临床流行病学实习指导研究生用病因研究案例.docx
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临床流行病学实习指导研究生用病因研究案例
·PBL案例0105-病因研究·
病因研究
【目的】通过文献阅读与评价,掌握病例对照研究的设计原理与应用;掌握原因不明疾病病因研究的基本步骤与方法。
【内容】
案例1.天津市肺癌与吸烟关系的病例对照研究;
案例2.不明原因脑炎病因流行病学研究。
案例3.社区人群糖尿病病因流行病学研究—1:
2病例对照Logistic回归分析(叶临湘,施侣元等.中国慢性病预防与控制1996;4
(2);:
53~55)。
【方法】课堂讨论
【学时】6学时
【问题】
案例1:
天津市肺癌与吸烟关系的病例对照研究
问题1.该课题的假设是什么?
根据什么提出本假设?
问题2.(设计类型与偏倚控制方面)
2-1.病例是如何选择的?
病例的诊断标准如何?
是否全部符合肺癌的诊断?
所选病例能否代表所研究病例的总体?
此种选择病例方法的优缺点是什么?
2-2.对照是如何选择的?
是否清楚地阐述了对照的选择程序?
此种选择对照方法的优缺点是什么?
2-3.研究对象的选择及调查过程中,可能存在哪些偏性?
研究者采取了哪些针对性措施?
2-4.吸烟的暴露特征(如吸烟量、种类、方法、开始时间、戒烟时间等)?
研究者采取了哪些针对性措施?
2-5.样本量能否满足研究需要?
问题3.(结果与分析方面)
3-1.病例与对照是否均衡?
如何进行检查?
3-2.如何表述吸烟与肺癌的关系?
分哪几个步骤?
这些步骤是否必须?
3-3.分析中运用了哪些统计方法?
其意义如何?
3-4.在调查与资料分析过程中,能否剔除呼吸道病史、癌家族史和煤取暖、做饭史?
为什么?
问题4.哪些病因推导原则适用于本文的结论?
问题5.就吸烟与肺癌问题,今后如何进行更深入的研究?
案例2:
不明原因脑炎病因流行病学研究研究
问题1.你认为专家的推测是否有足够的证据?
问题2.如何着手进行该病的病因学研究?
问题3.你认为该病的分布特点是否支持病毒感染学说?
问题4.根据现有资料,你对该病病因能提出何种假设,如何验证?
问题5.病例对照研究结果对该病病因学研究有何意义?
问题6.从病例对照结果可以得出什么结论?
如何进一步论证?
问题7.类实验研究结果对“脑炎”的病因研究有何意义?
问题8.要最终明确“脑炎”的病因,从流行病学角度还需做哪些工作?
问题9.生态学研究结果,对“脑炎”的病因学研究提供了什么证据?
问题10.咪唑类驱虫药与“脑炎”的因果关系有哪些证据?
符合哪几条因果联系的标准?
问题11.在“不明原因脑炎”病因的探索过程中,如何体现流行病学的作用和地位?
案例3.社区人群糖尿病病因流行病学研究—1:
2病例对照Logistic回归分析
问题:
1.本课题属于何种设计类型?
有何优点?
2.“病例”与“对照”是如何产生的?
这样做有何好处?
3.在采集研究对象相关资料时,研究者如何进行质量控制?
4.单因素分析结果有何意义?
为何进行多因素分析?
5.为何使用条件Logistic回归分析方法?
6.本研究结果对预防与控制糖尿病有何指导意义?
7.本研究设计及论文写作有何不足?
