疑难病例讨论辅助放疗对Ⅲ期肺癌的作用.docx
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疑难病例讨论辅助放疗对Ⅲ期肺癌的作用
疑难病例讨论︱辅助放疗对Ⅲ期肺癌的作用
临床问题
局部晚期非小细胞肺癌术后放疗的作用仍有争议,因为是否有生存获益并不明确。
而且,对于术前或术后有器官功能或有其他损害的患者,在作出放疗决定时更具有挑战性。
如果给予Ⅲ期肺癌术后放疗,放疗的作用、最佳时机、辅助放疗的剂量以及与化疗联合应用的次序仍不清楚。
临床病例
54岁男性患者,他的初级保健医生观察到其有渐进性咳嗽。
胸部CT显示右上肺叶后段内有一个5cm×3.5cm新生物,邻近右肺门的后上方。
右肺门的前上方有一个肿大的淋巴结。
隆突下淋巴结也肿大,同时还伴有许多小淋巴结。
支气管镜活检显示为低分化非小细胞癌,PET扫描显示右肺门上方4cm肺部肿块,FDG摄取浓聚增强[最大摄取标准值(SUV)15.3],CT影像显示肿块边界不规则。
隆突下淋巴结肿大(SUVmax=8.77),疑似为转移性病变。
患者术前用力呼气量(FEV1)为2.44L或为预计值65%;一氧化碳弥散能力(DLCO)预计值71%。
然而,纵隔镜检查未见淋巴结转移。
患者进行了手术切除治疗,病理标本显示肿块大小3.8cm×3.5cm×3.0cm,为侵袭性鳞状细胞癌,切缘近在2mm处,但切缘阴性,切除的9个叶淋巴结中1个阳性,隆突下淋巴结转移。
患者术后情况比较复杂,出现胸腔积液,因此接受了住院治疗,进行胸腔置管并采用滑石粉行胸膜固定术。
肺功能测定显示FEV1为2.44L(预计值59%),DLCO为预计值59%。
治疗决策
■对于这例患者,辅助放疗的作用是什么?
■患者的临床状态以及临床变化和客观肺通气功能的变化对确定治疗决策有怎样的影响?
■如果推荐放疗,那么推荐的放疗剂量是多少?
如何进行剂量分割?
放疗体积如何确定?
■放射性肺炎的预测风险是否会影响放疗的投照参数?
■放疗与化疗的顺序如何安排?
不同放化疗顺序是否会影响治疗效果?
■连续评估肺功能有什么作用?
主要观点
StevenE.Schild
1998年之前,术后放疗(PORT)常常被推荐用于NSCLC切除术后切缘阳性或肿瘤累及肺门或纵隔淋巴结患者。
这基于回顾性分析,因为分析显示术后放疗能提高这些患者的生存。
然而,术后放疗荟萃分析试验组1998年发表了一项研究,这项研究对被常常推荐的术后放疗提出了挑战。
研究包括来自9个随机对照试验的2128例患者,比较了进行术后放疗与未行术后放疗的结果。
中位随访3.9年,术后放疗组1056例中707例死亡(67%);单纯手术组1072例中661例死亡(62%)。
作者发现,术后放疗组生存者有明显不良反应[风险比(HR)=1.21,P=0.001]。
死亡风险相对提高21%,相当于2年生存绝对损害了7%,由55%下降至48%。
亚组分析显示不良反应在Ⅰ/Ⅱ期,N0~N1组最大,然而在Ⅲ期、N2组并没有发现不良反应的证据。
更具体地说,对于Ⅲ期和N2患者,术后放疗还稍有益处(HR分别是0.97和0.96),可信区间宽,表明没有明确的证据显示两组不同方法治疗的患者有差异。
作者的结论是:
早期NSCLC完全切除后术后放疗有不利影响,没有必要行术后放疗。
对于N2患者术后放疗的作用不明确,可能需要进一步研究。
这项术后放疗的分析遭到了批评,因为它是基于使用陈旧放疗技术的研究,这种放疗方法很可能对患者有害。
Lally等对2006年数据库资料采用监测、流行病学和最终结果方法评价了Ⅱ、Ⅲ期NSCLC术后放疗的结果。
共纳入7465例行肺叶切除或肺切除术的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者,平均随访时间3.5年。
经多变量分析,老年、T3~T4期肿瘤、N2病变、男性、淋巴结取样较少、累及淋巴结数目多是影响生存的不利因素。
术后放疗对生存无显著影响。
然而对N0和N1患者,术后放疗显著降低生存。
