年产300吨头孢拉定原料药车间的工艺设计.docx

年产300吨头孢拉定原料药车间的工艺设计.docx

《年产300吨头孢拉定原料药车间的工艺设计.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《年产300吨头孢拉定原料药车间的工艺设计.docx（40页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

年产300吨头孢拉定原料药车间的工艺设计

年产300吨头孢拉定原料药车间的工艺设计

摘要

头孢拉定（Cephradine,Velosef）别名：

先锋霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ等。

本品为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。

头孢拉定是第一代头孢菌素类抗生素，该药是美国squibb公司第一研制成功并生产的一个即可口服又可注射的头孢菌素。

本品自问世以来，由于其优良的抗菌活性和药动学特点而被广泛应用于人医临床，适用于敏锐菌引起的感染及预防多种术后感染。

2002年农业部批准将头孢拉定用于兽医临床，初步显示其在兽因临床上应用价值专门大。

本设计基于原料药车间的设计对头孢拉定生产做了个详细的研究，并对头孢拉定原料药车间做了初步的设计。

本设计以西宁市为厂址，依照实地情形和自然因素，经济因素规划了药厂的布局与面积。

使得药厂具有自然、交通、人为的便利。

依照西宁市的自然状况对药厂内部布局做了规划，整个药厂具有生活区，生产区，行政区，配套设施区。

车间的布局符合生产最优化的原则，并严格按照CMP的要求进行设计，使得其能顺利进行头孢拉定原料药的生产。

关键词：

头孢拉定，初步工艺设计，原料药

PreliminaryDesignofProductionPlantProcessof300TonsofCefradine

ABSTRACT

Cephradine which has alias such as Vanguard ADM VI, cephalosporins Ⅵ,and so on. This product is the first generation of semi-synthetic cephalosporin. The result shows that the effect of antibacterial is similar with cephalexin's. Cephradine is the first generation cephalosporin antibiotic, the drug is successfully developed first by the company of Squibb locates in US which produced the cephalosporins that can not only be taken orally but also be injected.Since it was developed, this product is widely used in human medicine clinical because of their excellent antibacterial activity and pharmacokinetic characteristics which applicable to goods caused by infection and prevention of a variety of postoperative infection. In 2002, Cephradine was approved to be used in the veterinary clinic by Ministry of Agriculture, and the initial value display in the animal due to the clinical application is very large.

Thisdesignisadetailedstudybasedonthebulkdrugs'workshopdesignedtocephalosporinsthatpullscheduledproduction,anditisalsoapreliminarydesignaboutcephalosporinRivetbulkdrugs'workshop.Accordingtothesituationonthegroundandnaturalfactors,economicfactors,thisdesignmakesXiningCityforthesiteandplansthelayoutandsizeofthepharmaceuticalcompaniessothatitwillequippedwiththepharmaceuticalnature,transportationandhumanconvenience.AccordingtothenaturalsituationinXiningCity,thepharmaceuticalinternallayoutplanthatitshouldhaveentirepharmaceuticallivingarea,productionarea,administrativeandancillaryfacilitiesarea.Thelayoutoftheworkshopisinlinewiththeprincipleofproductionoptimization,andinstrictaccordancewiththerequirementsoftheCMPdesign.SmoothCephradineproductionofbulkdrugs.

KEYWORDS:

Cefradine，thepreliminaryprocessdesign，bulkdrugs

1简介

1.1头孢拉定简介

头孢拉定（Cephradine,Velosef）别名：

先锋霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ等。

本品为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。

本品耐酸能够口服，吸取好，血药浓度较高，特点是耐β内酰胺酶，对耐药性金葡菌及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌等有迅速而可靠的杀菌作用，要紧以原形经尿排泄，尿中浓度较高。

临床要紧用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等的感染，如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、肠炎及痢疾等。

头孢拉定是第一代头孢菌素类抗生素，该药是美国squibb公司第一研制成功并生产的一个即可口服又可注射的头孢菌素。

本品自问世以来，由于其优良的抗菌活性和药动学特点而被广泛应用于人医临床，适用于敏锐菌引起的感染及预防多种术后感染。

2002年农业部批准将头孢拉定用于兽医临床，初步显示其在兽因临床上应用价值专门大。

头孢拉定抗菌谱比较广，对本品敏锐的致病菌包括化脓性链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌（包括产酶金黄色葡萄球菌，不包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌）、脑膜炎奈瑟氏球菌、淋球菌。

