原料药工艺流程图和质量控制要点1.docx

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原料药工艺流程图和质量控制要点1

******片工艺规程

文件编码

1102·010-00

Copy№

起草：

日期：

审核：

日期：

审核：

日期：

批准：

日期：

执行批准：

日期：

变更内容

修订号修订原因与内容执行日期

00新订

分发单位

质量部［］生产部［］计划供应部［］基建维修部［］

QC室［］提取车间［］制剂车间［］合成车间［］

计划物料管理室［］动力车间［］机修车间［］综合管理室［］

档案室［］营销管理部［］

1.主题内容………………………………………………………………………………………3

2.适用范围………………………………………………………………………………………3

3.引用标准………………………………………………………………………………………3

4.职责……………………………………………………………………………………………3

5.产品概述………………………………………………………………………………………3

6.工艺流程图……………………………………………………………………………………5

7.处方和依据……………………………………………………………………………………6

8.原药材的整理炮制……………………………………………………………………………6

9.操作过程及工艺条件…………………………………………………………………………8

10.工艺卫生………………………………………………………………………………………12

11.质量监控………………………………………………………………………………………13

12.原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准和检验方法………………………………14

13.物料平衡………………………………………………………………………………………26

14.技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额…………………………………26

15.技术安全及劳动保护…………………………………………………………………………27

16.设备……………………………………………………………………………………………28

17.综合利用和环境保护…………………………………………………………………………29

18.相关文件………………………………………………………………………………………30

附录

A常用理化常数、换算表……………………………………………………………………1

1主题内容

本工艺规程规定了******片生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容。

本工艺规程具有技术法规作用。

2适用范围

本工艺规程适用于******片生产全过程。

3引用标准

《中国药典》2000年版

国家药品监督管理局标准（试行）WS-541（Z-078）-2000

《药品生产质量管理规范》1998年（修订）

4职责

编写：

生产部、质量部技术管理人员

汇审：

生产部、质量部及其他相关部门负责人

审核：

生产部经理、质量部经理

批准：

分管总助

执行：

各级生产质量管理人员及操作人员

监督管理：

QA、生产质量管理人员

5产品概述

5.1产品名称

******片XiaokepingPian

5.2产品特点

5.2.1性状

本品为绿色薄膜衣片，除去包衣后，显棕黄色；气香，味苦。

5.2.2规格

每片重0.55g。

5.2.3功能与主治

益气养阴，清热泻火，益肾缩尿。

用于糖尿病。

5.2.4用法与用量

口服。

一次6~8片，一日3次，或遵医嘱。

5.2.5贮藏

密闭，防潮。

5.2.6有效期

暂定二年。

5.2.7新药类别

本品为国家中药仿制品种。

5.3处方来源

本处方出自《中国卫生部标准中药成方制剂第8册》第152页，标准号WS3-B-1616-93。

6工艺流程图

物料工序检验入库中转站

黄芪、天花粉、天冬、枸杞子、沙苑子

丹参、葛根、知母、五味子、五倍子

人参、黄连、天花粉

拣选

拣选

拣选

洗、（切）（切）（切）（切）

配料

配料

时间1小时，厚度≤3cm

洗、（切）

烘

洗

纯化水

60%乙醇

微波干燥灭菌

醇提

水提

煎煮三次，第一次1.5小时，8倍量水；第二次45分钟，6倍量水；第三次30分钟，6倍量水。

回流提取两次，第一次1小时，8倍量乙醇；第二次1小时，6倍量乙醇。

回收乙醇。

粉碎、过筛

弃去

滤渣

离心过滤

提取液

药渣

生药粉

35%乙醇

100目

滑石粉（外加）

55~65℃℃

乳糖

滑石粉（内加）

定额包装

定额包装

弃去

喷雾干燥

浸膏液

减压浓缩

滤液

交联羧甲基纤维素钠

配料、

整粒（14目筛）

注：

虚线框内为十万级洁净区。

100目

板装外包装

板装内包装

配浆（薄膜衣）

硬脂酸镁

过筛

总混

压片

制湿颗粒

预混

******片成品

******片药板

待包装薄膜衣片

入库

检验

铝箔

PVC片材

外包装材料

纯化水

欧巴代

素片

******颗粒

纯化水

95%乙醇

干燥

制软材

******浸膏粉

包薄膜衣、晾片

80目

80目

100目筛

20分钟

14目

目筛

7处方和依据

7.1处方

人参15g黄连15g天花粉375g

天冬37.5g黄芪375g丹参112.5g

枸杞子90g沙苑子112.5g葛根112.5g

知母75g五倍子37.5g五味子37.5g

7.2依据

本处方出自《中国卫生部标准中药成方制剂第8册》第152页，标准号WS3-B-1616-93。

批准文号为：

ZZ3602国药准字ZZ20000404号。

制法：

以上十二味，取天花粉120g、人参、黄连共粉碎成细粉；剩余天花粉与黄芪、天冬、枸杞子、沙苑子加水煎煮三次，第一次1.5小时，加8倍量水，第二次45分钟，加6倍量水，第三次30分钟，加6倍量水，合并煎煮液，滤过，静置，吸取上清液，浓缩至适量。

