世界胃肠病学组织全球指南益生菌和益生元.docx
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世界胃肠病学组织全球指南益生菌和益生元
世界胃肠病学组织全球指南
益生菌和益生元
评阅组
FranciscoGuarner(主席,西班牙)
AamirG.Khan(巴基斯坦)
JamesGarisch(南非)
RamiEliakim(以色列)
AlfredGangl(奥地利)
AlanThomson(加拿大)
JustusKrabshuis(法国)
TonLemair(荷兰)
邀请专家
PedroKaufmann(乌拉圭)
JuanAndresdePaula(阿根廷)
RichardFedorak(加拿大)
FergusShanahan(爱尔兰)
MaryEllenSanders(美国)
HaniaSzajewska(波兰)
B.S.Ramakrishna(印度)
TarkanKarakan(土耳其)
NayoungKim(南韩)
.1 益生菌—概念3
.
.2 产品,健康声明和商业贸易6
.
.3 益生菌—科学性11
.
.4 临床应用14
.
.5 益生菌,益生元及相关理据—全球概览17
.
列表
.表1 国际科学学会所使用的有关益生菌和益生元的定义3
.
.表2 定义4
.
.表3 微生物系统命名法6
.
.表4 产品中的益生菌示例7
.
.表5 益生菌、益生元的供体信息9
.
.表6 人类肠道微生物群.消化道微生物构成了一个多样化和动态化的生态系统,包括细菌,古菌和真核生物,它们适应地生活在肠道粘膜表面或肠腔内。
12
.
.表7 益生菌与宿主间的相互作用机制.可以使用含有益生菌或益生元的药剂或营养剂来优化消化道寄生菌和宿主的共生状态。
13
.
.表8 循证应用:
益生菌和益生元在儿童胃肠道疾病中的应用17
.
.表9 循证应用:
益生菌和益生元在成人胃肠道疾病中的应用20
.
列图
.证.1 黏附于Caco-2细胞唾液乳杆菌的电子显微图1184
.
.证.2 益生菌影响健康和疾病的范证。
6
.
.证.3 正常微生物群和益生菌通过与宿主在代谢过程中的相互作用,利用其免疫功能,阻止条件致病微生物和病原性微生物的定植13
.
1益生菌—概念
历史及定义
一个世纪之前,ElieMetchnikoff(俄罗斯科学家,诺贝尔奖得主,巴黎巴斯德学院教授)提出了乳酸菌(lacticacidbacteria,LAB)可以促进健康,延长寿命的假设。
他提出通过调整消化道微生物和用益生菌替代蛋白水解菌可以抑制“肠道自我中毒”及其所导致的衰老症状。
蛋白水解菌包括梭菌属(Clostridium),它可以消化蛋白,产生有毒物,包括酚、吲哚和氨等。
由此,他创制了一款用牛奶和一种他自己命名为“保加利证杆菌(Bulgarianbacillus)”的细菌发酵制作而成的食物。
1917年,在SirAlexanderFleming发现青霉素之前,德国教授AlfredNissle从一位第一次世界大战中经历过严重志贺杆菌病爆发却没有患小肠结肠炎的士兵的粪便中分离了一株无致病性的大肠杆菌(Escherichiacoli)菌株,。
当时常用活性非致病菌去改变或替换肠道菌群来治疗肠道疾病。
Nissle于1917年分离的大肠杆菌菌株是非乳酸益生菌中一个极少的先例。
HenryTissier(巴斯德学院)率先从一位母乳喂养的婴儿体内分离出双歧杆菌(Bifidobacterium),并命名为普通双歧杆菌(Bacillusbifiduscommunis)。
Tissier声称双歧杆菌可以替代引起腹泄的蛋白来水解细菌,并推荐有腹泻症状的患儿使用双歧杆菌。
“益生菌”一词由Lilly和Stillwel在1965年第一次提出,与抗生素相反,益生菌被定义为由微生物衍生出来的能刺激其他有益菌增殖的因子(表1)。
在1989年,RoyFuller强调了保持益生菌活性的必要性,并提出它有利于宿主健康的观点。
表1国际科学学会所使用的有关益生菌和益生元的定义
益生菌:
一种活的微生物,在给予足够剂量时,对宿主的健康有利。
益生元:
选择性发酵因子,能改变特定的胃肠道微生物的构成或者是胃肠道微生物的活动,这有利于宿主健康。
合生元:
同时含有益生菌和益生元的产品
图.1黏附于Caco-2细胞的唾液乳杆菌118(Lactobacillussalivarius118)的电子显微镜照片(来源NeurogastroenterolMotil2007;19:
166–72).
