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医学遗传学笔记

医学遗传学

Medicalgenetics

转基因：

从基因库中筛选“目的”基因，以分子克隆方法扩增、

鉴定以及转移到不具该基因的细胞、组织和整合到植物中去，

并能在相应的部位表达出目的基因产物，即转基因技术。

转基因动物：

携带外源基因，并将外源基因遗传给子代的动物，

又能在这些动物体内检查到相应的基因产物或相应症状，

这类动物就是转基因动物。

转基因技术本质上是DNA重组技术；

而“克隆”实际上是无性繁殖。

第一章绪论

遗传现象（遗传基础问题）

先天禀赋、其子类父、男女同姓、其生不蕃；

一母生九子、连娘十个样。

古希脂亚里斯多德——“类生类”。

英皇维多利亚家族（XR），皇室病——即血友病。

健康：

指受遗传结构控制的代谢方式与人体环境保持平衡。

健康：

机体代谢与周围环境保持平衡受遗传控制

疾病：

由于遗传结构缺陷或环境的显著改变，打破平衡。

疾病：

代谢异常或环境改变打破平衡——遗传缺陷

发展史

1859报道第一例先天性代谢病

1866分离律、自由组合律Mendel

1869首次分离DNAMiescher

1903遗传因子在染色体上Sutton&Boveri

1909遗传因子改称“基因”Johannsen

1910连锁与互换定律Morgan

1944证明DNA是遗传物质Avery

1953DNA双螺旋结构Watson&Crick

1956确定人体细胞染色体数为46条蒋有兴Levan

1966阐明DNA遗传密码Nirenberg,Ochoa，Khorana

1970试管内合成基因Khorana

1972DNA克隆技术

1975DNA测序

1985PCR技术

1990临床基因治疗

1991人类基因组研究15年规划启动

1994人类基因内阻连锁图

1998人类基因组物理图

2000人类基因组序列工作草图

2001人类基因组94％序列草图作出初步分析

2003人类基因组测序完成：

即“人类基因组计划”（HGP）。

遗传与变异

1、遗传：

亲代将自己的特性相对稳定的传给子代。

2、变异：

即子代与亲代不同之处。

3、遗传与变异的关系：

遗传是稳定的，遗传保证了生物物种的稳定和种族的延续，变异为遗传提供了新的材料，使生物物种得以进化，它们既对立又统一。

医学遗传学的任务（临床层次）：

在于揭示各种遗传性疾病的传递规律、发病机制、诊断和防治措施；遗传医学则为遗传病患者提供临床服务，包括：

遗传病的诊断，治疗、筛选、预防、咨询、随访等。

21世纪医学遗传学研究的重点（研究层次）：

将是多基因复杂病和癌肿，因为随着人类基因组测序的完成，所有的单基因病的致病基因必将全部得到鉴定。

非编码DNA序列的生物系意义（最高层次）：

2001年人类基因组测序测得DNA94%的序列，其中只有3万—4万个基因编码Pr，仅占整个DNA序列1.1%—1.4%，还有大量的非编码的DNA序列，有何生物意义，这将是21世纪医学遗传学面对的黑洞。

人类基因组—生命的“天书”揭密，将使21世纪的医学发生革命性变化，随着个体化基因组医学、基因组的揭密，基因芯片的临床应用，将使每个人的DNA序列都得到测定，因此，临床医生可以根据每个人的生物学密码，制定个人特异的治疗方案。

最新分析报告

基因组序列共包含28.5亿个核苷酸，涵盖了99％以上的常染色质基因组序列；准确率为99.999％，误差小于1/10万分之一的精确版人类基因组图谱，也就是说误差率只有1/10万，比最初制订的目标精确了10倍。