对N2患者,术后放疗显著增加生存。
这些作者得出的结论是术后放疗可提高N2患者生存,而N0/N1患者未能提高生存。
2008年,Douillard等第二次分析了长春瑞滨辅助化疗国际试验协会的试验资料,评价了术后放疗的作用。
ANITA试验最初是评价辅助化疗的作用,该随机对照研究比较了ⅠB~ⅢA期NSCLC切除术后顺铂联合长春瑞滨辅助化疗和术后观察患者生存情况的作用。
中位生存期术后化疗组65.7个月,术后观察组43.7个月(P=0.017)。
术后放疗推荐用于pN+的患者,但是术后放疗既不是随机性的,也不是强制性的。
总的来说,观察组中33.3%的患者使用了术后放疗,而化疗组21.6%进行术后放疗。
单变量分析显示,术后放疗对总体人群是生存的不利因素。
在观察组中,pN1患者术后放疗可增加生存期(中位生存期:
25.9个月比50.2个月);而化疗组术后放疗有不利影响(中位生存期:
93.6个月比46.6个月)。
与此相反,pN2患者接受术后放疗,化疗组(中位生存期:
23.8个月比47.4个月)和观察组(中位生存期:
12.7个月比22.7个月)均可提高生存。
这个回顾性评价提示对于pN2患者术后放疗具有积极作用,而pN1患者如果已经接受了辅助化疗,则术后放疗具有不利影响。
Douillard总结认为该试验结果支持术后放疗在pN2NSCLC完全切除术后患者中进行前瞻性随机研究,以便对术后放疗的价值进一步评估。
由于有这些引发争议的发现,人们建议进行3期试验,以明确Ⅲ期NSCLC手术切除后进行PORT的价值。
该试验被称为辅助纵隔观察或放疗的评价,并得到了美国外科学肿瘤组和放射治疗和肿瘤组的支持。
N2NSCLC患者手术切除后接受了辅助化疗,然后随机分为两组,一组接受剂量为54Gy/30次的纵隔辅助放疗,另一组未行PORT,但是该研究未被评审者批准。
与此同时,几个欧洲的癌症中心合作进行了肺癌辅助放疗(肺ART)试验,比较了N2患者完全手术切除后三维适形术后放疗(54Gy)与未行PORT的患者,不考虑这些患者是否进行化疗。
研究要求包含700例患者,3年无病生存率显示出10%的差异。
次要终点包括生存情况、复发模式、局部失败、第二原发癌和毒性。
截至2011年6月,计划的700例患者已累计完成104例。
下面对上述研究中发现的情况作简要概述。
荟萃分析试验组研究发现PORT降低N0~N1NSCLC切除术患者的生存,N2患者不降低。
SEER数据库分析发现术后放疗降低N0~N1NSCLC切除术患者的生存,但增加N2患者的生存。
ANITA试验回顾性分析显示PORT提高所有N2NSCLC切除术患者的生存,但降低接受辅助化疗的N1患者的生存,其中未行化疗的N1患者的生存提高。
研究结果支持对pN2NSCLC完全切除术患者的PORT进行进一步前瞻性随机对照研究。
欧洲一项正在进行的前瞻性随机试验(肺ART)评价了N2NSCLC切除术PORT的价值。
关于PORT,我们没有明确的、一级水平证据的指南。
不幸的是,在肿瘤诊治方面这种情况相当普遍,因此人们必须依靠那些最有用的数据。
N2NSCLC进行了切除手术,如果采用现代先进放疗技术,PORT似乎有提高生存的可能。
这可能是因为现代放疗的规划和实施更安全、更有效。
通常,最佳做法是在放疗开始前完成肺功能的研究获得基线数据。
术前CT或PET/CT在放疗计划设计过程中可提供非常有用的信息。
模拟定位(通常在CT模拟机上进行)过程中,判定双侧横膈运动是否正常非常有用。
尽管肿瘤或手术损害膈神经并不常见,但患者横膈一旦受到影响,会产生反常运动和呼吸道疾病。
另外,这名患者正在使用抗生素,直到潜在感染得到充分治疗或至癌症进一步治疗开始前,这样的治疗是非常明智的。
胸腔积液的细胞学检查非常重要。
另外,胸膜固定术将使未来的影像表现变得更为复杂。
固定术后PET将很难辨别病变的性质。
与肺科医学专家一起回访将有助于确保患者肺功能在医学上处于最佳状态。
另外,这些患者可从辅助化疗中获益,在我们机构辅助化疗常常在放疗实施前进行。