流感嗜血杆菌对本品低度至中度敏锐，多种临床常见的引起轻度与中度感染的肠道阴性杆菌如大肠埃希氏菌、克雷伯杆菌、奇特变形杆菌等对本品中度敏锐。

对本品不敏锐或耐药的细菌有铜绿假单胞菌、吲哚阳性变形杆菌、沙雷菌属、枸橼酸杆菌、肠杆菌与肠球菌。

厌氧菌如脆弱拟杆菌、支原体与衣原体对本品亦均耐药。

[5]

结构式：

1.2头孢拉定市场分析

该药的口服剂型在我国使用率较高，20世纪90年代已是这一品类中的佼佼者，该药由百时美施贵宝公司开发，1974年通过FDA批准后上市，商品名为泛捷复，在临床应用的30年中发挥了专门重要的作用，到1998年国外总产量约在475吨左右，泛捷复在全球畅销品种中排名372位，销售额8000多万美元，头孢拉定1998年在我国药品市场名列第三位。

头孢拉定在1992年由山东新华制药厂、上海五洲制药厂开发成功，并生产出5吨原料药，进展到今天，国内已有20家企业生产头孢拉定原料药，2002年国内要紧生产企业扩大产能后，总产量已达1182吨，其中华北制药集团、山东新华医药、哈药集团、广州医药集团占据总量的85％，据2004年上半年统计说明，头孢拉定的总产量为758吨，第三季度为175吨，前三季度为产量同比减少了5％，推算全年约在1200～1300吨左右。

国内头孢拉定制剂生产厂家众多，生产批文已达数百个，2004年上半年头孢拉定粉针剂产量为5.10亿支，颗粒剂0.33亿包。

我国实施抗生素限售令打算前后，口服抗生素制剂已纷纷限产，2004年一季度胶囊剂仍为11.41亿粒，二季度下降了44％，三季度又下降了30％，三季度产量仅为4.44亿粒，与此同时，头孢拉定的原料药产量增长速度也受到制约。

近两年，在多方面因素阻碍下，头孢拉定的外贸出口进展转好，2004年3季度比上年同期上升了48％，全年头孢拉定、头孢拉定精氨酸和头孢拉定钠3个品种出口13.95吨，外贸收入88.45万美元。

从我国医院用药金额看，头孢拉定制剂在上世纪90年代初已进入百位之内，1992年已达1.5亿元左右。

由于国产化进程的加快，价格连续下调的同时用量不断增加，2003年重点都市样本医院用药金额为0.69亿元，在我国批发领域领先前200位药品中名列20位，销售额为2.42亿元，全国零售市场总额约达40多亿元。

1.3头孢拉定的进展前景

头抱拉定是美国施贵宝公司于1977年开发的第一代头孢，投放市场后,产品质量稳固，疗效好。

我国医药工业开发头袍拉定始于80年代末90年代初,生产起步较晚。

目前仅有2家厂生产原料药,即山东新华制药厂和上海五洲药厂,年生产能力为30吨。

年国产头袍拉定原料药实现零的突破生产5.6吨。

据我国卫生部从1989年起选择各地36家代表性医院购进药品金额的调查说明，头孢拉定胶囊1989年比1988年增长0.7%,1990年比1989年增长2.23%。

1989年名次排列为第62位,1989年上升为第62位,1990年名次排列猛升到第2位，出现大幅度上升。

我国口服头孢原料药产量进展缓慢的缘故是生产技术未过关，发酵单位低,成本高,阻碍了生产进展现时期头孢拉定市场差不多本上仍被进口货源垄断。

若要改变这种局面，有关医药生产厂应集中全力依靠科学技术进步改进工艺，提高收率,第一要抓好7-ADCA母核原抖生产。

因为7-ADCA是生产口服头孢菌素的原料,而生产7-ADCA的起始原料是青霉素,后经对引进工艺的消化吸取,以及使用微机对发酵进行优化操纵等措施,使发酵单位提高到5000u/ml,但是国外发酵单位早已达到8000u/ml以上。

我国7-ADCA在“八五”打算前没有一家生产,目前国内7-ADCA的收率,水平仅为54%，而国外葛兰素公司等则超过85%；头饱拉定相关于7-ADCA收率,国内只有30%,而国外先进水平为50%以上。

