中药新药用于慢性便秘临床研究技术指导原则征求意见稿模板.docx
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中药新药用于慢性便秘临床研究技术指导原则征求意见稿模板
附件1
中药新药用于慢性便秘临床研究技术
指导原则(征求意见稿)
一、概述
慢性便秘是指排便次数减少、粪便干硬和(或)排便困难,病程至少6个月[1]。
排便次数减少指每周排便少于3次;排便困难包括排便费力、排出困难、排便不尽感、肛门直肠堵塞感、排便费时以及需辅助排便。
慢性便秘主要包括功能性、器质性和药物相关性。
慢性便秘的发生与生活方式、饮食习惯、药物、精神心理因素、遗传等相关,也可继发于器质性疾病。
发病机制主要与肠道动力、肠道分泌、内脏感觉、盆底肌群和肠神经系统等功能和结构异常相关,其中功能性便秘根据病理生理改变可分为正常传输型便秘、慢传输型便秘、排便障碍型便秘和混合型便秘。
慢性便秘属于中医的“便秘”范畴。
本病多因饮食不节、情志失调、久坐少动、久病或年老体虚、禀赋不足、药物等引起,导致大肠通降不利,传导失司。
病位在大肠,并与肺、脾、胃、肝、肾诸脏腑密切相关。
病理性质可概括为寒、热、虚、实四个方面,且常相互兼夹或转化。
慢性便秘治疗的主要目的是缓解临床症状,提高患者生存质量。
中医药治疗慢性便秘有一定的临床特色和优势。
本指导原则旨在为针对慢性便秘开发的中药新药的临床研究提供建议和指导。
需要特别说明的是,本指导原则所提出的要求是目前专业领域内较为一致的看法和认识,但不能完全代替研究者的临床实践和思考。
慢性便秘患者的分型、临床表现、中医证候类型、治则治法等均各有不同,研究者应根据所研究药物自身的特点和临床定位,在非临床研究结果基础上,遵照药物临床试验质量管理规范(GoodClinicalPractice,GCP)相关要求,以科学的精神、严谨的态度,合理设计临床试验方案,以客观评价中药新药治疗慢性便秘的有效性与安全性。
二、临床研究要点
(一)临床试验的目的
用于慢性便秘的中药新药临床试验旨在明确所研究药物的有效性和安全性。
临床研究前,应在充分了解药物的处方组成特点、临床应用经验、非临床研究结果及中医证候分型等前提下,结合立题依据,合理确定临床定位,在此基础上,制定科学、规范的临床试验与方案。
各期临床试验之间应进行合理衔接。
临床研究过程中,还应注意根据不同阶段的临床试验研究结果动态地进行风险/受益评估,尽可能在早期淘汰毒副作用大、风险高或无效的药物,以控制药物研发风险。
临床试验设计中还应注意思考和体现所研究药物在同类药物中的优势和疗效特点。
(二)临床定位
中药新药治疗慢性便秘的临床定位着重于改善便秘的症状,提高患者生存质量。
同时根据药物具体的作用特点,短期疗效着重评价临床症状的缓解;长期疗效着重评价防止复发和安全性;如果定位于改善肠道动力等,应有相关的客观指标评价。
(三)西医诊断标准[2-3]
慢性便秘可参照罗马IV功能性便秘诊断标准:
●必须包括下列2项或2项以上:
a.1/4(25%)以上的排便感到费力
b.1/4(25%)以上的排便为干球或硬便(Bristol粪便性状量表1~2型)
c.1/4(25%)以上的排便有不尽感
d.1/4(25%)以上的排便有肛门直肠梗阻/堵塞感
c.1/4(25%)以上的排便需要手法辅助(如用手指协助排便、盆底支持)
f.每周自发排便(spontaneousbowelmovement,SBM)少于3次
●不用泻剂时很少出现稀粪
诊断前症状出现至少6个月,近3个月符合以上诊断标准。
(四)中医证候诊断
在中医理论指导下的组方,应根据处方功效合理确定中医证候并提供充分依据。
鉴于目前证候客观化、标准化研究的基础和现状,临床试验设计中,证候相关辨证标准、疗效标准应采用较成熟的、规范的、公认的标准。
在具体药物的临床研究中,是否限定中医证候,需要结合所研究药物的实际情况而定。
根据2017年最新发布的《便秘中医诊疗专家共识意见(2017)》[4]及中医对慢性便秘病因病机的认识,本病主要分为热积秘、寒积秘、气滞秘、气虚秘、血虚秘、阴虚秘、阳虚秘7个证型,但不限定于这7个证型。
若采用其他中医证型,应符合中医理论认识并提供相应的临床依据。
1.热积秘
主症:
①大便干结;②腹胀或腹痛。
次症:
①口干;②口臭;③面赤;④小便短赤。
舌脉:
舌红苔黄,脉滑。
2.寒积秘
主症:
①大便艰涩;②腹中拘急冷痛,得温痛减。