进一步纠正蛋白编码基因的数量，仅为2万～2.5万个，而非原先估计的3万～3.5万个。

人类基因组有19599个已经获得确定的蛋白编码基因，另外还有2188段可能为蛋白编码基因的DNA序列。

人类基因重复片段高达5.3％，覆盖了5.3％的人类基因组。

IHGSC所完成的测序工作不仅完整而且精确。

该基因组序列的资料已于2003年4月被载入免费公用数据库。

人类基因组学的研究，将破译DNA序列中蕴藏的全部信息，

揭示人体生理和病理过程的分子基础，并逐步认识生命的起源、

进化、遗传、发育、衰老以及死亡的本质，为人类疾病的预测、

诊断、预防和治疗提供最为合理和有效的方法和途径。

基因组医学的未来

在5～10年内，常规的基因诊断将能够预测个体对某些常见疾病和遗传性癌症的易感风险；

在5～10年内，对肿瘤特征的基因诊断将能够对许多癌症作早期诊断；

在10～20年内，安全的基因治疗将成为对某些遗传病的有效治疗手段；

在10～20年内，安全的基因疫苗将成为对某些癌症的有效治疗手段；

在10～20年内，针对特定病原生物基因组的基因疫苗将会普遍用于预防；

在10～20年内，针对个体基因型的特异、高效、低毒性的基因药物将会广泛使用；

在50年内，人类许多疾病发生、发展的分子机理将会阐明，并能够在疾病症状出现前或早期在基因水平上得以诊断和治疗；

在50年内，与许多复杂性疾病发生、发展相关的基因变异及其环境的诱导作用将会阐明，并能够通过改变生活习惯和改进环境条件来降低患病风险，使得对这些疾病的预防成为可能。