其余丹参等五味用60%乙醇回流提取两次，每次1小时，第一次加8倍量乙醇，第二次加6倍量乙醇，提取液回收醇后与上述浓缩液合并，浓缩成膏，喷雾干燥，粉碎成细粉，过筛，再与天花粉、人参、黄连的细粉混合均匀，加辅料适量，制粒，压制成1000片，包绿色薄膜衣即得。

8原药材的整理炮制

8.1整理炮制依据

《中国药典》2000年版一部

8.2整理炮制方法和操作过程

8.2.1人参

8.2.1.1拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。

8.2.1.2定额包装每件定额包装（10kg/件），入净药材中间站备用。

8.2.1.3漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。

8.2.1.4切制将洗净的药材切制成薄片。

8.2.2黄连

8.2.2.1拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。

8.2.2.2定额包装每件定额包装（12kg/件），入净药材中间站备用。

8.2.2.3漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。

8.2.3天花粉

8.2.3.1拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。

8.2.3.2定额包装每件定额包装（17kg/件），入净药材中间站备用。

8.2.3.3漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。

8.2.3.4切制将洗净的药材切制成厚片。

8.2.4黄芪（饮片）

8.2.4.1拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。

8.2.4.2定额包装每件定额包装（25kg/件），入净药材中间站备用。

8.2.4.3漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。

8.2.5丹参（饮片）

8.2.5.1拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。

8.2.5.2定额包装每件定额包装（22.5kg/件），入净药材中间站备用。

8.2.5.3漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。

8.2.6葛根（饮片）

8.2.6.1拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。

8.2.6.2定额包装每件定额包装（25kg/件），入净药材中间站备用。

8.2.7知母（饮片）

8.2.7.1拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。

8.2.7.2定额包装每件定额包装（15kg/件），入净药材中间站备用。

8.2.7.3漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。

8.2.8枸杞子

8.2.8.1拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。

8.2.8.2定额包装每件定额包装（18kg/件），入净药材中间站备用。

8.2.9沙苑子

8.2.9.1拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。

8.2.9.2定额包装每件定额包装（22.5kg/件），入净药材中间站备用。

8.2.9.3漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。

8.2.10五倍子

8.2.10.1拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。

8.2.10.2定额包装每件定额包装（7.5kg/件），入净药材中间站备用。

8.2.10.3漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。

8.2.11五味子

8.2.11.1拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。

8.2.11.2定额包装每件定额包装（7.5kg/件），入净药材中间站备用。

8.2.11.3漂洗将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。

8.2.12天冬

8.2.12.1拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。

8.2.12.2定额包装每件定额包装（7.5kg/件），入净药材中间站备用。

9操作过程及工艺条件

9.1配料按处方和以下规定批投料量领取定额包装的药材，复核。

提取方式

净药材

批投料量（kg）

罐投料量（kg）

投料罐（次）数

水提

天花粉

51.0

51.0

1罐

黄芪

75.0

75.0

天冬

7.5

7.5

枸杞子

18.0

18.0

沙苑子

22.5

22.5

醇提

丹参

22.5

22.5

1罐

知母

15.0

15.0

五倍子

7.5

7.5

五味子

7.5

7.5

葛根

22.5

22.5

生药打粉

人参

3.0

-----

1次

黄连

3.0

-----

1次

天花粉

24.0

-----

4次

9.2提取

9.2.1水提

9.2.1.1将天花粉51.0Kg与黄芪、天冬、枸杞子、沙苑子加水煎煮三次，第一次加8倍量水（1.39m3），煎煮1.5小时，第二次加6倍量水（1.04m3），煎煮45分钟，第三次加6倍量水（1.04m3），煎煮30分钟，合并三次煎液于粗药液贮罐中。

