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FDA无菌检查员指导手册
FDA检查员指导手册CP7356.002A:
无菌药品工艺检查
目录
第一部分
背景……………………………………………………………………
4
第二部分
实施……………………………………………………………………
4
2.1
目的……………………………………………………………………
4
2.2
程序实施指南…………………………………………………………
4
第三部分
检查……………………………………………………………………
5
3.1.
审核和评估……………………………………………………………
5
3.2.
简略性检查……………………………………………………………
5
3.3.
全面性检查……………………………………………………………
6
3.4.
附录A…………………………………………………………………
7
3.5
样品采集………………………………………………………………
7
3.6
样本大小………………………………………………………………
8
3.7
报告……………………………………………………………………
8
第四部分
分析……………………………………………………………………
8
4.1
分析内容………………………………………………………………
8
4.2
分析……………………………………………………………………
8
第五部分
法律/行政策略…………………………………………………………
9
第六部分
中心的职责……………………………………………………………
10
无菌工艺检查的评估指南……………………………………………
10
A.
组分的储存和准备……………………………………………………
10
B.
评估系统………………………………………………………………
11
C.
主要系统和工艺………………………………………………………
12
a.
环境监测………………………………………………………………
12
b.
设备清洁/消毒…………………………………………………………
13
D.
生产设施………………………………………………………………
13
a.
更衣……………………………………………………………………
13
b.
冻干……………………………………………………………………
13
c.
冻干验证………………………………………………………………
14
E.
辅助系统………………………………………………………………
15
F.
除热原…………………………………………………………………
15
G.
容器和封口材料的完整性……………………………………………
16
H.
灭菌系统………………………………………………………………
17
a.
总则……………………………………………………………………
17
b.
蒸气灭菌………………………………………………………………
17
c.
蒸汽灭菌验证…………………………………………………………
18
d.
干热灭菌(不包括除热原)……………………………………………
19
e.
化学灭菌/消毒/………………………………………………………
21
f.
化学灭菌验证…………………………………………………………
21
g.
环氧乙烷气体灭菌……………………………………………………
21
h.
环氧乙烷验证…………………………………………………………
23
i.
辐射灭菌………………………………………………………………
24
j.
辐射灭菌验证…………………………………………………………
25
k.
无菌除菌系统…………………………………………………………
26
l.
无菌灌装验证…………………………………………………………
28
I.
实验室…………………………………………………………………
29
a.
稳定性和有效期………………………………………………………
29
b.
无菌测试………………………………………………………………
29
c.
热源检测………………………………………………………………
30
d.
环境……………………………………………………………………
30
e.
校正……………………………………………………………………
30
I.
计算机…………………………………………………………………
30
J.
生物指示剂的用法……………………………………………………
30
第一部分背景
该程序适用于所有无菌药品的生产,包括无菌原料药,眼科用药,小容量注射剂(SVP),大容量注射剂(LVP)以及其它无菌制剂。