到2050年，一个较全面、完整的以基因组为基础医疗实践和卫生保健体系将有可能在各个国家成为标准和规范应用。

遗传病概述

一、基本概念

1、遗传性疾病（HD）

指生殖C或受精卵遗传物质发生改变所致疾病；

或凡是由于遗传物质基础即基因发生了改变所引起的疾病。

2、先天性疾病（CD）凡是出生以前就已经形成的疾病，

说明胚胎期就已经发生了病理改变，包括大部分遗传病。

二、遗传病的特点

1、垂直传递（传播方式）：

即上下代之间按一定的方式垂直传递，不会呈“水平方式”传递，不会延伸至无亲缘关系的个体。

2、遗传物质的突变引起。

3、先天性（指由生殖C带来）即“先天禀赋”或生来就有的特性。

4、家族性。

5、终生性。

6、患者与亲代之间有一定比例。

3、HD与CD的关系：

遗传性疾病并不都是先天的，

如：

秃头（AD）、痛风、舞蹈病（AD）、高血压、精神分裂症。

又如小脑运动失调35～40岁发病（AD）。

同样，先天性疾病并不都是遗传病，

如疯诊病毒引起的先天聋哑、心脏病、白内障，它们并不遗传。

医学遗传学分科

1、细胞遗传学2、生化遗传学

3、分子遗传学4、药物遗传学

5、免疫遗传学6、行为遗传学

7、生态遗传学8、辐射遗传学

9、体C遗传学10、癌肿遗传学

11、群体遗传学12、遗传流行病学

13、临床遗传学14、基因组学

15、基因工程16生殖遗传学

17、优生学

（二）、多基因遗传病

指两对以上基因和多种环境因素共同作用引起的遗传病。

群体发病率高，患者后代发病率低，一般在0.1—1%，

且与亲属级别有关，如先天畸形、高血压、动脉粥样硬化、

糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、

精神分裂症、类风显性关节炎，智能发育不全等。

遗传病的研究方法

一、家系调查

根据其具有家族倾向和垂直传递的特点，

通过对患者及其亲属的调查，并与群体发病率比较，

确定是否与遗传有关。

二、系谱分析

对某些单基因遗传病先证者家系进行追溯，

对其家庭成员进行记录，绘成系谱图，再进行分析，

按传递规律判断属何种遗传病。

三、核型分析（细胞学检查）

1、染色体常规核型分析2、显带核型分析

四、分子生物学技术（基因诊断和治疗）

即基因测序、定位。

（三）、染色体病

指由于染色体异常（畸变）所致的疾病，占遗传病的总数10%。

包括：

①染色体结构异常，②染色体数目异常。

（四）、体C遗传病

发生在特异的体C中，体C的基因突变是此类疾病的基础，

如恶性肿瘤、白血病；自身免疫缺陷等经典的遗传病不包括这类遗传病。

（五）、线粒体遗传病

线粒体是半自主性细胞器，是核以外唯一含有DNA的细胞器，

具有自己的Pr翻译系统和遗传密码，这类疾病很少。

第二章人类基因

基因的概念

基因是DNA分子的功能片断，或DNA分子中碱基的排列顺序，也即遗传信息的基本单位，或称遗传物质的基本单位。

现代遗传学认为：

基因是决定一定功能产物的DNA序列，这种功能产物主要是RNA和蛋白质，它决定细内RNA和Pr（包括酶分子）等的合成，从而决定生物的遗传性状，总之：

基因是具有特定“遗传效应”的DNA片段。

基因的特性

从分子水平理解基因有三个基体特征：

1、可以自我复制

2、决定性状

3、可以突变

胞嘧啶（cytosine,C）

基因的化学本质——DNA分子

一、DNA分子组成

三大基本成分：

即磷酸（P）、脱氧核糖、含N碱基。

碱基：

腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧呤（C）、胸腺嘧呤（T）

四种脱氧核苷酸：

脱氧腺嘌呤核苷酸——dAMP

脱氧鸟嘌呤核苷酸——dGMP

脱氧胞嘧呤核苷酸——dCMP

脱氧胸腺嘧呤核苷酸——dTMP

两个单核苷酸之间由3’、5’磷酸二酯键相连

多核苷酸链：

核苷酸之间以磷酸二酯键连接形成多核苷酸链，即核酸。

二、DNA的分子结构模型（双螺旋模型）

Watson和Crick1953年提出“双螺旋模型”。

1、每个DNA分子是由两条互相缠绕，且方向相反的多核苷酸长链组成，

脱氧核糖和P在两条链外侧，碱基在内。

2、两条链上的单核苷酸是相对的，相对的核苷酸中碱基按互补原则配对，

中间以氢链结合：

A＝T、T＝A、C≡G、G≡C。

这里：

A+G＝T+C

3、两条互补链并不是呈直线排列，而是缠绕一“轴向”盘旋成双股螺旋分子，P和糖是DNA分子的骨架。

氢键维持双链横向稳定性，碱基堆积力维持双链纵向稳定性。

基因组的概念：

1、是人体所有遗传信息的总和

2、包括核基因组和线粒体基因组

3、人类体细胞含有2个基因组，

即23条染色体为一个基因组。

父源一组、母源一组

人类基因的结构特点

基因的分类：

人类基因或基因组中的功能序列可分为四大类：

1、单一基因（solitarygene）【又称单一序列】

指人的基因中25%-50%蛋白质基因在单倍体基因组中只有一份

2、基因家族（genefamily）:

指有许多基因是重复的多拷贝,

这一部分基因属于两个或更多个相似基因的家族

或指许多功能相似的基因成簇或分散在基因组中，

这些具有相似功能的基因称“基因族”，或“多基因家族”。

多基因家族：

指由一个祖先基因经过重复和变异所产生的

一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。

1一个基因多次拷贝：

序列高度同源，成簇排列在同一条染色体上，形成一个基因簇，

这些基因可能同时发挥作用，或在不同发育阶段表达，这一类基因主要编码rRNA和tRNA。

2基因超家族：

不同基因成簇地分布在几条染体上，这些基因序列不同，但编码功能相似，

即编码同一类的蛋白质。

如血红Pr基因家族，α—珠Pr基因家族：

β—珠Pr基因家族。

3、拟基因：

又称假基因，是一种畸变基因，

由功能正常基因发生突变,插入导致不能表达而形成，或指有些基因的结构与有功能的基因相似，但不能表达。

原因：

这些基因起初可能是有功能的，但在复制时，编码序列或调控元件发生突变，

或是插入了mRNA逆转录的cDNA，缺少基因表达所需的启动子序列，因此变成了无功能的基因。

4、串联重复基因：

其基因组成是呈串联重复排列：

即重复多拷贝序列或称高度重复序列如：

45SrRNA,5SrRNA,tRNA,组蛋白基因等；人类基因组中合成45SrRNA.5srRNA、各种tRNA的基因和控制组蛋白的基因；

这些基因是呈串联重复排列的，基因的每个拷贝几乎完全相同，但在基因间的间隔DNA相差很大。

断裂基因：

指真核生物的结构基因，由编码的外显子和非编码的内含子组成，两者相间排列；

断裂基因结构中外显子-内含子的接头区是一高度保守的一致序列，称为外显子-内含子接头；

结构基因：

是指在构成基因的特定DNA片段中，一段DNA序列储存着一个特定的特定RNA分子的序列信息，

此段DNA一级结构决定该RNA分子的一级结构，这一段DNA称为结构基因；

结构基因编码：

仅为一些特定功能的RNA编码；表达蛋白质；

En:

增强子；P1.P2.P3启动子（TATA框、CAAT框、GC框）;E:

外显子;I:

内含子；UT:

非翻译区；

GT-AG:

外显子-内含子接头

主体部分（编码区）－内含子、外显子

侧翼顺序（调控区）－启动子（TATA框、CAAT框、GC框）、增强子、终止子

编码序列和非编码序列

1）外显子——指DNA序列中的编码序列。

“外显子”被剪接后连在一起形成成熟的mRNA，指导蛋白质合成。

2）内含子——指DNA序列中的非编码序列。

“内含子”能够转录RNA，在翻译成蛋白质之前被加工剪接掉

因此不包含在mRNA序列中。

另外真核生物基因的大小相差悬殊，一般情况下，基因越大，外显子越多；

但内含子可能远远大于编码序列，也有内含中含有其它基因的编码序列，这种情况称“基因内基因”。

断裂基因的特点：

即GT—AG法则

断裂基因结构中外显子一内含子的接头是一高度保守的一致序列，称为外显子一内含子接头,即GT—AG接头。

侧翼序列或称“调控序列”：

基因第一个外显子和最后一个外显子的外侧是一段不能被转录的非编码区，

也就是基因的两侧有一段不被转录的序列，称“侧翼序列”。

侧翼序列虽然不被转录，

但他含有基因的调控序列，对该基因的活动有重要影响；侧翼序列一般含有“启动子”、“增强子”和“终止子”。

1）启动子：

位于基因转录起始点上游100—200bp处（范围）；

是RNA聚合酶与模板DNA（转录因子）互相作用的核苷酸序列或结合区段，是识别转录起始部位的信号，

能启动基因转录；目前已发现有三种启动序列：

即“TATA框“CAAT框”和“GC框”。

（或称三个DNA序列元件）。

2）增强子：

“增强子”是一个短序列元件，特异性地结合于转录因子，能增强基因的转录活性，

它可以位于转录起始点的上游，也可以位于下游，与与启动子相距1000bp—3000bp以上，当它被激活时，转录活性增强200倍以上。

3）终止子：

“终止子”位于3′非编码区下游，由AATAAA段反向重复（回文序列）、（倒位重复）组成，

AATAAA是PoolyA（多聚腺苷酸）附加信号，PolyA构成转录的终止信号,因回文序列转录后形成发夹结构,

阻碍RNA聚合酶连续移动，转录终止。

基因结构小结：

1、外显子、内含子、启动子、增强子、终止子。

2、GT—AG法则。

人类基因组的结构和功能特点：

在人类基因组中（单倍体），存在大量的重复序列，

短的仅含2个碱基，长的多达数百、上千个碱基；

可分为高度重复序列（highlyrepetitivesequences）、

中度重复序列（moderatelyrepetitivesequences）、

单拷贝或低度重复序列（singlecopysequences）等三种；

反向重复序列（invertedrepeats）：

指两个顺序相同的互补拷贝在DNA链上呈反向排列；

一种形式为两个反向排列的拷贝之间隔着一段间隔顺序如：

5`AAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTT3`

3`TTTGGTGGCGACCATCGCCACCAAA5`

另一种是两个拷贝反向串联在一起，也称为回文结构（palindrome）；

1、重复多拷贝序列：

（串联重复DNA序列）

概述：

高度重复序列重复频率可达106次，包括反向重复序列、卫星DNA等，约占10-15%；

这类DNA由非编码的DNA重复串联排列,分散或局限在基因组的某区域，高度重复，分为：

高重序列和反重序列。

高度重复序列：

指在一个基因组中存在大量拷贝的DNA序列，重复的拷贝数106—108,散在分布于基因组中，占基因组DNA10%—30%,

这些序列通常很短，一般在6—200bp，因序列短缺乏转录必须的启动子,故没有转录能力,不编码任何Pr，高度重复序列大多集中在异染色质区，

卫星DNA：

占整个基因组序列10-15%，5bp.10bp.20bp.200bp聚集在某些染色体着丝粒周围，通过密度梯度离心后，在DNA主峰旁形成“卫星状”，故称“卫星DNA”。

也有位于染色体臂或端粒区，现研究证明位于染色体的异染色质区，高度重复、重复长度可达105bp。

卫星DNA（satelliteDNA）：

指有些高度重复的DNA序列的碱基组成和浮力密度同主体DNA有区别，在浮力密度梯度离心时可形成不同于主DNA带的卫星带；

根据核心顺序的长短分为大卫星DNA、小卫星DNA、微卫星DNA。

1大卫星DNA（macrosatelliteDNA）又称为长串联重复序列；总长度100kb~几个Mb；

根据浮力密度的不同分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和α、β卫星DNA；各类型都由不同的重复顺序家族组成；

②小卫星DNA（minisatelliteDNA）由中等大小的串联重复序列构成，总长约0.1~20kb，分布在所有染色体，往往近于端粒处；

端粒DNA：

指在染色体末端由6bp序列串联重复组成的10-15KbDNA序列，它是在端粒酶作用下加到染色体末端，保持染色体完整。

高度小卫星DNA：

指由9——64kb重复串联组成位于染色体端粒附近和其它区域。

③微卫星DNA：

由单个、双个、三个或四个核苷酸重复序列组成，分散在基因组中，它们很少出现在编码DNA序列中，

但在基因中或基因附近的“三核苷酸重复”与某些遗传病有关，如脆性χ染色体综合症等。

微卫星DNA（microsatelliteDNA）重复单位为1~5bp,重复次数为10~60次，总长度小于150bp，

常见以（AC）n和（TG）n二聚核苷酸为重复单位，由Miesfeld1981年发现；

高度重复序列的功能：

参与复制水平的调节；如反向重复序列常存在于DNA复制起点区的附近，是一些蛋白质的结合位点；

参与基因表达的调控；

参与染色体配对；

2、中度重复DNA序列和可动因子（也即分散重复DNA序列）

指以不同的量分布于整个基因组的不同部位，在一个基因组中出现102—105拷贝的DNA序列，长度为300～7000bp，

这些DNA序列在长度和拷贝数量上有很大的差异，占整个基因组的25～40%，它可分为两类：

（1）、短分散核元件（SINE）

占人类基因组的7%，这些间隔的DNA长度300～500bp，但拷贝数目可达75万个以上，

这些分散核元件常位于基因的非编码区，可能与基因表达的调控有关。

（2）、长分散核元件（LINE）：

占人类基因组的5%，长度可达6000—7000bp，拷贝数目在20-50万个。

核元件：

指间隔的DNA片段，尤其是指那些中度重复的DNA。

3、单拷贝序列

指在单倍体基因组中只出现一次或数次，在人类基因组中约占60-65%；大多数编码蛋白质的结构基因属这一类。

“单拷贝序列”又称非重复序列或单一基因，在基因中仅有单一拷贝或少数几个拷贝,长度在800-1000bp之间。

基因的功能（生物学特性）

一、基因是遗传信息的储存单位

1、遗传信息：

DNA分子中碱基的排列顺序。

一个DNA分子中有大量的多核苷酸对，核苷酸中碱基对不同排列顺序就蕴藏着遗传信息。

2、遗传密码：

DNA转录的mRNA链上每3个相邻碱基序列构成一个三联体，每个三联体能编码一种氨基酸，三联体又称三联体密码、遗传密码或密码子，遗传密码是遗传信息的具体表现形式。

mRNA链上4种碱基以三联体形式组合成43，即64种遗传密码。

其中61种为20种aa编码，3种为终止密码。

3、遗传密码的特性

1）通用性：

一般情况下病毒、原核生物、真核生物、人类都能通用。

2）简并性：

几个密码编码一种aa。

3）起始密码和终止密码：

如有的既可作起始密码，也可编码aa.