什么是益生菌?
益生菌是活的微生物,可以制成很多不同类型的产品,包括食物,药物和膳食补充剂。
乳酸杆菌(图1)和双歧杆菌是最常用的益生菌,其他的比如酿酒酵母菌(Saccharomycescerevisiae)、某些大肠杆菌和芽孢杆菌也被用作益生菌。
乳酸菌(LAB),包括乳酸杆菌,数千年来被用于发酵和保存食物,它具有双重作用;一方面作为食物的发酵媒介,另一方面有潜在的促进健康的作用。
但是严格地讲,“益生菌”应该被界定为在临床研究中被证实的对人体健康有益的活性微生物。
食物发酵提供了特征性的味道并降低了pH值,从而避免了潜在病原体的污染。
发酵是在全球范围内通用的保存大量生鲜农产品(谷物,根,块茎,水果和蔬菜,牛奶,肉,鱼等)的方法。
表2定义
乳酸菌:
一种对无致病性、无毒性、革兰氏阳性细菌的功能性分类,它们分解碳水化合物并产生乳酸,在食物发酵中作用很大。
乳酸杆菌种,乳酸球菌种(Lactococcus)和嗜热链球菌种(Streptococcusthermophilus)均包括在这类细菌中。
因为双歧杆菌与食物发酵无关,且在分类上也与乳酸菌不同,它通常不被归于乳酸菌一类。
很多的益生菌同样也是乳酸菌,但是也有些益生菌(如一些大肠杆菌的特定菌株,产孢子菌株和酵母菌)并不属于乳酸菌属。
发酵:
一个微生物将食物转化为其他产物的过程,通常会相伴产生乳酸,乙醇和其他代谢终产物。
益生元和合生素
益生元是一种营养成分(多由人体内难以消化的非淀粉多糖和低聚糖构成),它能选择培养消化道内一群特定的微生物。
它能促进有益细菌的生长,并使之超过有害菌的生长。
与益生菌不同,大多数的益生元被用作食物成分—比如用于饼干,谷物,巧克力,糊状食品和奶制品中。
常见的益生元有:
Ø低聚果糖
Ø
Ø菊糖
Ø
Ø低聚半乳糖
Ø
Ø乳果糖
Ø
Ø母乳低聚糖
Ø
乳果糖是一种合成的双糖,用做药物可以治疗便秘和肝脑性疾病。
益生元低聚果糖(OF)可以在很多天然食物中找到,如小麦,洋葱,香蕉,蜂蜜,大蒜和葱。
低聚果糖也可以从菊苣根中分离出或者用蔗糖酶合成。
低聚果糖在结肠中发酵可以产生大量生理效应,包括:
Ø增加结肠中双歧杆菌的数量
Ø
Ø增加钙的吸收
Ø
Ø增加粪便的重量
Ø
Ø缩短胃肠道传输时间
Ø
Ø有可能降低血脂水平
Ø
增加结肠中的双歧杆菌已被验证有益于人体健康,因为它可以产生化合物抑制潜在的病原体,降低血氨水平,并且产生维生素和消化酶。
合生元是益生菌和益生元合成物。
合生元产品同时兼有益生菌和益生元的功效。
菌属,菌种和菌株
研究表明,益生菌具有多种潜在促进健康的作用。
但是,它的效果仅在依附于菌株群或单个菌株上显现,而不是菌属或者整个乳酸菌群或其他益生菌。
菌株特功效的涵义:
Ø必须通过对销售产品中特定菌株的测试以证明其具有促进健康的功效。
Ø
Ø对特定菌株研究得到的结果和综述文章不能作为支持未经检测菌株健康、促进功效的证据。
Ø
Ø显示特定菌株特定剂量有效的研究不能用作为支持较低剂量菌株也具有健康促进功效的充分证据。
Ø
另外,必须考虑到载体/填料在功效中的作用。
有些功效在使用不同的载体填料后就无法重新产生—例如可能导致了菌株活性的降低。
一个益生菌菌株按照菌属,菌类和字母数字命名排列。
在科学界,有一种公认的微生物命名法—比如,干酪乳杆菌DN-114001(LactobacilluscaseiDN-114001)或鼠李糖乳杆菌GG(LactobacillusrhamnosusGG)(表3).