9.2.1.2将药液从粗药液贮罐中泵出，离心过滤，滤液泵入精药液贮罐。

9.2.2醇提

9.2.2.1将丹参与知母、五倍子、五味子、葛根加60%乙醇回流提取两次，第一次加8倍量60%乙醇（0.60m3），回流提取1小时；第二次加6倍量60%乙醇回流（0.45m3），回流提取1小时。

9.2.2.2合并两次提取液于提取罐内，回收乙醇至乙醇浓度小于20%，将浓缩液泵入粗药液贮罐。

9.2.2.3将药液从粗药液贮罐中泵出，离心过滤，滤液泵入精药液贮罐。

9.3浓缩将精药液贮罐中的药液泵入三效浓缩器中，真空减压浓缩，控制工艺条件如下：

项目

一效

二效

三效

真空度（MPa）

0.015-0.030

0.030-0.050

0.050-0.070

温度（℃）

70-80

65-75

55-65

当浓缩至相对密度为1.10～1.12（65～80℃）的浓缩液时，将其泵入喷干计量罐。

9.4干燥

9.4.1混合将计量罐中的浓缩液（与尾粉处理液）混合搅拌均匀。

9.4.2喷雾干燥将混合均匀的浓缩液进行喷雾干燥。

进塔风温控制在180～200℃，出塔风温控制在85～105℃。

9.4.3收粉在十万级洁净区收集喷雾干燥的浸膏粉（收率为20.0±3%），存放于中间站。

9.5生药粉的制备

9.5.1将洗净、切制的人参、黄连、天花粉药材在100±10℃下，在厢式干燥厢中烘1小时，药材铺盘厚度≤3cm。

9.5.2将烘后的药材放入微波干燥器内干燥灭菌。

人参、黄连第一组干燥时间8分钟，第二组干燥时间12分钟，第三组干燥时间15分钟；天花粉第一组干燥时间15分钟，第二组干燥时间17分钟，第三组干燥时间20分钟。

9.5.3经微波干燥后的药材用万能粉碎机进行粉碎，过100目筛。

9.6定额包装

浸膏粉、生药粉过100目筛后定额包装。

浸膏粉每袋准确包装27.0kg，天花粉生药粉每袋准确包装10.64kg，人参生药粉每袋准确包装1.28kg，黄连生药粉每袋准确包装1.24kg（零头单独包装存放），检验合格后入库。

9.7制剂库房配料

9.7.1配料按以下工艺处方表中批标准投料量（10万片）准确配料

原辅料名称

1000片投料量（g）

10万片标准投料量（Kg）

筛网目数

******浸膏粉

270.0

27.0

80目

人参生药粉

12.8

1.28

80目

黄连生药粉

12.4

1.24

80目

天花粉生药粉

106.4

10.64

80目

交联羧甲基纤维素钠

100.0

10.0

100目

滑石粉（内加）

27.9

2.79

100目

乳糖

8.0

0.8

100目

35%乙醇（Kg/Kg）

150.0

15.0

——

滑石粉（外加）

5.0

0.5

100目

硬脂酸镁

2.5

0.25

100目

欧巴代80W61026

21.6

2.16

100目

9.7.2领料根据批生产指令从库房原辅料、内包材暂存间领取各原辅料。

9.7.3复核过筛将各原辅料分别按工艺处方表要求称量复核（每袋称量不超过规定范围的5‰）后并按要求过筛。

9.8预混将过筛后的******浸膏粉、人参生药粉、黄连生药粉、天花粉生药粉、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉（内加）、乳糖投入多向运动混合机中混合20分钟，混合均匀的药粉入湿法制粒干燥间。

