新药仿制药制剂的研发作业流程.docx

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新药仿制药制剂的研发作业流程

新药及仿制药制剂开发研究步骤

前期

准备

1

具体

调查汇报

一：

调查产品相关资料。

二：

综合评定：

1、项目可行性分析汇报（确立立项目标和依据）。

2、风险分析汇报（调查产品存在风险，包含试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等）。

3、产品优势和劣势。

三：

是否有正当原料提供，原料价格。

四：

临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料。

五：

中国及进口制剂剂型及规格。

六：

产品质量标准：

1、原研标准。

2、中国首仿标准。

3、药典标准。

七：

工艺研究资料。

八：

专利情况：

九：

国家政策情况：

十：

医保情况：

十一：

生产注册情况：

1、调查产品原研厂家情况。

2、中国生产申报厂家数情况。

十二：

市售品（国外原研、中国首仿及销售量大厂家）中国市场情况。

十二：

列出开发本品存在风险和难题。

2

采购

一：

原料采购（需提供原料厂家资质、发票、检验汇报、标准、购销合相同证实性文件）：

1、原料种类（口服或注射级）。

2、原料规格（包装规格）。

3、原料药用标准（药典标准或是注册标准）。

4、采购量（注明用途及价格）。

二：

辅料采购（厂里已经有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验汇报、标准、购销合相同证实性文件）：

1、辅料种类（食用、口服或注射级）。

2、辅料规格（包装规格）。

3、辅料药用标准（药典标准或是注册标准）。

4、采购量（注明用途）。

三：

对照品采购：

1、对照品种类（含异构体）。

2、对照品规格。

3、对照品用途（UV或含测用）。

4、对照品采购量（注明价格）。

四：

市售品采购（并注明需提供发票、质量标准）：

1、市售品生产厂家。

2、市售品种类（剂型）。

3、市售品规格（产品规格和包装规格）。

4、市售品采购量。

五：

包材采购（厂里已经有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验汇报、标准、购销合相同证实性文件）：