次症:
①口淡不渴;②四肢不温。
舌脉:
舌质淡暗、苔白腻,脉弦紧。
3.气滞秘
主症:
①排便不爽;②腹胀。
次症:
①肠鸣;②胸胁满闷;③呃逆或矢气频。
舌脉:
舌暗红、苔薄,脉弦。
4.气虚秘
主症:
①排便无力;②腹中隐隐作痛,喜揉喜按。
次症:
①乏力懒言;②食欲不振。
舌脉:
舌淡红、体胖大、或边有齿痕、苔薄白,脉弱。
5.血虚秘
主症:
①大便干结;②排便困难;③面色少华。
次症:
①头晕;②心悸;③口唇色淡。
舌脉:
舌质淡、苔薄白,脉细弱。
6.阴虚秘
主症:
①大便干结如羊屎;②口干欲饮。
次症:
①手足心热;②形体消瘦;③心烦少眠。
舌脉:
舌质红,有裂纹、苔少,脉细。
7.阳虚秘
主症:
①大便干或不干,排出困难;②畏寒肢冷。
次症:
①面色晄白;②腰膝酸冷;③小便清长。
舌脉:
舌质淡胖、苔白,脉沉细。
证候诊断:
主症2项,次症2项,参考舌脉,即可诊断。
(五)受试者选择
受试者的选择应根据药物临床定位、处方特点及前期研究结果制定适宜的病例纳入标准,明确是否对慢性便秘有疗效。
用于一般性慢性便秘的适应症主要为慢性功能性相关的便秘,如果定位于特定病因所致的便秘,应进行单独的研究[5]。
纳入标准:
通常情况下,受试者选择需符合功能性便秘诊断标准和中医证候分型诊断标准。
如果研究旨在探讨药物作用的机制,还应按慢传输型和正常传输型便秘对患者进行分层。
在早期开发阶段中,还有必要对排便障碍的患者进行仔细的诊断,并在该患者人群中单独考察药物的作用,或者将这些患者排除在早期研究之外。
在这个阶段中,可以借助气囊排出试验、排粪造影、肛门直肠测压和肌电图进行全面的鉴别诊断。
受试者年龄一般限定在18~65岁之间,性别不限。
若有必要,也可根据处方扩大适应症的年龄范围或对性别加以限制,并列出理论依据。
符合热积秘、寒积秘、气滞秘、气虚秘、血虚秘、阴虚秘、阳虚秘等中医证候标准,或者根据实际情况另行制定其他证候的标准。
纳入患者必须具备结肠镜检查结果,肠镜诊断为未见异常或诊断结肠息肉(大小不超过0.5cm,数量不超过3个)。
通常以24个月内三级甲等医院结肠镜检查结果为准。
排除标准:
需要根据处方特点、目标适应症情况、临床定位、前期研究结果,并考虑可能的有效性、安全性及伦理学要求等因素,合理制定排除标准。
应注意排除肠道疾病如结肠肿瘤、肠腔狭窄或梗阻等;内分泌和代谢性疾病如糖尿病、甲状腺功能减退等;神经系统疾病如自主神经病变、脑血管疾病等;肌肉疾病如淀粉样变性、皮肌炎等;药物相关性便秘:
如抗抑郁药、抗癫痫药、抗组胺药、抗震颤麻痹药、抗精神病药、解痉药、钙拮抗剂、利尿剂、单胺氧化酶抑制剂、阿片类药、拟交感神经药、含铝或钙的抗酸药、钙剂、铁剂、止泻药、非甾体消炎药等;具有严重的原发性心、脑、肝、肺、肾、血液或影响其生存的严重疾病者或重要脏器功能不全者;妊娠期、哺乳期妇女,近期有计划生育者;严重精神心理疾病不能合作者;法律规定的残疾患者(盲、聋、哑、智力障碍、精神障碍、肢体残疾);怀疑或确有酒精、药物滥用病史者;近期(1~3月)或正在参加其他药物临床试验者,或服用的药物可能对试验药物的有效性评估产生影响等;过敏体质者,如对两种或以上药物或食物过敏史者,或已知对本药成分过敏者。
根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变,如工作环境经常变动等易造成失访的情况应排除。
根据处方情况和试验研究要求其他需要排除的患者。
(六)中止/退出标准
根据慢性便秘的临床特点,在中药新药临床试验中,考虑受试者的依从性、临床反应等具体情况制定严格的中止/退出标准。
1.治疗期间出现病情加重,应用补救药物且不能缓解,或出现与试验药物无关的新发疾病,影响药物疗效评价,根据研究者判断应停止临床研究者。
2.治疗期间发生不良事件或严重不良事件,根据研究者判断应停止临床研究者。
3.临床研究方案实施中发生了重要偏差,如依从性太差等,难以评价药物疗效者。
4.受试者在临床研究过程中不愿继续进行临床研究,提出退出临床研究者。
5.受试者在临床研究过程中受孕等。
(七)对照组设置
1.安慰剂对照
在符合医学伦理学原则的前提下,应设置安慰剂对照。
设置安慰剂对照可以克服受试者、研究者以及参与疗效和安全性评价的工作人员等由于心理因素所造成的试验结果的偏倚。
在临床试验过程中应考虑补救药的使用。
2.阳性药物对照