9.9制粒

9.9.1配润湿剂将纯化水9.5Kg与95%的乙醇5.5Kg混合，搅拌，使均匀分散，配制成35%的乙醇溶液15.0kg。

9.9.2制软材将混合均匀的药粉置槽形混合机中，然后加入配好的润湿剂，搅拌10min。

9.9.3制湿颗粒将软材转入摇摆式颗粒机中，用14目尼龙筛制粒。

9.10干燥将湿颗粒转入沸腾干燥机中，在60℃下干燥30分钟，至水份为5.0-7.0%。

9.11整粒将干燥后的颗粒加入摇摆式颗粒机中，用14目尼龙筛整粒。

9.12总混将整粒后的颗粒转入多向运动混合机中，加入滑石粉（外加）、硬脂酸镁混合20分钟。

将混合后的颗粒附上桶笺，转入颗粒-素片中间站待验。

9.13压片

9.13.1压片颗粒经检验符合要求后，按0.545g平均重量压片，片重差异限度为±3%，硬度：

5.0-7.0Kg，崩解时限≤30分钟

9.13.2筛片除去细粉、残片，将加工好的素片附上桶笺，转入颗粒-素片中间站待验。

9.14包衣

9.14.1配浆将欧巴代加至纯化水中，搅拌45分钟，配制成浓度为10%的包衣液。

9.14.2包衣将检验合格的素片投入包衣机中，调节进风温度为70±5℃，出风温度为45~60℃，转速为4转/分钟，并预热30分钟后开始喷料包衣，喷浆包衣转速为5转/分钟。

包衣中注意观察并调节各参数，使包衣片表面光洁，衣层均匀，无麻点。

9.14.3晾片在包衣机中通风冷却25-35分钟后，附上桶笺，转入待包装间待验。

9.15内包装

9.15.1内包装材料必须检验合格。

9.15.2内包装规格及方法

包装方式

包装材料

规格

包装方法

控制条件

铝塑包装

250PVC，235铝箔

20片/板

铝塑泡罩包装

冲切速度20-30次/分，热合温度190～220℃，批号打印正确、清晰。

9.15.3内包装的药板随传送带送入外包装区域。

9.16外包装

9.16.1所用外包装材料必须检验合格，计数发放。

9.16.2包装规格：

20片/板×4板/小盒×10小盒/中盒×40中盒/件

每4板合格的药板装入已喷印批号、有效期限至的小盒中，每10小盒装入1中盒，中盒用PVC热收缩膜热封，每40中盒装入规定的塑料袋，再放入纸箱，用不干胶带封箱后捆扎牢固。

9.16.3成品按批次分别码放并挂上待验标牌，合格后办理入库手续。

9.17以上9.4.3-9.15几个单元操作均在十万级洁净车间进行，各单元操作要求温度控制在18-26℃，相对湿度控制在45-65%，人员、物料、设备、环境均需按各自的清洁SOP进行清洁。