附文献:
案例一、
天津市肺癌与吸烟关系的病例对照研究
吸烟是肺癌病因中最为突出的主要病因因素,这是国外近三十多年来流行病学、临床、病理解剖、实验研究所得出的结论
(1)。
吸烟与肺癌联系的流行病学方面的研究我国起步较晚,近几年来北京、上海、天津、武汉等地进行过病例对照究,一般看来都得到吸烟与肺癌有联系的结论(2-6)。
但有的研究指出,在吸烟与慢性支气管炎两个因素中,慢性支气管炎与肺癌的关系更为密切。
这个问题己引起来华访问的美国、澳大利亚学者们的注意,他们分别著书撰文说中国肺癌与吸烟无关(1-9)。
我国肺癌的死亡率和其他国家一样,逐年上升趋势明显。
据一些大城市的统计,自解放以来肺癌发病率增加四倍,近年来已跃为第一、二位的常见肿瘤,天津市也不例外,1973-1975年肺癌死亡率上升了38%,肺癌死亡率居全国第二位,而且是市区死亡占首位的恶性肿瘤。
究竟我国的肺癌与吸烟是否有联系,虽已做了一些研究,但尚有争议之处,。
本文旨在用比较规范的病例对照研究方法(10,11),评价吸烟与肺癌的关联。
材料与方法
调查从1981年3月至10月,病例和对照均为天津市六所市级医院的住院病人,在天津市(不包括郊县)居住≥10年的汉族居民,调查者按统一的调查表格以采集病史的方式对病例及对照逐一进行询问调查。
病例取自人民医院(肿瘤医院)、胸科医院天津医学院附属第一、第二医院,一中心,二中心医院等六所医院,共收集病例135名,(男99,女36)。
考虑到人民医院、胸科医院的其他病人大部分患与吸烟有关疾病,不宜作对照,所以对照只从后四所医院的外科病人中选取。
条件为同性别、同民族、同在一个五岁年龄组内,排除与吸烟有关的疾病
(1),与病例作1:
1配对。
病例及对照的合作程度和调查质量均属良好,没有拒绝调查者。
共完成135对病例对照对子,由同一人调查的对子有102对(75.6%)。
结果
进行分析前将所有肺癌病例的出院病历复查一遍,排除假阳性病例。
本文报告的是肺癌病例135例与对照135例作成组比较和配对比较的结果。
一、肺癌病例的细胞学类型及诊断依据:
135例肺癌病例中,有组织细胞学诊断者共122例(组织学诊断80例,细胞学诊断42例),占总例数的90%,余为X线或支气管镜诊断者。
按世界卫生组织分类法,常见类型分为四型,I型鳞状细胞癌、Ⅱ型小细胞癌、Ⅲ型腺癌、Ⅳ型大细胞癌。
本文分析时将I、Ⅱ型合并称为第一组,Ⅲ、Ⅳ型合并称为第二组。
男性一、二组癌分别是42例、32例,女性是17例、11例。
男女这两组癌的分布未见显著差异(χ2=0.13,p>0.18)。
二、人口统计、社会经济学特征,
1.年龄:
平均年龄男性病例53.54岁,对照为53.25岁;女性病例为53.64岁,对照为53.56岁。
病例与对照无显著差异,配对符号检验结果同。
2.藉贯:
均以天津、河北省为主,与外省市比较,未见显著差异。
3.居住地:
市区与郊区的分布两组均未见显著差异。
在天津市居住年数和在城市居住年数的分布、均值(成组、配对)比较,;两组均未见显著差异。
4.文化程度:
分为大学、中学、小学、文盲四个水平,两组比较未见显著性差异。
5.职业:
两组职业分布见表1,未见显著性差异。
再追溯其职业暴露史(粉尘、气体、放射)成组、配对比较未见显著差异。
三、吸烟:
吸烟者按Do11和Hi11(1950)(12)定为每天吸烟一支或一支以上,吸烟时间长于一年者。
吸手卷烟及烟斗者的吸烟量的折算为一克烟草相当于一支烟。
1.吸烟种类,两组均以吸香烟为主,余为手卷烟和两者兼吸,两组吸烟种类未见显著差异。
2.吸烟者得肺癌的相对危险性(RR):
两组成组比较的RR见表2,男性为5.99;女性为3.86;配对比较的RR见表3。
男性为5.8,女性为5.0。
均有显著性差异。
表2.吸烟者肺癌的相对危险性(成组比较)
男 女
───────── ──────────
病例对照病例对照
吸烟92682311
不吸烟7311325
RR5.993.86
SND3.98(P<0.001)2.82(P<0.01)
95%CL2.65~13.501.39~10.70
99%CL2.06~17.451.01~14.77
3.剂量反应:
吸烟量(支/天)与肺癌的RR见表4,图l、2。
男女性均可见显著的剂量反应关系,吸烟量与RR的回归系数的95%可信限均不包括零。
吸烟指数(支/天×吸烟年数)及一生吸烟量与RR同样可见显著的剂量反应关系。
表3.吸烟者肺癌的相对危险性(配对比较)
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