由此看来,只有提高收率,增加7-ADCA的生产数量,将国产口服头孢原料药成倍进展上去，才能真正实现国产原料药的自给自足。

今后两年的市场趋势是,由于目前制剂生产点太多,厂牌众多,质量差异颇大,耐药性连续显现,临床疗效评判不及早年,加上1994年公费和劳保制度的改革出台,对消费量可能会有些阻碍,然而阻碍可不能太大,要紧足该品种价高利大,较多的医院为了创收而开大处方头袍拉定在小都市的增幅较大,大都市增幅下降,专门是大都市医院部分用量开始转向喹诺酮类杭菌药,如氛基酸、环丙象味酸等。

头孢拉定市场销售量仍将是稳步增长。

1.4原料药的简述

原料药英文名API（ActivePharmaceuticalIngredient）,原料药在ICHQ7A中的完善定义：

旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。

此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直截了当作用，或者能阻碍机体的功能或结构。

指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。

由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直截了当服用的物质。

药剂的有效成分。

原料药只有加工成为药物制剂，才能成为可供临床应用的医药。

　　原料药依照它的来源分为化学合成药和天然化学药两大类。

化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。

无机合成药为无机化合物（极个别为元素），如用于治疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等；有机合成药要紧是由差不多有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物（如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等）。

天然化学药按其来源，也可分为生物化学药与植物化学药两大类。

抗生素一样系由微生物发酵制得，属于生物化学范畴。

近年显现的多种半合成抗生素，则是生物合成和化学合成相结合的产品。

原料药中，有机合成药的品种、产量及产值所占比例最大，是化学制药工业的要紧支柱。

原料药质量好坏决定制剂质量的好坏，因此其质量标准要求专门严，世界各国关于其广泛应用的原料药都制订了严格的国家药典标准和质量操纵方法。

1.5头孢拉定原料药车间初步设计

由于原料药的市场需求量大，本设计选取头孢拉定原料药车间设计为题，对该产品生产车间进行设计具有专门大的有用性和必要性。

本设计在制作过程中严格遵守GMP规范，通过降低成本，提高效率，从而提高经济效益。

1.5.1设计的指导思想

本设计的指导思想如下：

（1）本设计始终贯穿在确保产品质量的基础上将提高经济效益放在首位的思想；

（2）在符合国家有关规定、满足生产卫生要求的前提下，力求采纳先进的技术和设备以提高生产效率；

（3）在设计时，依照当地的自然条件及建厂的实际情形，力求使厂区车间布置灵活，以适应瞬息万变的市场需求。

1.5.2设计依据

本设计的依据要紧来源于《药品生产质量治理规范》（1998修订和200704版）、《医药工业洁净厂房设计规范》、《药品生产质量治理规范（附录）》、2005版和2010版《中国药典》中的有关规定。

其他则参考各类相关文献、书籍。

1.5.3设计内容和重点

该设计的内容要紧是依照2010版《中国药典》中对头孢拉定原料药的制法规定，本课题选择合适的制剂工艺，设计操作合理、技术先进、节能高效、符合GMP规范的原料药制备车间。

生产车间的设计又包括工艺设计和非工艺设计。

其中工艺设计部分要求达到施工图设计时期的要求，而非工艺设计部分和公用系统设计要求达到扩大初步设计的要求。

还需要依照生产任务对设备的处理能力进行运算，从而选择设备型号，编排车间工作人员的班次等。

具体如下：

（1）文字部分：

依照设计任务书的要求进行流程设计、物料衡算、能量衡算、设备选型及车间布置的设计，并撰写设计说明书。

（2）图纸部分：

（a）厂区总平面布置图

（b）主体车间的平面布置图

（c）主体车间的立面布置图

（d）工艺流程图

（e）单体设备装配图

1.5.4设计规模

本次项目建设结合当地资源以及企业的资金能力，本厂打算在一年里完成年产300吨头孢拉定原料药车间的生产项目建设。

1.5.5设计的目的和意义

本课题依照其原料药的制备工艺以及其物理化学性质，选择合适的辅料，设备及成型工艺，设计操作上合理，技术上先进，经济效益高，符合GMP认证的制剂车间。

关于药物专业的毕业设计来说具有一定的意义，有利于学生的工程设计能力的培养与训练。

原料药车间设计是实现此类目标和要求的要紧手段之一，设计过程中将制剂生产及其质量治理的相关知识有机串联起来，进一步领会GMP的相关制度，GMP使世界各国对药品生产全过程监督治理普遍采纳的技术规定，药品GMP是人类社会进展过程中为适应保证药品生产质量治理的需要而产生的，市药品生产质量治理的差不多准则。