尽管同期放化疗对不能手术切除的患者最有益,但这个结论还是非常不确定,我们通常序贯进行放化疗。
对于完全切除患者,给予54Gy/30次的术后放疗是合适的,放疗体积包含淋巴结区的大肿块、支气管切缘或残端。
Krupitskaya和Loo推荐放疗靶体积最低程度应该包括支气管残端、同侧肺门、累及的淋巴站和邻近的纵隔淋巴站。
这是AMORE试验中应用的剂量分割方案(54Gy/30次)。
然而本例患者有切缘阳性或镜下残留,这种情况下应把总剂量提高至60Gy/30次并考虑进行同期化疗较为合理。
目前缺乏资料证明采用更高放疗剂量能显著提高生存。
如果随着治疗的进行患者自觉症状加重,我一般推荐进行一系列的肺功能检查。
通过适当的检查审核治疗计划和剂量-体积直方图(DVH)来预测潜在的肺毒性,保持治疗的肺体积在最低水平,这样可以降低发生肺炎的危险性。
通过注重放疗技术(射野布置)和把放疗区域限制在先前的肿瘤位置和周边区域或阳性切缘,也能降低肺炎发生的危险性。
术前影像(特别是PET/CT)对优化治疗计划的帮助非常大,尤其是当这些影像资料可以一起在治疗计划系统中登记时帮助更大。
通常肺平均剂量<20Gy、V5(受照剂量5Gy或以上的肺体积)<65%、V20(受照剂量20Gy或以上的肺体积)<35%,这些参数将被控制在这一范围之内并尽可能降低这些数值,因为一旦超过这个范围,肺毒性将显著增加。
学术评论
KennethOlivier
Schild博士对Ⅲa期NSCLC完全切除后辅助治疗做了一个非常好的回顾。
以下我将就是否推荐辅助放疗这一问题阐述我的想法。
首先我将回顾一下这例患者的临床发现,那是让我们作出Ⅲ期肺癌诊断的依据。
特别是CT解读有可疑的隆突下淋巴结,随后的PET扫描确定了CT的发现,包括可疑的隆突下淋巴结。
治疗医生继续用纵隔镜证实了影像上的发现。
在2007年纵隔镜检查是纵隔分期的金标准,传统的经颈纵隔镜检查术不是进行隆突下淋巴结(第7站)取样的理想手术操作。
采用超声内镜(经食管或经支气管超声联合细针取样活检)几乎每站的淋巴结都能取样活检;在纵隔分期方面,超声内镜与纵隔镜联合应用时明显好于单纯的纵隔镜检查。
纵隔镜阴性,治疗医生做肺叶切除手术是合理的,这是合理管理NSCLC患者的正确外科手术方式。
然后,我要仔细回顾病理报告。
在这里,我看到隆突下N2淋巴结被转移性鳞状细胞癌“完全替代”。
除了“完全替代”,没有隆突下淋巴结结外侵犯的任何描述。
这是一条值得欣慰的信息,因为结外侵犯可能是PORT预后不良的独立危险因素。
有趣的是,病理记录也对支气管残端切缘提出了质疑,但是在总结中切缘阴性被视为完全切除(R0)。
下一个需要重点考虑的因素是病理组织学。
这名患者是鳞状细胞癌,有两个原因值得我们关注。
首先,患者非常适合进入肺癌研究组(LCSG)开展的有关肺鳞状细胞癌PORT随机对照试验,这项研究随后将会讨论。
其次,患者没有腺癌成分,因此一些新的靶向治疗(贝伐、培美曲塞)是禁忌,而其他药物(吉非替尼和其他EGFR抑制剂)的实用价值小,患者有可能会有复发(有关这个主题的综合摘要可参阅Langer等)。
然而不管其组织学类型是什么,复发性NSCLC患者的挽救性治疗都非常困难,我知道可提供给的治疗方法选择余地较小,这反而增加了我选择更积极的治疗方法的热情。
接下来,我要仔细地回顾患者的手术记录。
原发灶的切除复杂吗?
第7站淋巴结看起来明显是恶性的吗?
与周围组织是不是固定在一起?
我通常去拜访与这个病例有关的手术医生,询问他有没有担心手术切缘或者在病例记录中不一定显示的手术切除程度?
听到外科医生表示担心手术切除情况,将强烈影响我对PORT的推荐。
值得注意的是,该患者术后情况比较复杂,因出现胸腔积液需要采用滑石粉进行胸膜固定术。
我们可以假设患者的胸腔积液中没有恶性肿瘤细胞,但是需要证据来证实。
如果单纯有胸腔积液,我仍然推荐术后放射治疗,因为高达60%的患者心脏手术会出现胸腔积液。
现在,主要的问题是这例患者下一步该如何处理?