10工艺卫生

10.1执行的管理规程及编号

清场管理程序

1204·009

生产区环境卫生管理规程

1204·011

生产区工艺卫生管理规程

1204·012

生产区个人卫生管理规程

1204·013

10.2清洁SOP编号

物料进入洁净区SOP

1304·001

人员进出洁净区SOP

1304·002

洁净区洗衣机、干衣机清洁SOP

1304·006

投料袋清洁SOP

1304·011

清洁剂、消毒剂配制及薰蒸消毒SOP

1304·012

洁净区门窗、墙面、天花板清洁SOP

1304·015

TQ12/70轻型皮带输送机清洁SOP

1304·021

提取浓缩系列设备、管路、贮罐清洁SOP

1304·024

三足式离心机清洁SOP

1304·025

吸尘器清洁SOP

1304·026

GLZ-150高速离心式喷雾干燥机组清洁SOP

1304·027

ZS型漩涡振荡筛清洁SOP

1304·034

三维（多向）运动高效混合机清洁SOP

1304·036

SS-3型输送机清洁SOP

1304·040

洁净区电子天平清洁SOP

1304·042

DPT250型铝塑泡罩包装机清洁SOP

1304·044

NKJ-II自动塑料带捆扎机清洁SOP

1304·045

喷码机清洁SOP

1304·046

BSD-450型远红外热收缩机清洁SOP

1304·050

空调设备及风管清洁SOP

1304·052

初效、中效过滤器清洁SOP

1304·053

洗手池、水池清洁SOP

1304·054

地面清洁SOP

1304·055

一般生产区墙面、门窗、天花板清洁SOP

1304·057

排渣场清洁SOP

1304·060

洁净区公用器具清洁SOP

1304·061

一般生产区公用器具清洁SOP

1304·062

生产基地员工着装SOP

1304·067

工作台面、货架清洁SOP

1304·072

洁净区工作服清洁SOP

1304·078

量筒、比重计、温度计清洁SOP

1304·080

物料进入一般生产区清洁SOP

1304·081

投料漏斗、投料筒清洁SOP

1304·085

洗药池、洗药筐清洁SOP

1304·086

离子交换法纯化水系统、设备管道清洁SOP

1304·092

人员进入一般生产区SOP

1304·095

11质量监控

11.1监控点

按生产工序设置监控点，不得遗漏。

各监控点如下：

前处理、配料、提取、浓缩、喷雾干燥及收粉、微波干燥灭菌、定额包装、烘料、制剂配料过筛、混合、制粒、压片、包衣、内包装、外包装、中间站、原辅料备料间。

11.2监控频次

每个监控点均需在开工前、生产过程中、生产结束后进行三次监控，重点工序增加监控频次。

11.3监控方法

11.3.1开工前及生产结束后，重点监控人、机、料、环是否符合工艺标准，达到相应清场要求。

监控物料数量、外观质量、状态标记、贮存条件及管理是否符合要求。

监控设备及计量器具是否处于完好状态，有状态标记，有检定合格证。

监控相应的凭证、记录是否齐全规范，决定是否准许开工。

11.3.2生产过程重点监控工艺规程和岗位SOP的贯彻执行情况，生产现场管理是否有序规范，状态标记是否齐全、正确，批生产记录是否及时填写，各工序中间体的质量是否达到标准。

对物料能否流转，成品能否入库作出决定，为批审核提供依据。

11.4重点工序监控

11.4.1定额包装与过筛、称量是保证产品质量的关键工序，要重点监控物料质量及称量是否准确。

11.4.2提取是保证药品疗效和内在质量的关键工序，要重点监控工艺条件的实施。

11.4.3配料、过筛、混合、制粒是保证产品质量的重要工序，混合前重点监控各物料准确投料，混合达到均匀。

11.4.4压片开始时、过程中、结束前分别取样，每批至少监控测定三次片重差异、硬度、崩解时限。

11.4.5内包装至少每批检查三次内包装质量。

11.4.6外包装至少每批检查三次外包装质量，重点监控批号和有效期打印、包装数量、包装材料管理等。

11.5监控执行的SOP、管理程序及编号。

制剂车间生产过程监控SOP

1302·173

提取车间生产过程监控SOP

1302·174

生产过程监控管理程序

1202·032

成品放行审核管理程序

1202·035

车间清洁卫生监控管理程序

1202·036

12原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准及检查方法

12.1原辅料

12.1.1人参

本品为五加科植物人参PanaxginsengC.A.Mey.的干燥根，其质量符合《中国药典》2000年版（P6）的规定。

12.1.2葛根

本品为豆科植物野葛藤Puerarialobata（Willd.）Ohwi或甘葛藤PuerariathomsoniiBenth.的干燥根，其质量符合《中国药典》2000版一部（P273）的规定。

12.1.3黄连

本品为毛茛科植物黄连CoptischinensisFranch.、三角叶黄连CoptisdeltoideaC.Y.ChengetHsiao或云连CoptisteetaWall.的干燥根茎，其质量符合《中国药典》2000版一部（P250）的规定。

12.1.4天花粉

本品为葫芦科植物栝楼TrichosantheskirilowiiMaxim.或双边栝楼TrichosanthesrosthorniiHerms的干燥根，其质量符合《中国药典》2000年版一部（P42）的规定。

12.1.5黄芪

本品为豆科植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus（Fisch.）Bge.var.mongholicus（Bge.）Hsiao或膜荚黄芪Astragalusmembranaceus（Fisch.）Bge.的干燥根，其质量