如AUG既是起始密码又能编码甲硫氨酸。

另有UAA、UAG、UGA不编码任何aa，只作终止密码。

二、基因可以自我复制

（一）、复制子：

基因复制是以DNA复制为基础的，

真核生物DNA分子上有多个复制起始点，

一个复制起始点所复制的DNA区段为复制单位，称“复制子”。

（二）、复制过程

1、DNA双螺旋分子在解旋酶的作用下解旋、氢链断开、两链分开。

2、两条链根据自身的碱基在细胞核中按互补的原则进行碱基配对，

即A=T、T=A、C≡G、G≡C，

又在连接酶作用下形成一条新多核苷酸链，

并与原有的多核苷酸母链形成新的双螺旋结构。

（三）、基因复制的特点

1、互补性：

即子链与模板链碱基互补。

2、半保留性：

DNA分子以两条链各为模板合成新DNA过程称复制，新合成DNA双链中保留了一条原有DNA分了的旧链，故称“半保留制”。

3、反向平行性：

即5′→3′3′→5′

4、不对称性：

DNA的复制是不对称的，即以3′→5′复制时，子链是连续的，而5′→3′复时，子链是不连续的，首先在引发体的起始引发下合成大量DNA小片段，称冈崎片段，冈崎片段在DNA连接酶作用下连接成一条长链。

5、不连续性：

即复制子

三、基因的表达

即基因将贮存的遗传信息编码成由aa组成的多肽链，即蛋白质或酶，从而决定生物各种性状，基因表达包括两个步骤：

（一）转录

1、概念：

①在RNA聚合酶催化下，DNA以一条链为模板，以ATP、CTP、GTP、UTP为前体RNA合成RNA的过程称“转录”；

或：

DNA将遗传信息传递到RNA的过程。

②转录在细胞核中进行，5′→3′方向转录；一般包括起始、延伸和终止3个连续步骤；转录要在启动子和RNA聚合酶的作用下从转录起始点开始，

以碱基因互补的方式合成一个RNA。

这种新合成的RNA称核内异质RNA或不均一核RNA（hnRNA）。

DNA中3′→5′称有义链（模板链）或Watson链，

另一条则称编码链或Criek链或称反义链。

③转录的产物包括：

mRNA、rRNA、tRNA

2、转录产物的加工：

加工一般包括戴帽、加尾和剪接。

1）、戴帽（加帽）：

即在初级转录物5′端加上一个甲基化核苷酸，

即加上“7-甲基鸟嘌呤核苷酸”帽，封闭了3RNA的5′端称加帽.

加帽的功能①保护RNA转录本避免外切核苷酸酶5′→3′消化。

②有利于RNA从细胞核运到细胞质。

③便于RNA剪接。

④有助于细胞质中的核糖体识别mRNA。

2）、加尾：

即在初级转录物3′端加上“多聚腺苷酸”尾，

也称POlyA化。

加尾的作用：

①促使mRNA从核进入质。

②稳定mRNA分子。

③有利于核糖体识别mRNA。

3）剪接：

转录是把基因的外显子和内含子转录成RNA序列，这个原始RNA转录本称为异质RNA（hnRNA）或称为不均一核RNA。

在剪接酶的作用下，把内含子非编码序列切除，再将外显子编码序列由连接酶逐段连接起来，形成成熟的mRNA分子，称“剪接”。

每个内含子的5′端起始处有GT序列，3′端尾部有AG序列，这两个序列为高度保守的一致序列，它们是酶切和拚接的信号。

同样，tRNA、rRNA的转录最后也要经过相应的加工和修饰过程，才具有功能。

（二）遗传信息的翻译

以mRN