生物产品,兽药和生物分析药品不在本程序管辖范围内。
第二部分实施
2.1目的
为确定某无菌原料药,无菌制剂生产者符合食品、药品和化妆品法案和药品生产质量管理规范的规定(cGMPs),提供进行检查的指南。
对那些已发现不符合上述要求的企业采取适宜的行动。
获得关键行为的资料,识别出需要采取纠正措施和改进的行为,评估无菌制药行业药品生产质量管理规范的实施现状。
2.2程序实施指南
对无菌药品生产企业的检查有两种检查方法:
全面检查和简略性检查。
在简略性检查里,只检查影响无菌药品质量的主要系统的关键部分。
如果所得到的资料表明该企业的行为符合cGMPs,检查可以就此结束。
应当指出从任何方面来说,这种检查并不限制检查员的主动性。
如果在本检查所列的系统之外发现了可疑的问题,鼓励检查员根据他/她的意愿扩大检查范围。
全面检查是对关键生产系统和工艺及其验证进行的深入检查,目的是对企业所有行为进行监督。
要完全了解全面检查和简略性检查所覆盖的范围,参见第三部分――检查及附件A。
对企业进行检查时应执行本程序。
应考虑由熟悉所检查工艺的检查员,和化学家,微生物学家,和工程师(适宜时,),组成一个小组进行检查。
检查员或小组成员应具有丰富的无菌药品生产经验和在注射剂生产,灭菌方法,程序和设备方面受过较好的正规培训。
微生物学家应有无菌/热原检测经验和经历过无菌药品检查。
第三部分---检查
参考CP7356.002,药品工艺检查,以寻求cGMP检查方面的基本资料。
在对国外的检查也应执行本程序,并将对检查的时间限制考虑进去。
本程序提供两种检查选择:
简略性检查和全面检查。
在决定采用何种检查方式时,可以运用下面较适宜的评估方法。
3.1.审核和评估
初次检查应采用全面检查法,也可根据区域分局的意愿在监督的基础上采取全面检查。
虽然不能指望每两年一度的检查都采用全面检查法,至少可以在较不频繁的时间间隔内采用该方法,如可以在每三年或四年的检查时。
而且,一旦所获得的资料导致对该企业生产质量可靠的产品的能力发生怀疑时,就可以采取适宜的深入检查。
在对一个企业的初次检查不能采用简略性检查,当该企业的历史记录表明一时符合一时又不符合时,也不能采用简略性检查。
区域分局应当利用一切资料,诸如,样品分析历史纪录,投诉情况,产品召回,等,来确定对某一特定的企业是否适合采用简略性检查。
3.1.1.将现在运作情况与以前检查所做的现场检查报告(EIR)进行比较确定是否有变化发生。
出现下面这些变更时应采取全面检查:
3.1.1.1.对生产线或工艺的变更导致可能出现新的交叉污染。
3.1.1.2.需要有新的专门技术,重要的新设备,或新设施的予以配套的新工艺的运用。
3.1.2.评审该企业的顾客投诉档案,药品问题报告程序,年度产品评审等。
并确定顾客投诉的类型(或区域分局能够得到的其它资料)及企业内部拒收记录或重新加工批是否足以导致将本次检查延伸为全面检查,以发现该企业在工艺,系统或管理方面的缺点。
3.1.3.如果没有明显的变化发生且也没有发现违背cGMP的情况,采取简略性检查是适宜的。
3.1.4.如果发生了最大变更,或如果发现了违背的或潜在违背cGMP的情况,应将检查延伸为全面检查以提供适宜的检查范围。
3.1.5.如果需要将检查延伸为全面检查,只能将检查范围延伸至存在疑问的一般产品或工艺。
3.2.简略性检查
该检查是一种为维持对企业活动的监督而进行的受到较多限制的检查。
就像下面描述的一样,简略性检查作为例行检查是较适宜的且能够满足两年一度的检查要求。
采用这类检查能够节省检查方面和事务性资源。
3.2.1.除不必覆盖对这些系统的验证和先前的全面检查已覆盖到的工艺以外,此类检查应覆盖全面检查所列的那些条款。
在对一个企业生产设施进行检查时应包括对该企业生产的产品的具有代表性数量的主生产记录和批生产记录进行审核(至少5批)。
应包括在以前对该企业的检查中出现问题的产品。
在对实验室进行的简短检查中应抽查一定数量的测试记录(至少10份)以确认各批均经过适宜的测试并符合相应指标。
应特别注意该企业的包装与贴签管理。
发现任何不适当的控制均表示应采取全面检查。
如果遇到下列类型的操作,应对该企业的贴签系统进行深入的检查:
-不同产品使用尺寸,形状和颜色相似的标签。
-使用了外观相近裁切式标签且最终产品没有某种类型的100%电子系统确认。
-如果没有按照现行的规定尽可能减少使用多联印刷裁切式标签。
-如果该企业在过去两年里有不止一次因为误贴签而召回产品。
-如果该企业将产品装入没有贴签的容器内,该容器稍后将贴上复合专有标签。
如果简略性检查没有发现严重的违背情况,也没有要求采取全面检查的其它因素,采用简略性检查是适宜的。