1、包材种类（口服或注射级）。

2、包材规格（包装规格）。

3、包材药用标准（药典标准或是注册标准）。

4、采购量（注明用途）。

工艺

研究

1

原、辅料检验

1、确定原料正当起源。

2、确定辅料正当起源。

3、参考药典标准或其它相关标准对原、辅料进行检验。

4、出具检验汇报书。

2

包装材料或容器

拟订直接接触药品包装材料和容器：

依据产品特点，结合相关文件资料，并提出相关文件资料等相关依据和质量标准。

3

处方工艺探索

一：

设计制订若干处方进行筛选（可采取正交试验，选择标准按以下次序）：

1、参考原研处方工艺设定。

2、参考中国首仿处方工艺设定。

3、参考主流产品处方工艺设定。

4、无法取得原处方和工艺，依据相关文件资料自己设定（可参考药审中心指导标准进行）。

5、参考中国药典制剂通则进行相关考察。

二：

确定两个或三个最好处方工艺：

1、每个处方做出小样。

2、对小样进行影响原因、溶出等进行研究。

如有必需，需进行辅料相容性试验（具体可参考化学药品制剂研究技术指导标准）。

3、确定处方工艺。

4

验证工艺

一：

处方工艺验证：

1、用确定处方工艺经过在车间放大生产（三批）。

2、并填写生产批统计。

二：

检验（检验标准为参考原研、中国首仿或中国主流产品、药典等拟订本品质量标准草案，草案应不低于被仿标准）：

1、产品合格。

2、产品不合格，则重新进行处方工艺筛选。

三：

确定处方工艺（证实确定处方工艺可行性）。

5

中试生产

车间放大生产三批（用于后续研究）：

1、用确定工艺在车间生产三批。

2、填写生产批统计。

6

影响原因

进行影响原因试验（取中试一批或三批和参比制剂，方法及检测项目参考中国药典）：

一：

0天取样测定。

1、高温试验。

2、高湿试验。

3、光照试验。

二：

5天取样测定。

1、高温试验。

2、高湿试验。

3、光照试验。

三：

10天取样测定。

1、高温试验。

2、高湿试验。

3、光照试验。

质量

研究

1

质量标准研究

质量标准研究（可参考化学药品质量控制分析方法验证指导标准）：

一：

参考标准（参考原研、中国首仿或中国主流产品、药典等拟订本品质量标准草案）。

二：

检测项目（品种及剂型不一样检测项目不一样，研究品为中试三批和参比制剂）：

1、性状（外观）。

2、判别（理化判别和光谱判别）。

3、通常检验项（按中国药典制剂通则）。

4、微生度检测（需进行完整方法学验证试验）。

5、溶出度（取其中一批应在不一样溶媒、用不一样方法，比如篮法、浆法，转速等等做选择对比研究，确定溶出度检测方法。

然后三批和对比制剂均应做溶出度曲线，溶出度对比数据进行f2因子分析）。

6、相关物质（需进行完整方法学验证试验）。

7、含量测定（需进行完整方法学验证试验）。

三：

出具中试样品检验汇报书。

2

稳定性研究

依据产品剂型根据药典相关要求进行相关项目标考查，按拟订质量标准草案进行检验中试三批及参比制剂，确定其稳定性，为产品使用期确实定提供依据。

（可参考化学药品稳定性研究技术指导标准）。

一：

0月检测。

二：

加速1月检测。

三：

加速2月检测。

四：

加速3月、长久3月检测。

五：

加速6月、长久6月检测。

自己查找并提供药理毒理文件资料。

试验委托。

药理毒理研究

自己查找并提供中国外相关临床试验资料。

生物等效性试验或其它临床试验（通常是三期临床）委托。

临床研究

参考仿制药申报注册程序。

（附）

注：

现场考查需动态三批。

一、新注册管理措施对化药6类要求

依据药品注册管理措施附件二要求药品注册六类药品即是已经有国家药品标准原料药或制剂，该类药品中国已同意生产或上市销售，经过中国外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充足证实。

第十二条仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已同意上市已经有国家标准药品注册申请；不过生物制品根据新药申请程序申报。

第一百三十六条要求国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局颁布《中国药典》、药品注册标准和其它药品标准，其内容包含质量指标、检验方法和生产工艺等技术要求。

药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局同意给申请人特定药品标准，生产该药品药品生产企业必需实施该注册标准。

药品注册标准不得低于中国药典要求。

第七十四条仿制药应该和被仿制药含有一样活性成份、给药路径、剂型、规格和相同诊疗作用。

已经有多家企业生产品种，应该参考相关技术指导标准选择被仿制药进行对照研究。

第七十三条仿制药申请人应该是药品生产企业，其申请药品应该和《药品生产许可证》载明生产范围一致。

按管理措施了解，仿制药概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一个模拟制备，意指该类药品是“模拟制备”出来，表现了药品质量监管上升到强化制备工艺过程控制，实施药品质量全程控制发展和提升。

新版《药品注册管理措施》中工艺验证、生产现场检验、“三合一”（现场核查、审评结论、生产检验及药检汇报）等要求提出正是表现仿制药强调生产制备理念。

同时，仿制药特点突出“同”字，即和被仿制品含有相同活性成份，给药路径，剂型，规格和相同诊疗作用，要想达成这个目标必需确保仿制药和被仿制品物质基础一致和诊疗作用一致，研究方向必需从这两方面下功夫。

仿制药申请单位必需是药品生产企业，而且和其生产许可证载明范围一致，假如没有对应剂型或车间，应该先在许可证增项后，购置对应车间设备，在拟建车间生产样品，样品生产过程应符合《药品生产质量管理规范》要求。

