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医学遗传学

第一章遗传学与医学

遗传病的概念：

因遗传因素而罹患的疾病。

遗传因素可以是生殖细胞或受精卵内遗传物质的结构和功能的改变，也可以是体细胞内遗传物质结构和功能的改变。

遗传病与先天性疾病、家族性疾病的区别：

先天性疾病与遗传病：

1、大多数遗传病为先天性疾病，

2、所谓先天性疾病是指婴儿出生时即显示症状，

3、先天性疾病不一定是遗传病，

如孕妇服用反应停引起胎儿先天畸形，

4、遗传病不一定是先天性疾病，

有些遗传病出生时无症状，要到一定年龄才发病。

家族性疾病与遗传病：

1、遗传病往往表现为家族性疾病，

2、家族性疾病指表现出家族聚集现象的疾病，

3、家族性疾病不一定是遗传病，

一个家族有多个成员患同一疾病（如结核病、肝炎）可能系由共同的生活环境所引起。

4、遗传病不一定是家族性疾病，

如某些散发性疾病无家族史却属遗传病，如某些AR，仅有先症者发病。

遗传病的特点：

遗传物质突变，垂直传递，终生性，

突变包括生殖细胞突变和体细胞突变两种，

大多数遗传病是由生殖细胞突变引起的。

遗传病的分类：

单基因病，

多基因病，

线粒体基因病，

染色体病，

体细胞遗传病。

第二章DNA的结构和功能

割裂基因：

大多数真核细胞的基因由编码序列和非编码序列两部分构成，

编码序列是不连续的，被非编码序列分割开来，称为割裂基因。

外显子和内含子：

大多数真核细胞的基因由编码序列和非编码序列两部分构成，

编码序列称为外显子，表达多肽链部分。

非编码序列称为内含子。

基因表达：

遗传信息通过转录生mRNA再经翻译生成蛋白质的过程。

点突变：

一个碱基被另一个碱基所替代，又称碱基替换。

同义突变：

碱基替换后，一个密码子变成另一个密码子，

由于遗传密码的兼并性，所编码的氨基酸没有改变，不影响蛋白质的功能。

错义突变：

碱基替换后，一个密码子变成另一个密码子，

所编码的氨基酸发生改变，影响蛋白质的功能。

无义突变：

碱基替换后，一个编码氨基酸的密码子变成一个不编码氨基酸的终止密码子，

肽链合成提前终止，产生短的、无活性的多肽片段。

移码突变：

DNA编码序列中插入或缺失一个或几个碱基，

造成插入点或缺失点下游的阅读框全部改变，突变点以后的氨基酸序列都发生改变。

动态突变：

人类基因组中的短串联重复序列，

尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复，

在一代代传递过程中重复次数发生明显增加，

从而导致某些遗传病的发生，称为动态突变。

剪接的识别信号：

GT-AG法则

在每个外显子和内含子的接头区都是一段高度保守的共有序列，为剪接识别信号，

每个内含子的5`端的两个核苷酸都是GT，3端的两个核苷酸是AG，

这种连接方式称为GT-AG法则，

是真核生物中基因表达时剪切内含子和拼接外显子的共同机制。

RNA加工处理过程：

加工一般包括剪接、戴帽、加尾等过程。

戴帽形成m7G5`ppp5`Np_结构。

加尾多聚（A）尾巴大约为200左右的腺苷酸（AMP）形成poly（A）尾；

了解遗传密码的特性：

真核生物基因调控系统通过多阶段水平实现的，

转录前、转录水平、转录后，

翻译、翻译后

DNA复制的特点：

半保留复制：

在DNA聚合酶等的作用下，以亲代DNA的一条链为模板合成一条新的

互补链，形成一个子代DNA分子，原来的一个DNA分子就变成两个新的子代DNA分子，每个子代DNA分子均与亲代DNA分子一样，它们的一条链来自亲代DNA的某一条链，另一条链则是新合成的，并与亲代DNA的另一条链相同，这种复制方式称为半保留复制。

半不连续复制：

前导链：

从起始点按5/—3/方向进行连续复制，，早复制，快。

后随

链：

不立即复制而是从复制叉处起始，按5/—3/的反方向朝向起始点形成第一个冈崎片段，

不连续复制，晚复制，慢。

复制方向：

5’--------3’