表3微生物系统命名法
菌属菌类菌种符号
乳酸杆菌鼠李糖GG
乳酸杆菌干酪GN-115001
市场和贸易用名没有被规定,公司可以按自身喜好命名其生产的益生菌产品—比如,LGG。
2产品,健康声明和商业贸易
市场潜力
高益生菌含量的产品已在欧洲,亚洲且近期已在世界其他地区都获得了巨大的成功。
市场的成功将能促进消费及产品研发。
通常,营养学家或医生都会推荐益生菌,市场上有很多类型的益生菌产品销售(图.2).
食物替代餐膳食补充保健品非处方药品处方药品
图.2影响健康和疾病的干预频谱。
健康声明
益生菌的作用是协助机体的天然肠道微生物群。
一些益生菌制剂已被用于预防抗生素导致的腹泻,或用于抗生素相关性微生态失调治疗的一部分。
研究显示益生菌对许多胃肠道或胃肠道外疾病都有疗效,包括炎症性肠病(IBD),肠易激综合征(IBS),阴道感染和增强免疫力。
有些益生菌还被发现能提高早产儿的存活率,也有实验研究了一些益生菌与特应性湿疹和肝硬化并发症的关系。
虽然有一些研究证据显示益生菌可以降低胆固醇,但尚不确定。
总体而言,有关益生菌最有力的临床证据与其在提高肠道健康和刺激免疫功能中的作用相关的。
正当性—研究和证据
益生菌的益处可以从多方面进行辩证,这取决于预先使用何种产品。
最常见的声明提出益生菌和人体正常结构及功能的相关性,被称为“结构—功能声明”。
这通常被称为是“软”声明,因为不允许在声明中提到疾病或病证,而这些声明依旧需要通过双盲和安慰剂对照的人体研究来证实。
体外和动物研究虽然在临床研究中很重要,但是作为声明的证据仍不证充分。
农业科技理事委员会(www.cast-science.org)发表了一篇有关益生菌的文章,对于其产品有如下证述:
Ø很不幸,目前一些产品被冠名为益生菌,但是缺乏妥善定义或是人体对照研究支持。
Ø
Ø有关益生菌的研究速度近年有所加快:
在2001–2005中发表的有关益生菌的人体临床研究数量是1996–2000年的4倍之多。
Ø
Ø对于某些产品,市场所宣称的功效与研究所得的功效之间有很大的差距。
Ø
Ø为了迎合标签法的要求,调整可行微生物的种类数量以及对健康有益的剂量的失败产品已经被记录在案。
Ø
Ø政府在制定新益生菌株开始用于人体的衍生政策时,应该将FAO/WHO工作组于2002年所提出的关于食品中益生菌功能和安全科学依据指南作为起点。
Ø
Ø建议制造商标明产品中每种益生菌的菌属,菌种和菌株,以及每个益生菌株在保质期内所含有的活菌数。
Ø
图表4含益生菌株的产品举例
菌株名(可选择的命名)品牌名生产商
动物双歧杆菌DN173010达能碧悠法国达能集团
动物双歧杆菌乳亚种Bb-12科汉森
短双歧杆菌益力多Bifiene益力多
婴儿双歧杆菌35624Align宝洁
乳酸双歧杆菌HN019(DR10)HowaruBifido丹尼斯克
长双歧杆菌BB536森永乳业
肠球菌LABSF68BioflorinCerbios-Pharma
大肠杆菌Nissle1917MutaflorArdeypharm
嗜酸乳杆菌LA-5科汉森
嗜酸乳杆菌NCFM丹尼斯克
干酪乳酸杆菌DN-114001Actimel,DanActive达能
干酪乳酸杆菌CRL431科汉森
干酪乳杆菌F19Cultura爱氏晨曦
干酪乳杆菌Shirota益力多益力多
约氏乳酸杆菌La1(Lj1)LC1雀巢
乳酸乳杆菌L1ANorrmejerier
植物乳杆菌299VGoodBelly,ProViva乐塞
罗伊氏乳杆菌DSM17938L.reuteriProtectis拜奥
鼠李糖乳杆菌ATCC53013(LGG)Vifitandothers维利奥
鼠李糖乳杆菌LB21VerumNorrmejerier
唾液乳杆菌UCC118
布拉氏酵母菌DiarSafe,UltralevureWrenLaboratories,Biocodex,其他
检测为混合物:
嗜酸乳杆菌CL1285&L.干酪乳杆菌Lbc80rBioK+BioK+International