关于CGMP在原料药生产中的应用方面的指导,参考“化学原料药生产检查指南”。
3.3.全面性检查
当初现下列情况时采用全面性检查:
(1)对某药品生产企业的初次检查;
(2)在对某企业采取管制动后的首次检查;或(3)在简略性检查中搜集的资料表明该企业的运作在或可能在一个或多个系统内存在缺陷。
必须对可疑的企业的所有生产,支持,和文件系统进行深入的检查。
然而,这种深入检查也可以局限于―根据检查员的判断――存在缺陷的那个系统。
不要期望采取此类检查会必然导致采取管制行动。
3.3.1指导原则
检查应专注于影响该企业生产的无菌药品的安全性和有效性方面的主要系统。
-药品的灭菌程序;成分;容器/封口材料;产品接触的设备与表面。
-水系统
-空气处理系统
-环境监测系统
-对来料的处理
-包装与贴签
-实验室
-冻干(如适用)
3.3.2.建议选择一个产品彻底检查;如果该企业使用多种产品灭菌工艺,应从每一种灭菌工艺中选择一个具有代表性的产品。
当选择一种药品检查时,应考虑药品问题报告程序所报告的或列在该企业顾客投诉文档内的产品。
3.3.2.1应当报告的药品资料
A.所选择的药品名称
B.规格
C.含量;
D.批数量;
E.每年批次数;
应描述该企业生产的无菌药品的类型;
F.小容量注射剂;
G.大容量注射剂;
H.眼用制剂;
I.无菌耳用制剂;
J.无菌原料;
K.其它(应标示清楚);
应注明这些药品是否是冻干的。
报告还应就所检查的每一种独特的药品和灭菌工艺分别描述。
3.4.附录A已为灭菌工艺检查中应评估的资料的类型提供了参考指南。
3.5样品采集
既可采集文件样本也可采集实物样本,在可能时包括过程样品,以为检查中遇到的可疑的劣药和假药问题提供文件证明。
如果怀疑受到微生物污染,在可能时通过提取记录和在可能发生污染的部位,如注射用水系统,以无菌方式采集物理样品,证实可能导致产品微生物污染的条件。
也用考虑抽取初始无菌测试阳性产品的样本。
如果所估计的微生物污染水平较低可疑不抽取物理样本。
当检查发现表明不正确的生产方式已经可能在产品中引入微粒或对最终产品的控制不足以保证拒收该部分产品时,应抽取样本进行微粒污染检查。
3.6样本大小
要获得用于内毒素或无菌评估用的样本大小方面的指导,参考相应的药品监督要求。
适宜时,此类取样应按照该程序下区域分局的规定进行。
3.7报告
检查员应使用IOM的590,591,和592部分作为编写检查发现报告的指南。
对根据HFD-33G所特别指派的任何检查,应对所有适宜的范围进行全面检查并应报告对所有企业的检查结果,不论是何种类型的检查。
作为对疑问的响应应该附上标准操作规范,质量标准,或其它文件,倘若在所有随后的叙述里能够对响应或缺陷进行清晰的描述的话,应清晰地表明该缺陷是可以接受的,如果发现有潜在的严重危害到人体健康的问题应立即通知部门主管。
第四部分—分析
4.1分析内容
应根据样品的性质进行下列相应项目的分析:
-常规的化学分析
-.无菌测试
-其它微生物检验
-质谱法分析化学交叉污染
-核磁共振分析化学物质交叉污染:
-抗生素分析
-生物检定
-注射剂内的不溶性微粒
4.2分析
1.应对样品进行分析查看其是否符合适宜的指标。
核查性分析应采用法定的方法,或当没有现存的法定方法时,可以采用经过验证的其它方法。
2.当存在交叉污染时,应采用另一种方法予以确认。
光谱法,首选如质谱(MS,)核磁共振(NMR),紫外可见(Uv-visible),或红外(infrared)。
然而,倘若色谱机理不同(如,离子对与传统的反相HPLC),也可采用另一种色谱方法。
3.无菌测试方法应基于USP和无菌分析手册。
其余微生物检查方法应基于USP的适宜章节和生物分析手册(BAM),6th版,VII章,沙门氏菌和现行的增补版。
第五部分-法律/行政策略
在决定是否需要采取法律/行政行动时(如;不批准NDA/ANDA),应考虑该药品的治疗重要性和违背GMP对该药品潜在的不利影响。
当考虑到这种违背行为的性质与该药品的治疗重要性有关时而且已确定它们对消费者的只有极小的危险时,初步行为是寻求让企业管理层自觉采取纠正措施。
然而,这并不意味者对这种情况不会采取法律行动。
区域分局应要求以书面的形式呈报有关该企业管理层自觉采取纠正措施以符合相应要求的信息并应附有完成计划时间表。
现场检查办公室应确定该时间表的时间安排是否合理并监督整个进程。
当自觉性行动没有完成或当所发现的偏差对消费者构成威胁时,应建议采取法律和/或行政行为。
当决定采取何种类型行动时,起初的决定应以问题的严重性和能最有效的保护消费者为基础(如,当发现注射剂非无菌时,可选择强制令/召回等行动)。