因此各药品生产厂家在生产药品与车间设计即对机构与人员，硬件，软件三个方面的处理都应严格遵守GMP的要求进行。

进行毕业设计，是对我在大学的最后时期运用四年所学知识解决制药工程车间设计实际问题的检验，使我把握固体制剂GMP车间设计的程序、原则和方法。

通过对在此次毕业设计环节的实践锤炼，我相信能够提高我运用所学化学、药学、工学等基础理论和知识，解决工厂（车间）工艺设计实际问题的能力；提高工艺流程设计、三算（工艺、物料、能量）、设备选型和制图能力；把握查阅科技文献、确定研究内容、制定设计方案、借助运算机进行车间设计、撰写设计说明书的方法和语言的表达技巧。

此外，在本设计环节也培养了我积极摸索问题、分析问题、灵活解决问题的能力，为今后进入工作岗位奠定了坚实的基础。

2生产工艺设计

2.1生产安排

全年生产天数：

工作日=365－法定假日－停机保养日

=365－52－13=300天

日生产班数：

一日一班

全年生产班数：

300×3＝000班

日有效工作时刻：

24小时

全年生产小时数：

900×8＝7200小时

2.2生产工艺流程

国外有较多合成头孢拉定的报道，一样以7-ADCA为原料，经与双氢苯甘氨酸缩合，得到头孢拉定。

7-ADCA与侧链缩合前，其C4-位羧基和C7-位氨

基必需先爱护，爱护方法，一样有两种，一是用有机碱（四甲基胍（TMG）等）与7-ADCA形成可溶盐；二是硅烷类试剂与7-ADCA反应，形成硅酯化的7-ADCA，硅试剂例如有双（三甲基）硅脲（BSU）、六甲基二硅胺（HMDS）、三甲基氯硅烷（TMCS）等，其中，BSU活性较强，价格较贵，TMCS活性最差，价格廉价。

通过综合考虑，我们选用活性和价格适宜的HMDS作为作为硅试剂爱护剂，HMDS与7-ADCA反应副产物仅有氮气产生，副产物易于除掉从而使产品纯度好，但HMDS反应活性不够强，我们则加人催化剂糖精使HMDS硅酯化活性大大增强。

硅酯化的7-ADCA再与侧链酸酐缩台，然后水解，脱去爱护基，得到头孢拉定。

我们对硅酯化反应的反应温度、催化剂用量、反应溶剂、氮气通人等以及水解反应进行了研究，在适宜反应条件下，头孢拉定的总收率88％以上。

此工艺具有原材料易得，价格廉价，副产物少，三废易于处理，成本较低等优点，成品质量符合《中华人民共和国药典》2000版标准。

将7-ADCA投入反应罐中，加甲苯。

搅拌，加入HMDS。

加热至88～90C，加人糖精，物料专门快变为透亮的黄色溶液，坚持此温度搅拌1h。

将双氢苯甘氨酸邓氏盐，二氯甲烷，加至反应罐中，通氮气，降温至0℃，加入2，6-二甲基吡啶，，连续降温至-15℃，加入特戊酰氯，坚持-10℃反应1h。

将混合酸酐降温至-40℃，将7-ADCA硅酯降温至0℃，再慢慢滴加至混合酸酐中，坚持-30℃～-35℃反应3.5h。

加入浓盐酸和水水解，然后分出水相，加入活性碳脱色，过滤。

滤液中加入乙腈，调温5℃左右，滴加25％氢氧化钠溶液调pH5，析出大量白色晶体，0～5℃搅拌养晶。

[6]