为了研究中药新药疗效和特点,体现上市价值,可在安慰剂对照的基础上设立阳性药物对照开展三臂试验。
阳性对照药物选择应安全可靠、公认有效和可比的药物。
安全:
具有较高的安全性是药物上市的基础,同时,应是选择其作为临床试验阳性对照药物的前提。
可靠的安全性并非指药物无不良反应的绝对安全,而是对于药物的不良反应有较清楚的认识和研究,对潜在的可能发生的不良反应可预期。
公认有效:
若选择中成药物作为阳性药对照,需考虑:
①是否通过安慰剂对照试验。
如果该药物在上市前通过严格的安慰剂对照临床试验证明其有效性,则为可靠的对照药。
②是否经过优效性检验。
若该药物经过严格规范的优效性检验证明试验组疗效优于对照组疗效,且具有统计学意义,则该试验药物具有肯定的有效性。
③是否开展了上市后循证研究。
若药物上市前未进行严格规范的临床试验研究,但近年开展了严格的上市后循证研究,证明其具有有效性,则该药也可作为对照药物。
可比:
可比性是阳性对照药选择的另一个标准。
对照药物应具有与试验药物相同或相似的功能主治。
(八)疗程与观察时点设计
应根据临床定位、药物处方特点、给药途径以及主要疗效指标的变化特点等设定合理的疗程和观察时点。
临床试验应设立合理的洗脱期,建议为2周。
临床试验应充分考虑中药的作用规律和特点,从安全性和有效性综合考虑,给予比较充分的暴露时间,推荐用药疗程不少于8-12周。
具体药物的临床试验设计中,可根据试验药物不同的特点和临床定位,进行不同疗程的探索性研究。
长期疗效建议在停药后观察不少于12周。
临床症状采用日志卡记录,每日按时填写;每1-2周访视1次。
评价客观疗效的项目至少在治疗前后各记录1次。
评价主观疗效的量表应根据药物的起效时间,合理选择评价周期,至少应在治疗前与治疗后各评价1次。
(九)有效性研究与评价
有效性评价方法、观察指标和疗效判定标准应根据临床定位合理确定。
不同的临床定位,其疗效评价方法、疗效指标、疗效判定标准均不相同。
在对中药的疗效观察中必须充分考虑中药的作用特点和规律。
临床试验方案中应明确主要疗效指标、次要疗效指标及疗效判定标准。
应根据慢性便秘临床研究领域公认的方法和标准,对主要疗效指标和次要疗效指标进行科学、规范的评估,使其能准确、可信的反应受试药物的临床疗效。
1.主要疗效指标——完全自主排便次数(CSBM)
CSBM为主要研究终点。
平均每周CSBM应答率:
每周CSBM应答者定义为患者该周CSBM至少为3次并且与基线相比CSBM增加至少1次。
可持续的总的CSBM应答率:
总体CSBM应答者定义为患者在接收研究药物治疗的周数中至少50%的时间CSBM应答(例如6/12周)。
2.次要疗效指标
2.1排便相关
(1)开始治疗24小时内CSBM发生情况
(2)治疗期最后一周BM频率与基线相比的情况
(3)治疗期最后一周SBM频率与基线相比的情况
(4)治疗期最后一周粪便性状(采用Bristol粪便性状量表)与基线相比的情况
(5)治疗期最后一周排便费力程度与基线相比的情况
(6)补救药物使用的情况
(7)平均每周的CSBM的频率
(8)平均每周的SBM的频率
(9)平均每周粪便的性状(采用Bristol粪便性状量表)
2.2中医证候疗效评价
中医证候疗效评价需考虑到不同证型的主症、次症、胃肠道症状和非胃肠症状特点及变化情况,制定合理的证候评价标准[6]。
2.3生存质量和精神心理疗效评价
根据临床研究的需要可选择合适的生活质量和精神心理评估量表。
如患者便秘生活质量评估量表(PatientAssessmentofConstipationQualityofLifeQuestionnaire,PAC-QOL)[7]、便秘评价量表(ConstipationAssessmentScale,CAS)等。
(十)安全性研究与评价
一般不鼓励含蒽醌类成份的单味药物长期用于慢性便秘,以含蒽醌类成份的单味药物作为主药的中药制剂治疗慢性便秘时可能引起的不良反应,如腹痛、大肠黑病变、肝功能损伤等,应给予关注。
研究者应本着对受试者负责的态度,结合所研究药物的特性和前期研究结果,有目的地进行安全性研究。
在试验中应该密切观察受试者的反应情况,进行安全性评价,重视不良事件的报告。
在安全性评价的指标上,首先应关注一般状况(身高、体重)、生命体征(体温、呼吸、心率、血压),血、尿、便常规,肝、肾功能,电解质、血糖和心电图等安全性指标检测,具体可进一步参照《中药新药临床研究一般原则》。