应同时遵循执法手册中的专门指导部分。
注:
假如对CGMP缺陷已做了详细的记录的话,缺少明显不符合规定的样品实物并不阻碍采取执法和/或行政行动。
样品实物符合标准也并不构成根据CGMP方面的指控继续采取行动的障碍。
*下面列举了中心认为应采取法律和/或行政行动的例子。
1.受到污物,致病菌,毒性化学物质或其它化学药品污染;或有明显的污染可能,有明显的污染途径,诸如空气传播或通过不清洁的的设备。
2.不能保证每批均符合既定的,诸如NDA,USP,,客户的指标,和标称的指标。
3.销售不符合既定指标的药品。
4.使用没有经过正确验证的检验方法。
5.为达到稀释和隐匿热原、微生物或其它有毒的污染的目的而故意混合,或将不符合标准的批与一个符合标准的批混合以得到一个符合最低指标的批。
6.不能保证每批都具有均一的特性和均匀的质量。
7.包装和贴签的方式存在贴错标签的严重危险,如使用了外观相近的裁切式标签而最终产品没有某种类型的100%电子确认系统。
8.没有保持适当的记录,包括:
o生产日期;
o生产的数量;
o批号;
o测试结果与日期;
o贴签记录和所使用的标签样张;
o负责完成关键步骤人员的签名包括:
(1)确决定产出量;
(2)检查贴签后的容器以保证贴签正确;
(3)检测以决定是否符合指标;
(4)混合,如需要;
(5)确认按照既定的生产方法生产;
(6)评审生产和检测记录并批准产品放行销售。
9.没有按批号记录销售情况以便可以及时召回。
10.没有能确定在使用期限内质量稳定的任何资料。
第六部分―中心的职责
药物质量评价处(HFD-330)将评估所有的报告。
并将与现场检查办公室,ORA和总部相关部门共享评价结果。
无菌工艺检查的评估指南
为评估特殊的药品,生产系统,和质量控制方法提供了下列参考。
为便于参照现场检查报告中叙述的内容各问题均进行了编号。
A.组分的储存和准备
1.该企业是否有适当的书面程序描述物料的接收,处理,该程序应能确保其无菌,无热原。
2.对所有产品是否执行这些程序?
3.是否使用着色剂?
4.该企业是否有适当的书面控制程序描述标签及包装材料的接收,储存,取样,发放及其物料平衡。
5.该企业使用切割式还是卷式标签?
6.对不同品种或含量的产品是否使用颜色。
形状,大小和格式相似的标签?
7.该企业使用电子标签确认系统吗(条形码,机器视觉系统等)?
予以描述。
8.接收时,生产时是否对标签进行确认?
9.是否在线打印标签内容,批号,有效期等?
10.该企业使用专用的包装线吗?
11.是否以统计学方法对接收的标签进行抽样?
描述取样方法。
12.标签是由企业制剂印制还是由外部供应商印制?
13.在药品生产中这些程序是否已经得到了完全正确执行?
B.评估系统
14.该企业是否有供应商审计SOP?
15.该企业是否已经对(a)原料(b)容器(c)封口材料,和(d)标签供应商进行了审计?
报告最后审计日期。
16.该企业是否有药品生产和过程控制的书面程序?
17.生产和过程控制记录经过该企业的质量管理部门和指定的部门批准了吗?
18.这些过程控制记录是否专为所生产的药品准备的?
19.简要描述该企业对上述标准操作规范进行变更的程序。
20.该企业有用于在批产品放行销售前评估和批准所有的批生产和控制记录的书面程序吗?
21.这些程序在所抽查的药品的评估中得到了执行了吗?
22.该企业制定了什么样的程序针对批生产记录中出现无法解释的偏差,或批失败或其任何一种原料不符合指标进行调查?
23.在所抽查的药品出现批偏差/失败时这些程序得到了完全和彻底执行了吗?
24.该企业是否有书面的控制机制,包括变更控制程序,来确保认所生产的药品符合既定的标准?
25.是否对所生产的药品进行指定的过程和产品检测?
26.是否符合所有的指标?
C.主要系统和工艺
a.环境监测
27.向关键区域(产品暴露和灌装区域)输送的空气经过HEPA过滤器过滤并保持正压吗?
28.输送至关键区域使用点的空气通过层流罩传送?
速度是多少?
是否测定关键区域或过滤器表面风速?
29.输送至控制区的空气是如何过滤的(非无菌药品,过程物料,和容器/封口材料的准备区域)?
30.该企业下列区域的空气质量等级是:
a.产品暴露区域
b.灌装区域
c.周围区域
31.厂房分级是以联邦标准209d或其它为基础?
32.测定HEPA过滤器效果吗?
33.多长时间测定一次HEPA过滤器的完整性?
用什么方法测试?
34.多长时间检查一次HEPA过滤器的空气流速?
35.该企业对不同级别的区域有书面的监测程序吗?
该程序描述了取样位置,与工作性质的关系,取样频率及科学合理的取样计划吗?