复制子：

含有一个复制起始点，能够以单一单位独立进行复制的DNA区段。

每个复制

子只有起点，没有终点。

转换与颠换：

嘧啶之间或嘌呤之间的替换叫转换，

嘌呤和嘧啶之间的替换称颠换。

紫外线引起的DNA损伤的切除修复：

有2种形式：

核苷酸切除修复---也叫暗修复，是人类的主要修复方式；碱基切除修复---或称

DNA糖基化酶修复途径。

切除修复一般有4个步骤：

分为“切-补-切-封”四个。

第一步为切

开，即由一种修复内切酶特异识别DNA损伤部位（Л所引起的DNA双螺旋结构的变形），

并在Л前头的糖-磷酸骨架上作一切口，切口一段是5′-P，另一端是3′-OH。

第二步是由

DNA多聚酶Ⅰ在3′-OH末端聚合一条新的DNA链由此新链取代原来含有损伤部位的DNA

片。

第三步，被置换出来的原有片段在外切酶的作用下从5′-3′方向切除损伤部位。

第四步，在DNA连接酶的作用下，将新合成的DNA片段与原有的单链之间以磷酸二酯键

连接而完成修复。

侧翼序列：

每个结构基因的第一个和最后一个外显子的外侧，都有一段不被转录的非编码

区，称为侧翼序列（Flankingsequence）。

它是基因的调控序列，对基因的有效表达起调控作

用，包括：

启动子、增强子、终止子等。

剪接：

将前mRNA中非编码内含子的RNA序列切掉，外显子的RNA序列拼接起来的过程。

剪接发生在外显子的3`末端的GU和内含子3`末端与下一个外显子交界的AG处。

管家基因：

人体所有细胞包含完整的基因组，在许多细胞中都表达的基因。

例如核糖体、

染色体、细胞骨架的相关蛋白基因。

奢侈基因：

指某些基因只在特定细胞或发育的特定阶段中才有部分表达。

DNA复制：

将遗传信息准确复制后分配到子细胞中去。

半保留复制：

在DNA聚合酶等的作用下，以亲代DNA的一条链为模板合成一条新的互补链，形成一个子代DNA分子，原来的一个DNA分子就变成两个新的子代DNA分子，每个子代DNA分子均与亲代DNA分子一样，它们的一条链来自亲代DNA的某一条链，另一条链则是新合成的，并与亲代DNA的另一条链相同，这种复制方式称为半保留复制。

复制单位：

含有一个复制起始点（ori或o，originofreplication），能够以单一单位独立进行复制的DNA区段。

每个复制子只有起点，没有终点。

基因突变：

是指基因组DNA分子某些碱基或序列发生改变。

自发突变：

是在自然状况下产生的突变。

诱发突变：

是有机体暴露在诱变剂中引起的遗传物质改变。

静态突变：

静态突变可包括点突变和片段突变。

整码突变：

是指DNA链的密码之间插入或缺失一个或几个密码子，导致肽链增加了或减少一个或几个氨基酸，但插入或缺失点以后的氨基酸序列不变，称整码突变或称密码子插入或缺失。

终止密码突变：

当DNA分子中的一个终止密码发生突变为编码氨基酸的密码子，使多肽链的合成继续进行下去，一直延长至下一个终止密码子时停止，产生延长的异常多肽链，称延长突变（elongationM）。

第4章人类染色体和染色体病

X染色质：

正常女性的间期细胞核中紧贴核膜內缘的一个染色较深的椭圆形小体。

（在间期细胞核中，由于女性的两条X染色体一条基本处于失活状态而形成一种特殊的深染的块状结构，故称为Ｘ染色质。

）

基因组：

真核生物中，

一个正常生殖细胞中所含的全套染色体称为一个染色体组，

其上所包含的全部基因称为一个基因组。

核型：

一个体细胞中全部染色体，

按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像。

核型分析：

将待测细胞的核型

进行染色体数目、形态特征的分析，

确定其是否与正常核型完全一致。

染色体多态性：

正常健康人群中，

存在着各种染色体的恒定的微小变异，包括结构、带纹宽窄和着色强度等。

这类恒定而微小的变异是按照孟德尔方式遗传的，通常没有明显的表型效应或病理学意义。

罗伯逊易位（着丝粒融合）:

两条近端着丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂，

两长臂和两短臂各形成一条新的染色体，

两长臂形成的染色体几乎具有全部遗传物质，

两短臂形成的染色体由于缺乏着丝粒或因几乎全由异染色质组成，故常丢失。

嵌合体:

一个个体内同时存在两种或两种以上不同核型的细胞系，称为嵌合体。

间期细胞核中的染色质可根据其所含核蛋白的分子螺旋化程度以及功能状态的不同，分为常染色质和异染色质。

异染色质：

结构（专性）异染色质和兼性（功能）异染色质

染色体基本结构单位：

核小体

一级结构——核小体

二级结构——螺线管

三级结构——超螺线管

四级结构——中期染色体

Lyon假说

1.要点：

①失活发生在胚胎发育早期；

②失活是随机的，异固缩的X染色体可以来自父亲也可以来自母亲；

③失活是完全的，雌性哺乳动物体细胞内仅有一条X染色体是有活性的，另一条X染

色体在遗传上是失活的，在间期细胞核中螺旋化而呈异固缩为X染色质。

④失活是永的久和克隆式繁殖的。

X染色质数目=X染色体数目-1

根据着丝粒的位置，人类染色体分为

中着丝粒染色体，

亚中着丝粒染色体，

近端着丝粒染色体

核型的描述方式：

非显带染色体、显带染色体、高分辨显带染色体

显带技术主要有G带分析、C带分析、Q带分析、R带分析、T带分析、N带分析和高分辨染色体技术等。

染色体数目畸变包括整倍体改变和非整倍体改变两种形式，

整倍体改变的机制主要有双雄受精、双雌受精、核内复制和核内有丝分裂；

非整倍体改变的机制主要是发生了染色体不分离或染色体丢失。

根据ISCN将人类染色体分为7组，

C组染色体含有7对常染色体及X染色体，

Y染色体归为G组。

染色体结构畸变的描述方法简式

染色体病在临床上和遗传上普遍的特点是：

①生长发育迟缓、智力低下和特征性异常体征；

②绝大多数染色体病患者呈散发型，无家族史；

③少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，其双亲之一为平衡的染

色体结构重排携带者，常伴有家族史。

染色体病按种类和表型分为三种：

常染色体病，性染色体病，性染色体异常携带者

Down综合征（21三体型）

核型：

47,XX（XY）,-21

智力发育不全，特殊面容，伸舌样痴呆，肤纹异常，40%伴先天性心脏病。

18三体综合征（Edwards综合征）

核型：

47，XX（XY），+18

95%胎儿流产，生命力严重底下，眼裂小，眼球小，枕骨突出，小颌，唇裂伴腭裂。

13三体综合征（Patau综合征）

核型：

47,XX（XY）,+13

严重智力低下，小头，小眼球或无眼球，小颌，唇裂伴腭裂，1/3有多囊肾，女多。

5p–综合征

核型：

46，XX（XY），del（5）（p15）

婴幼儿期哭声似猫叫，生长，智力发育迟缓，小头，满月脸，眼距较宽，耳位低，50%先天性心脏病。

Klinefelter综合征（先天性睾丸发育不全或原发性小睾丸症）

核型：

47，XXY

睾丸发育障碍和不育，体征女性化倾向，中度智力障碍，一些有精神分裂倾向。

XYY综合征

核型：

47,XYY

身材高大，大多数可生育

Turner综合征（先天性卵巢发育不全或性腺发育不全）

核型：

45，X

身材发育迟缓，成年身高120~140cm，50%出现颈蹼，第二性征发育差，乳房不发育，原发闭经无生育能力，1/2有主动脉狭窄和马蹄肾。

X三体综合征

核型：

47,XXX

70%第二性征发育正常，可生育，30%卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良，1/3患者先天畸形，2/3患者智力低下。

脆性X染色体综合征

核型：

46，fra（X）Y

长脸、招风耳、大睾丸，中度重度智力低下，语言障碍

第五章单基因遗传病

表现度：

基因在个体中的表现程度。

即同一种基因型的不同个体或同一个体的不同部位，

由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的差异。

外显率：

某一显性基因（在杂合状态下）

或纯合隐性基因

在一个群体中得以表现的百分比。

拟表型：

由于环境因素的作用

使个体的表型恰好

与某一特定的基因产生的表型相同或相似。

遗传异质性：

同一性状可以由多个不同的基因

或同一基因多种不同突变控制。

前者称为基因座异质性，后者称为等位基因异质性

（表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可能具不同的基因型，称为遗传异质性。

）

从性遗传：

常染色体上的基因，

由于性别的差异而显示出

男女性分布比例上的差异

或表现程度上的差异，这种遗传方式称为从性遗传。

限性遗传：

常染色体上的基因，

由于基因表达的性别限制，

只在一种性别表现，而在另一性别则完全不能表现，这种遗传方式称为限性遗传。

遗传印记：

一个个体的同源染色体因分别来自其父方或母方，

而表现出功能上的差异，

因此当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记。

不完全显性遗传:

杂合子Dd的表现型

介于显性纯合子DD和隐形纯合子dd的表现型之间，

即在杂合子Dd中

显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。

AD的遗传特征：

1、由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会

均等；

2、患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，

患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；

3、系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；

4、双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。

AR的遗传特征：

1、由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会

均等；

2、患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，

患者的正常同胞中有2/3的可能性为携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，；

3、系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚

至只有先证者一个患者；

4、近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多，这是由于他们

来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。

XD的遗传特征：

1、人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；

2、患者的双亲中必有一名是该病患者；

3、男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；

4、女性患者（杂合子）的子女中各有50%的可能性是该病的患者；

5、系谱中常可看到连续传递现象，这点与AD一致。

XR的遗传特征：

1、人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；

2.、双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带

者，女儿也有1/2的可能性为携带者；

3.、男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；（交叉

遗传）

4、女性患者的父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。

单基因遗传病:

存在于生殖细胞或受精卵中的突变基因，按一定方式在上下代之间进行传

递，其所携带的突变的遗传信息经过表达则可形成具有一定异常性状的疾病，这类疾病称为单基因遗传病。

在单基因遗传病中，根据决定该疾病的基因所在染色体不同，以及该基因的性质不同，可将

人类单基因遗传病分为三种主要遗传方式：

常染色体遗传、X连锁遗传、Y连锁遗传。

先证者:

索引病例是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者

或具有某些性状的成员者。

半合子：

因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因，故称为半合子

基因多效性：

一个基因决定或影响多个性状。

表型异质性：

同一基因的不同突变产生不同的表型。

遗传早现：

指一些遗传病（通常为AD）在连续几代的传递中，一代比一代发病年龄提前

而且病情严重程度增加的现象。

延迟显性:

带有显性致病基因的杂合体（Aa），在生命的早期，致病基因并不表达，达到一定

年龄以后，其症状才表现出来.

不规则显性遗传:

杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。

共显性:

一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。

复等位基因:

指一个基因座位上，有两个以上的等位基因，作用互相类似，都影响同一器官

的形状和性质。

掌握常用系谱符号及系谱分析（P78）

分析系谱的三个要素：

首先，确定遗传方式；

其二，说明判断根据；

第三，写出先症者和双亲的基因型。

常用的系谱符号

第六章多基因遗传病

微效基因：

多基因遗传中，

每一对基因

对遗传性状或遗传病的形成的作用是微小的，称为微效基因。

易患性：

多基因遗传病中，

遗传因素和环境因素共同作用

决定一个个体患某种遗传病的可能性。

遗传度：

多基因遗传病中，

多基因累加效应

对疾病易患性变异的贡献大小。

发病阈值：

由易患性所导致的多基因遗传病的发病最低限度称为发病阈值（threshold）。

多基因遗传：

多基因遗传时，除受微效基因作用外，还受环境因素的影响，因此，这种遗

传方式又称多基因遗传或多因子遗传（multifactorialinheritance）。

质量性状与数量性状的特点

1、质量性状

属于单基因性状，

受控于一对主基因，

单基因遗传的性状的变异是不连续的，可明显区分为2～3个群，

，所以单基因遗传的性状称为质量性状。

2、数量性状

属于多基因性状，

受控于二对以上基因，

多基因遗传的性状的变异是连续的，有一个峰，即平均值。

不同个体间的差异只是量的变异，所以多基因遗传的性状称为质量性状。

群体易患性平均值与阈值的关系

群体易患性平均值与阈值相距越远，

则易患性低，阈值高，

群体患病率低。

计算遗传度的Holzinger公式

遗传度越高的疾病，一卵双生的同病率和二卵双生的同病率相差越大。

h2=（CMZ-CDZ）/（100-CDZ）

CMZ——一卵双生子的同病率

CDZ——二卵双生子的同病率

h2——遗传因素的贡献

计算患者一级亲属再发风险的Edwards公式

群体患病率qg在0.1%~1%，遗传度为70%~80%，

qr=

影响多基因遗传病再发风险估计因素

1．患病率与亲属级别有关

多基因遗传病发病有明显的家族聚集倾向，患者亲属患病率高于群体患病率，

随着与患者亲缘关系级别的变远（或亲属级别增大）患病率递减，向群体患病率靠拢。

2.患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关

一个家庭中患病人数越多时，意味着再发风险越高。

例如：

一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次生育的再发风险为4%，

若又生出一个这样患者，则表明夫妇二人都带有较多的易患基因，虽然他们本人未发病，但其易患性极为接近阈值，

再次生育的再发风险将增加2-3倍，即近于10%。

3.患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关

一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为2.46%，

一侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险为4.21%，

两侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险为5.74%。

4．（多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，）患者亲属再发风险与性别有关

群体患病率高的性别先证者，其亲属再发风险低

群体患病率低的性别先证者，其亲属再发风险高

第七章群体遗传

遗传平衡定律：

一个群体的基因或基一个世代的随即交配以后，仍可维持不变。

遗传平衡定律定律：

基因或基因型频率不随世代变化而处于平衡状态的现象。

杂合度：

群体在某一座位上

遗传变异程度的一个测量，

由该座位所有杂合子所占的群体频率来表示。

适合度：

在一定的环境条件下，

某一基因型的个体与其他基因型相比，

能够存活并留下子裔的相对能力。

选择系数：

在选择作用下，

适合度降低的程度。

群体中的多态现象：

群体中同一基因座上

有两个或两个以上的等位基因同时存在，

并且其中频率最低的等位基因频率也远高于仅靠突变所能维持的基因频率。

遗传漂变：

由于群体样本容量的有限性和

基因在世代传递中的随机抽样作用

而造成的基因频率的随机变化，称为遗传漂变。

奠基者效应:

从一个较大群体中分离出一个小群体，

并在此基础上逐渐发展起来的群体，这种形式的遗传漂变称为奠基者效应。

遗传负荷：

由于基因纯合导致群体适合度降低的现象。

一般用群体中每个个体平均所携带的致死基因或有害基因的数量来衡量。

近婚系数：

后代发生同一祖先同一基因纯合的概率。

Hardy-Weinberg平衡的条件

（1）基因型频率没有性别差异；

（2）群体容量无限大；

（3）随机婚配；

（4）没有突变，也没有来自其他群体的基因交流；

（5）没有自然选择；

影响遗传平衡的因素

突变

选择

遗传漂变

迁移

选择对显性基因的作用：

v=1/2sH

选择对隐性基因的作用：

u=sq2

选择对X连锁基因的作用：

u=1/3sq

近婚系数的计算

（一）常染色体基因的近婚系数

计算一个个体的近婚系数F

第一步要找出系谱中所有共同祖先与个体构成的通径。

第二步是计算每条通径使个体Ⅰ成为同合子的概率。

要点：

每传递一步均计为1/2

常染色体近婚系数

表兄妹婚配的常染色体近婚系数

二级表兄妹婚配的常染色体近婚系数

舅甥女（或姑侄）间的近婚系数

表舅甥女（或堂姑侄）间的近婚系数

半表兄妹（只有一个共同祖先）的近婚系数

半从表兄妹间的近婚系数

（二）X连锁基因的近婚系数

因为女性有两条X染色体，所以可以形成纯合子，会受到近亲婚配的影响。

男性为半

合子，近亲婚配不受影响。

计算X连锁基因的F值时，只计算女性F值。

传递特点：

男性的X连锁基因一定传给女儿，传递概率为1。

男性的X连锁基因不能传给儿子，传递概率为0。

女性的X连锁基因传给儿、女的传递概率为1/2。

X连锁基因的近婚系数

姨表兄妹婚配的近交系数

舅表兄妹婚配的近交系数

姑表兄妹婚配的近交系数

堂表兄妹婚配的近交系数

AR发病风险的估计

近亲婚配导致隐性纯合的概率

近亲婚配导致隐性纯合的相对风险

近亲婚配的危害主要来自隐性等位基因的纯合性

第8章生化遗传病

先天性代谢差错：

酶蛋白病，

基因突变引起酶活性异常，

导致代谢紊乱的机体功能障碍性疾病。

分子病：

基因突变导致蛋白质分子在结构或数量上产生异常，

导致机体一系列病理变化，并产生功能障碍的一类疾病。

血红蛋白病：

血红蛋白分子（特别是珠蛋白分子）结构或合成量异常引起的疾病。

临床最主要的症状为溶血性贫血，红细胞代偿性增多和青紫。

地中海贫血：

珠蛋白生成障碍性贫血，

珠蛋白多肽链完全不能合成或合成不足所致。

（指由于珠蛋白基因突变或缺失，使相应的珠蛋白合成障碍，造成类α链和类β链合成不平衡所引起的溶血性贫血。

）

生化遗传病包括先天性代谢差错和分子病。

生化遗传病绝大多数是常染色体隐性遗传，少部分是X连锁隐性遗传，极少部分是常染色体显性遗传。

血红蛋白是一个四聚体，它是由两条α链和两条非α链组成。

成人血红蛋白（HbA）由两条α链和两条β链组成

极少数血红蛋白分子由四条相同肽链组成，HbBart's为γHbH为β4

血红蛋白病与珠蛋白生成障碍性贫血

（血红蛋白病可分为两大类：

异常血红蛋白病和地中