检测为混合物:
鼠李糖乳杆菌GR-1&罗伊氏乳酸杆菌RC-14妇女益生菌科汉森
检测为混合物:
VSL#3(一株乳酸链球菌、4株乳酸杆菌、三株双歧杆菌的混合物)VSL#3西格玛托药品公司
检测为混合物:
嗜酸乳杆菌CUL60&两歧双歧杆菌CUL20
检测为混合物:
瑞士乳杆菌R0052&鼠李糖乳杆菌R0011A’Biotica和其他InstitutRosell
检测为混合物:
克劳氏芽孢杆菌O/C,NR,SIN,andTEnterogermina赛诺菲安万特
产品:
剂量和质量
益生菌最常见的产品形式是奶制品和益生菌强化食品(表4)。
但是,也有各种含冻干细菌的片剂,胶囊和小胶囊销售。
所需益生菌的剂量因菌株和产品不同而差异大。
虽然很多非处方产品提供的剂量范围在百亿-千亿cfu/剂,但是某些产品被证明使用较低的剂量也是有效的,而某些产品所需的剂量要多得多。
比如,婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)35624用IBS剂量为一亿CFU/天即可有效减轻症状;而参与研究的VSL#3使用了与三千亿-四千五百亿CFUt.i.d。
确定一个所需益生菌的通用剂量是不可能的,剂量应根据人体健康功能来决定。
虽然存在科学共识,但是“益生菌”一词还没有法律定义。
益生菌产品所必需的最低标准是:
Ø菌属特异性—有些特定益生菌菌株的研究不能被应用于任何市场上作为益生菌证售的证品。
Ø
Ø活性。
Ø
Ø在保质期内能保持足够的剂量(不同批次之间差异很小).
Ø
Ø在人体对照研究中证示有疗效。
Ø
Ø使用安全
Ø
因尚未普遍确立和/或发行有关产品内容和商品标签的标准,所以,行业(表5)应该在制做和标注上保持完整性,以使消费者对于这一类产品有信心。
表5
益生菌和益生元供应商的信息(表格待翻)
产品安全性
Ø一些乳酸杆菌和双歧杆菌属是正常定植或通常经过人的消化系统的菌群,所以没有感染性或毒性。
Ø
Ø传统的乳酸菌长久以来被用于食物发酵,一般认为对于健康人,传统水平上作口服或膳食添加剂的应用剂量是安全的。
Ø
Ø很多国家对膳食添加剂没有规定,即使有,也比处方药的规定宽松得多。
Ø
Ø目前,美国的FDA没有批准(之前没有任何的规定)任何有关益生菌能降低疾病风险的声明。
结构—功能声明通常被用于益生菌,但是它的使用不需要通过FDA批准。
Ø
Ø不同的生产商或同一生产商在不同批次生产的膳食添加剂是不同的。
产品的功效和副作用在不同的菌株、产品、品牌、甚至同一品牌的不同批次也有不同。
购买到的产品也可能与之前研究中使用的样品并非完全相同。
Ø
Ø大多数膳食添加剂(除抗生素和证物证以外)的长期功效并不明确。
很多膳食添加剂不被长期使用。
Ø
Ø最近随着在重症患者中大量使用肠道分离的细菌,其安全性已被提上议程。
在患者中使用益生菌仅限于功效确切的菌株和适用症,具体内容参考第五章。
在其他的疾病中测验和使用益生菌需要经过独立的伦理委证会批准。
Ø
Ø基于乳酸杆菌在发酵食品中普遍存在,是人体正常的寄居菌群,并且感染的发生率低,它的安全性已被预估,因此可认定它证潜在的致病性很弱。
Ø
Ø根据FAO/WHO报告[2002],FAO/WHO联合工作组起草的食品中益生菌预估指南报告,需要多学科合作来评价新益生菌菌株的病理,遗传,毒性,免疫,胃肠道和微生物安全特性。
常规的毒性和安全预估是不足的,因为益生菌必须存活和/或增殖才可造福人证类。
Ø
从科学的观点来讲,在产品标注上应合理地描述益生菌下列特性:
Ø与现行科学界公认的系统命名法符合的菌种和菌属。
Ø
Ø菌株的命名
Ø
Ø在货架期内,单个菌株含有的活菌数
Ø
Ø推荐的保存条件
Ø
Ø在推荐使用条件下的安全性
Ø
Ø可以保证生理效能的推荐剂量
Ø
Ø法律允许的生理效能的准确描述
Ø
Ø销售后监督的联系信息
Ø
3益生菌—科学性
微生态系统和黏膜免疫
在健康和疾病状态下肠道生态系统中微生物的组成了解仍然是有限的(表6).