男对照女对照
病例───────── ──────────
吸烟不吸烟吸烟不吸烟
───────────────────────────────────────
吸烟6329815
不吸烟52310
RR5.805.0
Χ215.56(P<0.001)6.72(P<0.01)
表4..吸烟量(支/天)与肺癌的相对危险性
吸烟量(支/天)病例对照RR
不吸7311b=0.759
1~10261.66tb=4.73,P<0.02
男10~19272.9895%CL=0.444~1.074
20~471314.78
30~16227.72
不吸13251b=0.283
1~762.18tb=10.73,P<0.01
女10~1044.4195%CL=0.230~0.336
20~618.19
4.肺癌的细胞学类型与吸烟:
病例中有细胞学分型者与对照比较,计算年龄调整RR,见表5,可见男性第一组癌、第二组癌、女性第一组癌与吸烟有显著联系;而女性腺癌未见与吸烟有联系。
配对比较结果同。
吸烟者与不吸烟者两组癌的分布,男性未见显著差异,女性则有显著差异。
5.开始吸烟年龄与吸烟年数:
病例开始吸烟的平均年龄显著早于对照,男性病例为22.4岁,对照为24.7岁(t=1.99,P<0.05),女性病例为18.9岁,对照为28.2岁(t=3.40,P<0.01),配对比较,病例亦显著早于对照。
吸烟年数调整年龄后比较及配对比较,病例均显著长于对照。
6.吸烟致肺癌的潜隐期:
本组肺癌病例吸烟者共115例,把开始吸烟年龄至诊断肺癌的年龄间隔看作是吸烟致肺癌的潜隐期,其分布经正态性D检验均属正态分布(D=0.28400,P>0.2),其平均潜隐期为30年,潜隐期的实际分布及其常态曲线见图3。
表5.吸烟与肺癌的细胞类型的相对危险危险性
病 例 对 照
───────── ────────
吸烟 不吸烟 合计 吸烟 不吸烟 合计 RRM-HХ2 P
有组织细胞学诊断 81 7 88 68 31 99 5.5714.44<0.001
男第一组393426831995.908.07<0.01
第二组293326831994.844.84<0.05
有组织细胞学诊断2311341125365.588.49<0.01
女第一组1521711253625.6713.31<0.001
第二组47171125361.090.07>0.7
──────────────────────────────────────────────
图3.115例吸烟者肺癌潜隐期的实际分布及常态曲线
四、呼吸道病史:
调查入院前五年的呼吸道病史。
肺结核、肺炎病史两组均未见显著差异。
病例除外有慢性支气管炎史者与对照比较,年龄调整RR,男性5.58(x2=12.83,(P<0.001),女性3.32(x2=4.19,p<0.05)。
配对比较RR,男性4.2(x2=8.65,P<0.01),女性(x2=13.44,P<0.001)。
也就是说除慢性支气管炎因素,吸烟与肺癌仍有显著联系。
五、癌家族史:
调查只限于父、母、配偶、兄弟、姐妹、子女。
有癌家族史者病例组为32人(37例),对照组为23人(27例)。
有肺癌家族史者病例组为7人(7例),对照组为3人(3例)。
家族癌史率、肺癌史率病例略高于对照组,配对比较RR稍大于1,但均未见显性别差异(括号内例数包括配偶在内)。
六、煤取暖、做饭史:
考虑到居室内燃煤所造成的空气污染的影响,调查了两组的煤取暖史、卧室内煤取暖、卧室内煤炉有否烟筒的情况,分别计算成组、配对比较的RR,均未见显著性差异。
讨论
本研究的病例及对照都是住院病人,病例来源于六所市级医院,对照取自其
中四所综合医院的同期住院病人。
病例与对照虽不是一一对应为同一医院的病人,但他们是同一组医院的病人,调查结果也表明这个方法是可行的。
两组在主要的人口统计、社会经济特征方面末见明显差异,可比性较好。
Tricbopoulos等人1981年在雅典进行的被动吸烟与关系的调查也是用这种方法(13)。
用医院住院病人进行病例对照研究是常用的方法,其优点不仅在于对照易找到,能合作,而且对照的心理状态与病例相似,他们对所研究的暴露因素的回忆可靠性与病例基本卞一致,这点在回顾性调查是相当重要的(14)。
本组病例经复查出院病历核实,且90%有组织细胞学诊断依据,所以说病例的诊断是确实的。
本文主要目的是通过回顾性研究评价吸烟与肺癌的联系,吸烟与肺部疾病有关已为大多数人所熟知,病例是否会有意夸大他们的吸烟量?