我的意见是下一个合理步骤是进行辅助化疗。
近期许多3期临床试验已经分别显示术后化疗可以提高5年生存期。
特别要说的是,这些临床数据支持以顺铂为基础的化疗有生存获益,因此推荐使用包含顺铂的联合化疗最有意义。
关于化疗的使用方式,首先考虑的是序贯化疗,通常我不推荐这例患者接受同期放化疗,因为3期随机对照试验已证实,在联合辅助治疗情况下同期放化疗毒性反应更严重,而总体生存率没有明显的改善。
只有术后有残留(R1、R2切除)同期放化疗才有潜在获益,不可手术的Ⅲ期NSCLC放疗是在化疗中进行的。
这些数据支持该患者使用放疗吗?
Schild在1998年发表的荟萃分析中详细描述了PORT的作用,指出PORT使生存下降,尤其是对早期患者和N0/N1患者影响更大;而N2和Ⅲ期的患者PORT的最好结果是手术组与观察组无明显差异。
当我们思考PORT荟萃分析结果时,一个重要问题是为什么外加PORT会使生存明显下降?
是什么毒副作用缩短了治疗患者的生存期?
最可能的原因是使用大分割放疗和陈旧性放疗技术引起的局限性肺炎和肺毒性。
与这篇论文同时刊出的按语中比较了并发死亡与生物效应剂量(BED)的关系,指出这两个变量之间似乎有强烈的相关性。
一项包含在PORT荟萃分析内但值得单独考虑的研究是LSCG773试验,该试验在前面已经提及。
这里我们讨论它有一些特定的原因。
首先,该研究通过使用更传统的剂量分割方式(总共50Gy,1.8~2Gy/次),避免了荟萃分析内其他研究中的一些缺陷。
其次,该项研究专门研究鳞状细胞癌,这与我们的患者有很好的相似性。
LSCG773是一项阴性研究,放疗的使用没有生存获益(不考虑淋巴分期),但是如果加上PORT,局部控制率可明显改善。
观察组有41%的局部失败,而放疗组只有3%的局部失败。
在N2淋巴结阳性患者中,放疗组的总复发率也低于观察组(P=0.031)。
这项研究与该例患者有特殊的联系,我们必须记住这例患者不是进行放疗与观察的对照研究。
该患者在讨论放疗前将接受4个周期的以顺铂为基础的化疗。
从先前的随机研究资料来看,我们可以作出如下推断:
放疗的获益主要与减少局部失败有关。
化疗可提高总生存,但是很可能对局部失败也有一些作用。
辅助化疗的主要试验——ANITA试验[4]报道了失败模式,这样可以评估化疗对局部失败的影响。
化疗组局部失败12%,观察组是18%(P=0.025)。
让人困惑的是,试验中PORT的使用是不确定的,但是PORT在观察组中使用得比化疗组多(33%比22%,P=0.0002)。
因此,谨慎地说,使用长春瑞滨联合顺铂的化疗组与观察组比较,局部失败至少降低6%。
Schild指出,ANITA的调查者们也发表了临床试验中使用PORT的回顾性分析资料。
我们应该认识到这些资料仍属于回顾性的,尽管它们来源于3期临床试验。
无论如何,对于N2淋巴结阳性患者,PORT无论随机在化疗组(中位生存期:
47个月比24个月)还是观察组(中位生存期:
23个月比12个月)都能提高生存。
还有其他一些资料支持手术时为N2的患者进行PORT可能有生存获益,这些资料包括SEER数据库研究[11]的7000例把PORT作为辅助治疗的淋巴结阳性肺癌患者。
PORT延长了N2淋巴结累及患者的生存期(P=0.007)。
最后我要说的是,目前我们正在欧洲进行一项N2患者PORT的3期随机试验。
尽管肺癌辅助放疗的病例数增长较慢,但其结果可能可以回答PORT能否提高N2患者生存这个问题。
回到我们这例患者上来,我们可以确切地说些什么?
PORT确实能降低局部失败,对于这例患者单纯PORT可能值得考虑。
如果他选择观察,则可能有18%的局部失败风险,而PORT将降低风险至5%以下。
近阶段的回顾性资料强烈提示采用新的放疗技术可提高N2患者生存,但3期试验缺乏这方面的资料。
多年来我们一直在问一个问题“如果是你,你将怎么做?