2.3生产工艺流程图

7-ADCA

HMDS

前体酸钠

特戊酰氯

2.4物料衡算

物料衡确实是所有工艺运算的基础，通过物料衡算可确定设备容积、台数、要紧尺寸，同时可进行热量衡算、管路尺寸运算等等。

在本设计中，物料衡算的要紧目的是依照产量要求衡算，为下一步的设备选型做预备，提供参考。

2.4.1物料衡算依据

物料衡算方程为进行物料衡算，第一按分析的需要划定操纵体；再选定衡算的物料质量基准，关于间歇操作常取一批原料或1kg原料，关于连续操作通常取单位时刻处理的物料量。

依照质量守恒定律，物理过程的总物料衡算方程式为：

∑GI=∑G0+∑GA（2-1）

式中∑GI——输入体系的总物料量

∑G0——输出体系的总物料量

∑GA——物料在体系中的总累积量

关于稳态过程，物料在体系内没有累积，式（2-1）可简化为：

∑GI=∑G0

2.4.2总的物料衡算

头孢拉定的年产打算为300吨，按每年300天，每天24小时的有效工作时刻运算，日产量=年产量／年生产日=300／300=1吨，每小时产量=1／24=0.041667吨。

2.4.37-ADCA硅脂化的物料衡算

反应时刻为1.5h，反应程度为100%，反应有气体生成，缺失物料0.02%。

该反应用高压蒸汽加热，用自来水冷却。

表17-ADCA硅脂化的物料衡算

输入

质量（体积）

输出

进入下一步

缺失

7-ADCA

60kg

硅脂化的7-ADCA

98.3662kg

2.0075kg

甲苯

180L

甲苯

176.4L

3.6L

HMDS

60L

HMDS

1.0388kg

0.0212kg

糖精

0.05kg

糖精

0.049kg

0.001kg

氨气

4.766kg

2.4.4混合酸酐制备的物料衡算

该反应反应时刻为1.5h，反应程度为100%，由于中间没有气体副产物产生，所有物质全部进入下个反应。

反应用液氮制冷。

表2混合酸酐制备的物料衡算

输入

质量（体积）

输出

进入下一步

二氯甲烷

220L

二氯甲烷

220L

双氢苯甘氨酸邓氏盐

75kg

双氢苯甘氨酸邓氏盐

1.5kg

2.6-二甲基吡啶

0.2L

2.6-二甲基吡啶

0.2L

特戊酰氯

35L

特戊酰氯

1.862L

混合酸酐

混合酸酐

90.1923kg

Nacl

15.83kg

2.4.5缩合反应的物料衡算

该反应不生产气体副产物，只有有机副产物，所有没有物料缺失，所有物质全部进入下一步反应。

该反应用液氮制冷。

表3缩合反应的物料衡算

输入

质量（体积）

输出

进入下一步

HMDS

1.0388kg

HMDS

1.0388kg

糖精

0.049kg

糖精

0.049kg

甲苯

176.4L

甲苯

176.4L

硅脂化的7-ADCA

98.3662kg

硅脂化的7-ADCA

98.3662kg

二氯甲烷

220L

二氯甲烷

220L

双氢苯甘氨酸邓氏盐

1.5kg

双氢苯甘氨酸邓氏盐

1.5kg

2.6-二甲基吡啶

0.2L

2.6-二甲基吡啶

0.2L

特戊酰氯

1.1855L

特戊酰氯

1.1855L

Nacl

15.75kg

Nacl

15.75kg

混合酸酐

90.7923kg

混合酸酐

1.8038kg

缩合物

144.3238kg

副产物

38.5215kg

2.4.6水解反应的物料衡算

该反应不生产气体副产物，只有有机副产物，所有没有物料缺失，所有物质全部进入下一步反应。

该反应用冷却水控温。

所使用的盐酸为37%，密度为1.185g/cm2，反应程度为98%。

反应时刻3.5h。

表4水解反应的物料衡算

输入

质量（体积）

输出

进入下步反应

HMDS

1.0388kg

HMDS

1.0388kg

糖精

0.049kg

糖精

0.049kg

甲苯

176.4L

甲苯

176.4L

硅脂化的7-ADCA

3.9093kg

硅脂化的7-ADCA

3.9093kg

二氯甲烷

220L

二氯甲烷

220L

双氢苯甘氨酸邓氏盐

1.5kg

双氢苯甘氨酸邓氏盐

1.5kg

2.6-二甲基吡啶

0.2L

2.6-二甲基吡啶

0.2L

特戊酰氯

1.1855L

特戊酰氯

1.1855L

Nacl

15.75kg

Nacl

15.75kg

混合酸酐

1.8083kg

混合酸酐

1.8083kg

缩合物

144.3238kg

缩合物

2.8865kg

副产物

38.5215kg

副产物

112.1308kg

水

150L

水

150L

盐酸

45L

盐酸

1.9494L

头孢拉定