其次,还应充分考虑到试验药物的特点,非临床毒理研究的结果、处方组成及已经暴露的一切可疑的安全性问题,根据试验目的和试验药物可能存在的安全性问题,设计相应的安全性指标,并设立合理的检测时点。
在临床试验期间对不良事件的观察,应着重观察记录可预期的不良反应,并应注意随时观察记录非预期的不良反应。
试验过程中若出现不良事件和实验室指标的异常,应及时观察受试者伴随的症状体征,并及时复查、跟踪、分析原因,如有必要及时增加其他相关的安全性检测指标以判断受试者的转归及与药物的相关性。
对受试者报告不良事件的管理。
一旦获得受试者签署的、注明日期的知情同意书后,受试者(可能的话,也包括其看护人、代理人或法定监护人)报告的不良事件就开始被记录,直至试验结束,研究者应根据申办者的要求,对患者报告的不良事件进行一定时间的随访;对不良事件或可能的不良事件,除受试者的自行报告之外,在随访时应进行定期的实验室检查,并由临床试验负责人员结合问卷调查表,综合各项检查结果确定不良事件。
(十一)合并用药
在整个临床试验期间,禁用对胃肠道动力、肠道分泌、肠道渗透压及内脏感觉有影响的药物,如促动力药肠道润滑剂及具有明确通便作用的中草药等。
若在临床试验中伴随使用了某些药物,则应在病例报告表中详细记录每天的给药量、给药时间、给药原因等。
若需对不良反应进行治疗,则应由试验负责人员决定如何给药,若所给药物为影响临床试验评估的禁止药物,则受试者必须退出试验。
合并高血压病、冠心病等基础疾病的受试者,应注意评价合并用药对药物疗效和安全性的影响。
应预先明确规定对有效性和安全性评价有影响的、不应使用的相关药物。
(十二)临床试验的质量控制
慢性便秘相关药物临床疗效研究中质量控制尤为重要,在进行试验前,应对各中心研究者进行统一培训,并进行一致性考核。
研究者和参与研究的其他工作人员应履职尽责,严格遵循临床试验方案,采用标准操作规程,以保证试验研究的质量控制和质量保证系统的实施。
临床试验中所有观察结果和发现都应加以核实,在数据处理的每一阶段必须进行质量控制,以保证数据完整、准确、真实、可靠。
慢性便秘疗效评价涉及症状类指标,应重视对便秘症状评分体系的采纳,如Bristol评分直观且易于掌握,这种评分不仅要求研究者掌握,也要求受试者认知,以客观评价便秘症状的变化。
慢性便秘与生活方式等密切相关,因此,在临床试验前,应对受试者进行宣教,尽量保持饮食、作息相对稳定,避免受试期间因某些生活方式的改变对试验药物疗效评价带来影响。
(十三)统计方法
应符合统计学相关指导原则要求,根据统计学和法规要求制定合理样本量。
(十四)随访
根据临床定位的不同,合理设计随访的内容、方式、时点等内容。
一般情况下,建议随访时间不少于2-4周,或根据试验药临床适应症的定位选择更长的随访时间。
三、参考文献
1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组,中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组.中国慢性便秘诊治指南(2013,武汉)[J].胃肠病学,2013,18(10):
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2.BRIANEL,FERMINM,LINC,etal.Boweldisorders[J]Gastroenterology,2016,150(6):
1393-1407.
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4.中华中医药学会脾胃病分会.便秘中医诊疗专家共识意见(2017)[J].中医杂志,2017,58(15):
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6.中华中医药学会脾胃病分会.脾胃病症状量化标准专家共识意见(2017).中华中医药杂志(原中国医药学报)[J],2017,32(8):
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7.金询,丁义江,丁曙晴,江滨.便秘患者生活质量自评量表PAC-QOL中文版的信度效度及反应度研究[J].世界华人消化杂志,2011,19
(2):
209-213.
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