”我将推荐他进行PORT,下面我们要确定的是放疗剂量和放疗体积。
我选择的放疗剂量是50Gy/25次,这是先前我们讨论的LCSG试验中使用的剂量,并且取得了显著的局部控制效果。
我可能会考虑50.4Gy/28次(1.8Gy/d)。
但是患者56岁,我会考虑到他可能会重新工作和正常生活,我想他的放疗至少在化疗完成后2周开始(ANITA试验推荐)。
当然,也可以化疗完成后4周进行放疗,这样患者能更彻底地从化疗中恢复过来。
也许更值得我们讨论的是50Gy的剂量应该给予什么样的体积。
正如我们前面讨论的,给PORT冠以坏名的可能是放射性肺炎,而放射性肺炎与我们确定的放疗剂量和放疗体积强烈相关。
有关照射野安排方面ANITA试验没有做任何推荐,因此这些资料对我们没有指导作用。
LCSG试验要求除了治疗支气管残端,还要行全纵隔照射。
我们需要选择纵隔大体积照射吗?
我们知道这将增加肺毒性的风险。
对于不可切除的Ⅲ期NSCL患者,大照射野放疗已经被彻底限制,相反,我们将采用与20世纪90年代开展的LCSGPORT试验相似的照射野。
我们大多采用“累及野”放疗,仅把PET、活检阳性或淋巴结大于1cm的淋巴站包括在临床靶体积(CTV)内。
这样改变的理由是越来越多的数据显示:
即使其他部位的淋巴结没有纳入CTV之内,但患者很少发生照射范围之外的淋巴结治疗失败。
有充足的前瞻性临床试验证据证明采用累及野放疗,孤立的未经处理的选择性淋巴结失败比例低于6%。
主要原因是孤立的未经处理的选择性淋巴结失败不常见,常见的是局部和远处失败。
如果直接把这些部位纳入靶区内并没有得到局部控制,因此把没有明显累及的淋巴站加入到照射范围之内获益很小。
虽然对于不可切除NSCLC的PORT缩小照射野充满诱惑,但是我们必须谨慎处理。
我们的患者已经进行了很好的局部治疗(手术),外加PORT的目的是防止发生局部失败。
我们希望勾画的CTV包括局部复发最危险区域,而忽略低危险区域,同时记住化疗可以有助于抵抗局部/区域失败。
当我们尝试确定CTV时,总是从失败模式资料这个重要地方开始研究的。
杜克大学的研究者们评估了61例早期NSCLCR0切除后局部失败的患者。
总体而言,最常见的失败区域是支气管残端,对于所有进行PORT的患者,应优先纳入CTV靶区范围内。
作者还精细地列出了不同肺叶的失败模式,以便基于肺癌原发位置个体化确定CTV。
对于右肺上叶肺癌患者,最常见失败的位置是4R站、支气管残端和7站。
勾画这些位置是这例患者PORT个体化CTV的核心。
有关PORT缩小照射范围的论文很少。
有一项关于PORT的临床研究,即意大利一项有关Ⅰ期NSCLCPORT的随机临床试验,采用的照射野较传统放疗小。
R0切除患者仅照射支气管残端和同侧肺门,剂量为50.4Gy,1.8Gy/次。
放疗组的局部失败率仅2.2%,而随机进入观察组的患者局部失败率是23%。
PORT患者的1级肺毒性比率在12%之内,没有观察到2级毒性。
尽管该试验的入组标准与我们患者不同,但放疗靶区仅包括高危险区域的原则是可应用的。
只要治疗剂量(45~60Gy)合适且支气管残端也包括在内,这个原则同样适合于治疗范围更大的、更传统的PORT。
最后,我们来讨论一下这例患者的影像引导方法。
最佳方法是每天照射前先行锥形束CT扫描,匹配骨结构,并且支气管残端精确覆盖在内。
这种方法可明显减少计划靶区(PTV)所需的外扩范围。
CTV外放5~7mm是合适的,可作为这例患者的放疗方案。
可选用每天千伏级正交X射线来匹配骨结构,尽管这种方法比锥形束CT更简单,但没法保证支气管残端能包括在PTV内。
传统上,每周影像引导也是合适的,但PTV需要外扩的范围更大。
总之,经过较长时间的周密讨论,我建议辅助化疗,因为化疗会使生存有非常大的获益。
我也推荐考虑PORT,因为PORT不仅能提高局部控制,还有可能使总生存获益。
我建议使用50Gy这个比较保守的放疗剂量,CTV限定集中在高危险区域,每天使用影像引导放疗以便减少CTV至PTV所需的外扩范围。
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