陈述与保证

　　1、甲方的陈述与保证：

（1）甲方为依法成立并合法存续的公司法人，具有独立民事行为能力；

（2）甲方为目标公司的股东，合法持有该公司***%的股权；

　　（3）甲方承诺本次向乙方转让其所持有的目标公司的股权未向任何第三人设臵担保、质押或其他任何第三者权益，亦未受到来自司法部门的任何限制；

　　（4）甲方承诺其本次向乙方转让股权事宜已得到其有权决策机构的批准；

　　（5）甲方承诺积极协助乙方办理有关的股权转让过户手续；在有关手续办理完毕之前，甲方不得处臵目标公司的任何资产，并不得以目标公司的名义为他人提供担保、抵押；

　　（6）甲方确认在本合同签订前，目标公司及其自身向乙方作出的有关目标公司的法人资格、合法经营及合法存续状况、资产权属及债权债务状况、税收、诉讼与仲裁情况，以及其他纠纷或可能对公司造成不利影响的事件或因素均真实、准确、完整，不存在任何的虚假、不实、隐瞒，并愿意承担目标公司及其自身披露不当所引致的任何法律责任。

　　2、乙方的陈述与保证：

（1）乙方为依法成立并合法存续的公司法人，具有独立民事行为能力；

（2）乙方对本次受让甲方转让目标公司*%股权的行为已得到了有权机构的批准，并对目标公司的基本状况有所了解；

　　（3）乙方保证其具有支付本次股权转让价款的能力；

　　（4）乙方保证在其成为目标公司的股东后将进一步促进和支持该公司的发展。

　　三、转让价款及支付

　　1、甲、乙双方同意并确认，本合同项下的股权转让价款为￥××万元人民币（大写：

人民币××××元）

　　2、甲、乙双方同意，待目标公司*%股权过户至乙方名下后日内，由乙方将股权转让款一次性支付给甲方，甲方应在收款之同时，向乙方开具合规的收据。

　　四、合同生效条件

　　当下述的两项条件全部成就时，本合同始能生效。

该条件为：

　　1、本合同已由甲、乙双方正式签署；

　　2、本合同已得到了各方权力机构（董事会或股东会）的授权与批准。

　　五、股权转让完成的条件

　　1、甲、乙双方完成本合同所规定的与股权转让有关的全部手续，并将所转让的目标公司*%的股权过户至乙方名下。

　　2、目标公司的股东名册、公司章程及工商管理登记档案中均已明确载明乙方持有该股权数额。

　　六、违约责任

　　1、甲、乙双方均需全面履行本合同约定的内容，任何一方不履行本合同的约定或其附属、补充条款的约定均视为该方对另一方的违约，另一方有权要求该方支付违约金并赔偿相应损失。

　　2、本合同的违约金为本次股权转让总价款的5%，损失仅指一方的直接的、实际的损失，不包括其他。

　　3、遵守合同的一方在追究违约一方违约责任的前提下，仍可要求继续履行本合同或终止合同的履行。

　　七、合同的变更与终止

　　1、本合同双方当事人协商一致并签订书面补充协议方可对本合同进行变更或补充。

　　2、双方同意，出现以下任何情况本合同即告终止：

（1）甲、乙双方依本合同所应履行的义务已全部履行完毕，且依本合同所享有的权利已完全实现。

（2）经甲、乙双方协商同意解除本合同。

　　（3）本合同所约定的股权转让事宜因其他原因未取得相关主管机关批准。

　　本合同因上述第

（2）（3）项原因而终止时，甲方应在10日内全额返还乙方已经支付的股权转让价款。

　　3、本合同的权利义务终止后，当事人应遵循诚实、信用原则，根据交易习惯履行通知、协助、保密等义务。

　　八、保密

　　任何一方对其在本合同磋商、签订、履行过程中知悉的对方的生产经营、投资及其他任何方面的商业秘密，不得向公众或任何第三人泄露、公开或传播此等商业秘密；也不得以自己或其他任何人的利益为目的利用此等商业秘密；除非是：

（1）法律要求；

（2）社会公众利益要求；（3）对方事先以书面形式同意。

　　九、附则

　　1、因履行本合同产生的任何争议，双方应尽力通过友好协商的方式解决；如协商解决不成，任何一方可向合同签订地有管辖权的人民法院提起诉讼。

　　2、本合同未尽事宜，由双方本着友好协商的原则予以解决，可另行签署补充合同，补充合同与本合同具有同等的法律效力。

3、本合同一式四份，甲、乙双方各执壹份，目标公司存档壹份，其余一份报公司登记机关备案。

　　出让方（甲方）（盖章）　　受让方（乙方）（盖章）

　　法定代表人（或授权代表）签字：

　　法定代表人（或授权代表）签字：

　　签署时间：

_____年月日　　签署时间：

_____年月日

　　签署地点：

　　签署地点：