Ø肠道包含大量的微生物—一百万亿的细菌,平均每人增加600,000个基因—主要位于肠道,包括上百种细菌。
大多数粪便中的细菌在培养基中不能生存。
Ø
Ø在菌属和菌株方面,个体微生物间的差异性非常显著:
每个个体都有其自身独特的菌群行成形式,其主要由宿主的基因型和出生后通过垂直传播在肠道定植的菌群决定。
Ø
Ø在健康的成人中,粪便成分相对稳定。
在人的肠道生态系统,主要有3种细菌:
拟杆菌,厚壁门菌,和少量放线菌。
Ø
表6人类肠道微生态。
消化道微生物构成了一个多样和动态的生态系统,包括细菌,古生菌和真核生物,它们适应生活在肠道粘膜表面或肠腔内。
胃和十二指肠
Ø定居了极少量的微生物:
内容物含有<103细菌细胞
Ø
Ø主要是乳酸杆菌和链球菌
Ø
Ø酸,胆汁和胰腺的分泌物抑制了大多数摄入的微生物
Ø
Ø消化道的阶段性的推进活动阻碍了菌群在腔内的定植
Ø
Ø细菌数量剧烈增长,从在空肠中近104每克个细胞到回肠末端107个细胞每克
Ø
Ø由厌氧菌导致的数量激增:
肠道内容物中1012个细胞每克
空肠和回肠
大肠
1,嘴;2,咽;3,舌;4,食管;5,胰腺;6,胃;7,肝脏;8,横结肠;9,胆囊;10,降结肠;11,十二指肠;12,空肠;13,升结肠;14,乙状结肠;15,回肠;16,直肠;17,肛门.
肠道菌群和宿主之间的相互作用是一种共生关系。
小肠粘膜中(Peyer’spatches)存在的大量淋巴结构提示肠道上段细菌证对免疫功能的重要影响。
它们的上皮尤其适合抗原的提取和处理,而且包含淋巴生发中心,诱导适用性免疫反应。
在结肠中,微生物能够通过来源于食物的发酵或者内源性分泌物的底物进行增殖。
肠道是人体最重要的免疫相关器官:
大约60%的机体免疫细胞位于肠道粘膜。
免疫系统可以控制下列刺激反应:
Ø膳食蛋白
Ø
Ø预防食物过敏
Ø
Ø病原微生物
Ø
Ø病毒(轮状病毒,脊髓灰质炎病毒)
Ø
Ø细菌(沙门氏菌,李斯特氏菌,梭菌等)
Ø
Ø寄生虫(弓形虫)
Ø
作用机制
益生元通过增加有益的厌氧菌和减少潜在的病原微生物来影响肠道细菌(图.3)。
益生菌通过拮抗/竞争潜在的病原菌刺激粘膜免疫和非免疫机制对肠道生态系统发挥作用(表7)。
这些现象被认为调节到了大多数的良性效用,包括降低腹泄的发病率和严重程度,这也是益生菌最被广泛认同的用法。
益生菌在动物实验模型中降低了结肠癌的发生,这可能是因为益生菌可以抑制某些能够增加致癌物水平的细菌酶活性,但是在人体上的作用尚未被证实。
表7益生菌/宿主相互作用机制.可以使用益生菌或益生元,在肠道微生态系统进行药物或营养物干预来使微生物和宿主的关系最佳化。
(表格待翻)
4临床应用
目前有效的关于益生菌或益生元的临床应用总结如下(按字母证序)
心血管疾病
Ø使用益生菌/益生元是否可以预防和降低心血管疾病的发生尚未获得证证实。
Ø
结肠癌
ØSYNCAN研究证实了低聚果糖加两种益生菌菌株有减少患者结肠癌发病机率的作用。
结果提示合生元制剂可以降低结肠直肠癌的扩散。