新法规对仿制药提出了更高要求，关键表现在以下几点：

1.对被仿制药品选择提出要求

注册管理措施第七十四条要求--仿制药应该和被仿制药含有一样活性成份、给药路径、剂型、规格和相同诊疗作用。

已经有多家企业生产品种，应该参考相关技术指导标准选择被仿制药进行对照研究。

通常应首先选择以进口原研药，因为原发厂产品经过系统非临床和临床研究，安全有效性得到确定，进口时对人种差异进行了研究。

其次可考虑选择研究基础很好、临床应用较为广泛非原研产品；没有进口原研产品，有必需对市售品进行质量对比考查，择优选择，以确保仿制基础可靠性。

人体生物等效性试验和质量对比研究参

比品应是同一厂家最好相同批次产品，以全方面说明其物质基础及体内过程一致性和等效性，为桥接其安全有效性奠定更为坚实基础

2.增加生产现场检验项目

注册管理措施第七十七条要求省、自治区、直辖市药品监督管理部门应该自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应该依据申请人提供生产工艺和质量标准组织进行生产现场检验，现场抽取连续生产3批样品，送药品检验所检验。

样品生产应该符合本措施第六十三条要求。

原法规对于药品经过小试后达成中试研究水平后同意生产，因为工艺不成熟，在验证时候修订处方工艺后真正进入大生产；现法规要求药品由小试研究后经过中试规模完善处方工艺，用完善处方工艺进行验证试验，确保一直如一按既定处方工艺能生产出均一稳定样品后省局现场核查，抽取样品检验合格后，国家局对申报材料进行审评，综合结合研制现场检验和生产现场核查结果才能同意生产。

这么审批程序可处理既往申报工艺和大生产工艺不一致、大生

产不可行弊端，同时确保申报工艺大生产可行性，质量标准针对大生产样品适用性。

只有现场核查、药审中心审评结论、生产检验及药检汇报三项全部过关，才能拿到药品同意文号，加强了监管力度，表现了仿制药过程控制理念。

3.需要提供工艺验证工作

八号资料项目要求---原料药生产工艺研究资料：

包含工艺步骤和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、关键理化常数及阶段性数据积累结果等，并注明投料量和收得率和工艺过程中可能产生或引入杂质或其它中间产物，尚应包含对工艺验证资料。

制剂处方及工艺研究资料：

应包含起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。

工艺研究工作通常包含：

试验室规模工艺研究和优化、中试放

大、生产规模工艺验证。

其中小试研究、中试放大是大生产可行性基础，工艺优化和中试放大是原料药从试验室过渡到工业生产不可缺乏步骤，是工艺能否工业化关键，同时对评价工艺路线可行性、稳定性含相关键意义。

伴随研究工作推进，制备工艺不停优化，经过放大试验和工艺验证实现工业化生产。

工艺验证目标是模拟生产规模，根据生产工艺能否生产出质量均以恒定产品，经过工艺验证，能确保大生产时能一直如一地根据申报工艺生产出质量恒定产品，确保工艺一致性。

因仿制药研究工艺研究目标明确，有时不用进行临床，或进行生物等效性试验或100对临床，要求工艺验证工作必不可少，最大程度确保工艺重现性。

4.根据申报生产要求提供申报资料

申报工艺和商业化生产直接对接，药品申报前必需完成中试放大和实际生产设备上工艺放大和工艺验证等药学研究工作，确保大生产样品质量和临床用样品质量一致，确保临床效果有效性，同时最大程度确保大生产工艺和申报工艺一致性，有效地落实GMP，根据国家同意生产工艺就能生产出合格药品。

5.强调对比研究

管理措施附件2要求应依据品种工艺、处方进行全方面质量研究，按国家标准和已上市产品进行质量对比研究，不然应按新药要求进行质量研究。

仿制药不一样于创新药是经过系统探索性研究来证实药品安全有效性，仿制药经过和上市产品对比性研究，证实其物质基础一致性和质量特征等同性，来桥接上市药品安全有效性。

经过对比研究来判定二者质量是否一致，但对比研究不一样于对比检验，研究项目应全方面，方法也不仅限于原标准，但方法要经过验证或和药典等法定标准比较，因为处方工艺不可能和仿制药完全相同，所以首先验证原标准是否适应于仿制品，如不适合话，应