另一方面,调查者事先知道被调查者是病例还是对照,那就有可能存在回答者与调查者的偏性。
将男性误诊为肺癌者中的10名吸烟者的吸烟量(支/天)与肺癌病例99名吸烟者,对照68名吸烟者作比较,见表6。
结果显示误诊组与肺癌组有非常显著性差异,而与对照组未见显著性差异,肺癌组与对照组有非常显著差异。
由此看来病例吸
烟量显著大于对照是真的,不太可能是回答者及调查者方面的偏性所引起的。
表6.男性误诊肺癌组、对照组吸烟量比较
呈正态分布,潜隐期为30年,这与通常推测相符。
病例与对照在其他方面均末见显著差异。
因此我们认为吸烟与肺癌的统计学联系是成立的。
实验和确立生物学机制可为因素与疾病之间的因果联系提供最直接的证据,而病例对照研究通常只能为病因或间接联系假设提供有力的支持,所以不能单从病例对照研究中得到的结果作出因素与疾病有因果关系的推论,必须考虑到所有有关的生物学资料,才能作出因果关系的推论(15)。
自五十年代初期先后己有十多个国家的100多次关于吸烟与肺癌关系的前瞻与回顾性研究,尽管各国采用的方法、调查设计不尽相同,人群也不一样,但都得到一致的结果,即吸烟与肺癌有密切联系。
烟草
烟中的成份有肿瘤引发物、肿瘤促进物、器官特异性致癌物以及纤毛毒性因子,由此可见烟草烟是一种完全致癌物。
从理论上看它完全可以单独完成致癌过程,即使正常细胞成为引发细胞或潜伏肿瘤细胞,再使之发展成为肿瘤细胞,最后形成肉眼可见的肿瘤。
用烟草烟中的单一或多种特异性化合物可在动物中引发出人呼吸道肿瘤的主要类型(1.16)。
苯并芘在人支气管中代谢的研究表明,其代谢途径主要的B(a)P一DNA加合物的性状与实验动物中所见一样(17)。
在植入裸鼠中的人支气管,用苯并芘引发出癌前改变(18)。
这些研究结果大大增加了从实验动物致癌资料定性外推于人的把握度。
天津医学院进行的有关研究表明,吸烟者与对照组的姐妹染色单体交换频率有显著差异,这结果与北京及国外的一些研究相一致(19)。
用Ames试验检测天津香烟的冷凝物的致突变性表明,天津香烟与国外香烟一样具有致突变性,而且有剂量反应关系(20)。
综上所述,吸烟与肺癌的关系的研究结果能满足从统计学联系的条件/Evans提出的10条(15),Higginson提出的6条(21)。
因此,我们可以比较有把握地说天津市的吸烟与肺癌的联系是一种因果联系。
肺癌除与吸烟有关外,尚有别的有关因素,如大气污染、职业、遗传、对化学致癌物的个体感受性差异、营养、微量元素对化学致癌的影响等,但目前一般认为这些因素在引致肺癌的作用低于吸烟的作用。
因此,当前仍应把宣传吸烟有害与控制吸烟(22)当作预防肺癌的主要措施之一。
案例二、不明原因脑炎病因流行病学研究资料介绍
一、脑炎的流行史与临床特征
20世纪70年代初,我国出现了一类原因不明的脑炎,其临床表现不同于那些病因明确、表现典型的病毒性脑炎。
病例遍布全国各地,散在发生,病例数逐年增多,1986年全国报告病例数己逾2万。
总结全国该类散发性脑炎的临床表现,具有下列10大特征:
⑴急性或亚急性起病;⑵大多数患者的首发症状为头昏、乏力、呆滞、头痛、少数伴有发热;⑶早期精神障碍突出,表现为情感淡漠、行为呆滞、思维不连贯、记忆力和计算力锐减、定向障碍、昏睡或昏迷;⑷进展期有失语、脑神经麻痹、偏瘫或双侧瘫、双侧病理征(十)、平衡共济失调、癫痫发作、尿失禁、多汗等;⑸早期脑电图呈中度至高度弥漫性异常,异常率达90%以上;⑹脑脊液半数正常,或压力增高,轻度炎性改变伴有IgG增高;⑺脑部CT异常率达85%以上,多为大脑白质广泛片状或多灶性斑块状低密度影,少数累及灰质;⑻脑组织活检急性多灶性出血型或亚急性增生性硬化型;⑼急性期皮质激素有一定疗效,病死率7.5%;⑽病程3~6个月以上,远期治愈率78.0%,好转率10%,病死率4%,复发率6%。