Ø
腹泻
急性腹泄的治疗:
Ø不同的益生菌菌株(见表8和9),包括L.罗伊氏乳杆菌ATCC55730,L.鼠李糖乳杆菌GG,L.干酪乳杆菌DN-114001,和酿酒酵母菌Saccharomycescerevisiae(boulardii)都被确认可以降低儿童急性感染性腹泄的严重程度以及减少腹泻持续时间。
口服益生菌可以将儿童急性腹证的病程缩短大约一天。
Ø
Ø一些已发表的临床参照实验的荟萃分析与系统性回顾的结果一致,提示益生菌是安全和有效的。
对病毒性胃肠炎的研究证据比对细菌性或寄生虫性感染的证据更有证服力。
作用机制是有菌株特异性的:
有证据表明乳酸杆菌的一些菌株(如,干酪乳杆菌GG和罗伊氏乳杆菌ATCC55730)和酵母菌(Saccharomycesboulardii)是有效的。
用药时机也很重要。
Ø
急性腹泄的预防:
Ø在预防成人和儿童腹泄方面,只有提示性的证据显示乳酸杆菌GG,L. 干酪DN-114001,和S.酵母菌在特殊情况下有效(见表8和9)。
Ø
抗生素相关性腹泻:
在抗生素相关性腹泄中,有力的证据显示S.酵母菌或鼠李糖乳杆菌GG在进行抗生素治疗的成人和儿童患者中有效。
有一个研究提示了干酪乳杆菌DN-114001可以有效预防住院成年患者产生抗生素相关性腹泄和艰难梭菌(C.difficile)腹证。
放射诱导性腹泻:
Ø目前尚无充分证据提示VSL#3(乳酸杆菌杆菌,植物乳杆菌,嗜酸乳杆菌,德氏乳杆菌,长双歧杆菌,B。
短双歧杆菌,婴儿B.,和嗜热链球菌)可以有效治疗放射诱导性腹证。
Ø
根除幽门螺杆菌
Ø一些乳酸杆菌和双歧杆菌菌株,和克劳氏芽孢杆菌似乎可以减少抗生素治疗的副作用,并提高患者的依从性。
一些菌株可以有效地减少副作用,但是对于根除率没有影响。
最近的一项14个随机抽取的荟萃分析提示在抗幽门螺杆菌的抗生素方法中加入一些益生菌可能可以有效地提高根除率,对根除失败的患者可能有效。
目前没有足够的证据支持使用益生菌而不结合抗生素会有效。
总之,目前有文献提示在根除幽门螺杆菌感染中,某些益生菌作为辅助治疗可能是有效的。
Ø
过敏
Ø最有力的证据是使用某些益生菌可以预防孕妇和6个月的新生儿产生特异性皮炎。
但是,最近的一个临床试验没有证实这些结果。
有些关于过敏性疾病的治疗,一些设计良好的研究已经验证了特定的益生菌菌株可以有效地治疗一部分特异性湿疹患者。
有关益生菌预防食物过敏的功效尚不清楚。
Ø
肝性脑病
Ø益生元如乳果糖常常被用于预防和治疗肝硬化的证证并证症。
50%的证度肝性脑病患者在使用合生元制剂(益生菌菌株和4可发酵的纤维,包括菊粉和抵抗性淀粉)30天后疾病可好转。
Ø
免疫反应
Ø有一些提示性的证据表明一些益生菌菌株和益生元低聚果糖可用于增强免疫反应。
在一些预防急性感染性疾病(如儿童院内腹泄,冬季流感的流行)和激发疫苗的抗体反应的研究中已得到
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