描述制定取样程序的基础。
36.生产过程中对所有级别的区域取样检测活性和非活性颗粒吗?
37.报告对下列区域用动态取样方法取活性样品的频率:
a.产品暴露区域
b.灌装区域
c.周围区域
38.报告所使用的限定值,取样周期长度,和取样是在动态还是静态时进行的。
39.报告所使用的活性取样仪器类型(STA,离心取样器,等)
40.该企业有数据表明这些取样器能够使微生物恢复生长,而不会有诸如因微生物或培养基受到碰撞或干燥而对其存活性造成有害影响吗?
41.报告每个取样点的实际空气取样量。
42.测定沉降菌吗?
描述暴露时间长度;取样频率;位置(包括接近关键操作部位);微生物限定值。
43.通常鉴别所发现的微生物吗?
做到什么水平(种,属)?
44.活性微生物监测程序中使用的培养基能够检测到霉菌,酵母菌,通过增菌研究能够检测到细菌吗?
是否进行厌气菌监测?
45.使用什么培养基?
46对抗生素或其它抗菌药/细菌抑制剂使用灭活剂吗(如,青霉素酶)?
该企业能表明它们有效吗?
(能拿到记录吗?
计算正确吗?
)
47.培养时间多长,培养温度多少?
48.对下列区域多长时间测定一次非活性尘粒?
a.产品暴露区域
b.灌装区域
c.周围区域
49.使用什么样的取样装置?
空气取样量多少?
50.每个位置取多少样?
对结果进行平均吗?
51.取样仪器最近是什么时候校正的?
52.在所抽取批次的药品生产时,环境监测结果合格吗?
(描述所有偏差和企业的反应)。
53.多长时间监测一次灌装间工作人员?
54.该企业对人员监测的预警值和动作限值是多少?
55.进行了什么类型的监测?
56.该企业有对与药品接触表面进行监测的书面程序吗?
57.对与药品接触表面的检测采用了什么类型的监测仪器(RODAC,擦拭等)?
58.上次现场检查后空气处理或环境检测系统有任何变更吗?
管理层有没有对变更进行评估以确定是否需要再验证?
b.设备清洁/消毒
59.有描述药品生产设备和容器清洁、消毒/灭菌的书面程序吗?
60.这些书面程序是否描述药品生产设备和容器清洁、消毒/灭菌?
D.生产设施
a.更衣
61.简要描述该企业的起始更衣程序和气闸后的再更衣程序。
b.冻干
62.如果冻干是由一家外部企业完成的,报告该企业的名称和地址。
如果冻干是在企业内完成的,报告下列内容:
63.冻干机的制造商
64.企业冻干产品所占的百分比。
65.描述冻干设备内的加热和冷冻系统;用什么气体排除真空及其是否是无菌的;和温度控制系统。
66.简要描述要冻干无菌产品的准备情况,包括当装入冻干机时保护产品免受污染的程序。
67.药品是如何上塞的?
68.如果是自动进行的,是在真空条件下?
如果不在真空条件下,使用何种气体及该气体经过灭菌吗?
69.如果药瓶是在冻干腔室外上塞的,描述在该阶段如何保护已冻干的产品免受污染。
70.该冻干机可以蒸气灭菌吗?
71.描述在同品种不同批之间和不同品种之间冻干腔室的清洁程序(包括所使用的灭菌剂/清洁剂和暴露周期)。
72.惰性气体和空气供应管线是如何清洁的、灭菌的?
c.冻干验证
73.冻干产品的无菌处理过程是否经过下列验证:
(a)培养基灌装研究
(b)其它(予以描述)
74.如果进行了培养基灌装验证,所进行的灌装是否专门为评估该冻干工艺而做,还是作为无菌灌装工艺的一部分?
75.是否使用了同药液灌装一样的接受标准(允许的污染比例)?
如果不是,使用了什么标准?
76.灌装的数量是多少?
77.在验证阶段,冻干腔室拉到多高的真空?
78.培养基灌装瓶在真空状态下在冻干腔室内停留的时间与实际生产时保留的时间相同吗?
79.培养基冻结了吗?
80.在验证阶段是否同生产阶段一样在冻干机装载过程中进行环境监测?
81.该企业是否有在上述操作以后进行培养基增菌培养的数据。
82.在验证阶段是否同生产阶段一样在冻干机卸载过程中进行环境监测?
83.使用什么排除真空(氮气,空气,其它气体)?
84.该企业是否对每种产品的冻干周期(如,时间,加热速度,温度,共晶熔化时间)进行了验证?
(检查所抽取的药品和至少三个具
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