根据临床和病理特征,专家认为可能是一组多病因的脑炎综合征,病理涉及原发性病毒性脑炎和过敏反应性炎性脱髓鞘脑病,推测系病毒感染后所诱发。
二、脑炎的流行病学分布特征
(一)时间分布
1.有两个发病高峰年段,它们分别是1977~1998年和1985~1990年;
2.1983~1984年有一个发病低谷年段;
3.发病无季节性。
(二)人群分布
15~44岁的病例占总病例的91.1%;发病与性别、职业等无关。
(三)地区区分布
市区、郊区和农村均有散发,未见区域性流行,无家庭内传播。
1970年代末,浙江医科大学朱雏雏等首先报告2例“脑炎”,病人病前服用过驱虫净(即四咪唑tetramisole,TMS);随后郑荣远等对温州的病例作了系列分析,发现病前相关事件的暴露率分别为:
服驱中心药47.2%,病毒感染22.8%,毒物接触5.7%,精神刺激4.9%。
三、病例对照研究
选取自1998年1月一1987年12月在温州医学院附属第一医院住院的符合"脑炎"诊断标准的123名病例,并从同期在该院住院或门诊的非神经系统疾病、并符合下列配比条件的123例重病人为对照:
⑴居住同一县、区内;⑵性别、民族、职业相同;⑶年龄相差不超过2岁;⑷发病在同一星期内。
分别调查两组发病前的危险因素暴露史,结果见表21-1。
表21-11:
1病例对照研究结果(n=123)
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
危险病例十病例-比值比0R95%
因素A对照-B对照十(OR)可信区间Χ2P
──────────────────────────────────────────────
感染史,28161.750.91-3.383.27>0.05
服驱虫药史"5887.253.34-16.4037.88<0.001
毒物接触史732,330.55-11.350.90>0.05
精神刺激史623.000.55-21.451.13>0.05
(郑荣远,1993)
,:
上呼吸道或胃肠道感染史。
":
1982年前为TMS,1983年以后为LMS(左旋咪唑,levamisole),LMS与TMS化学结构、药理作
用相似,用法用量相同。
四、类实验研究
1988年5~8月,在浙江省南部农村选定10个乡为调查区域,其中6个乡进行肠道寄生虫病普查普治,给自愿接受驱蛔治疗者分发左旋咪唑(LMS),将接受治疗的10911人列入暴露组(E),末接受治疗的37990人列为非暴露的第一对照组(N1),另外4个毗邻乡村的43445人列为非暴露的第二对照组(N2),追踪观察3个月,各组脑炎发病情况如表21-2。
另外,研究者跟踪随访202例已确认的"驱虫药性脑炎"病例,在首次发病治愈后,相隔若干年月,患者自行服药驱虫,无意识地再暴露于TMS或LMS,结果再度激发第二次(16例)和第三次(1例)"脑炎",再激发阳性率100%。
再发"脑炎"的临床特征与初发"脑炎"基本相似。
回顾性调查1976~1988年间温州市驱虫药的年销售量和"脑炎"的年发病例数之间的关系。
结果TMS销售量与"脑炎"病例数呈正相关关系(γ=0·994),两者的具体关系见图21-1。
主要参考文献:
⑴郑荣远,王小同,金得辛,等.左旋咪唑引起脑炎综合征.中华神经精神病杂志,1988,14:
251
⑵郑荣远,姜志川,张旭等.左旋咪唑与脑炎综合征的的药物流行病学研究.中华内科杂志,1992,31:
530
⑶郑荣远,张旭.四咪唑及左旋咪唑无意再暴露致迟发性脑病再激发16例分析.药物流行病学杂志,1994,3:
185
⑷咪唑类驱虫药迟发性脑病的临床特点与诊断,温州医学,1995,11:
1
⑸郑荣远,张旭.咪唑类驱虫药迟发性脑病202例的暴露情况分析.药物流行病学杂志,1996,5(3):
146-148
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