GMP认证及飞行检查对QC实验室的要求.docx
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GMP认证及飞行检查对QC实验室的要求
GMP认证及飞行检查对QC实验室的要求
概述:
药品GMP认证现场检查是整个GMP认证过程的重要环节。
QC(质量控制)实验室作为质量控制体系的重要组成部分,历来是企业质量管理实施中的重点之一。
其检验工作必须符合药品GMP规范要求,而要做好QC实验室的GMP认证现场检查的应对工作,首先就必须了解GMP对QC实验室的要求及检查要点。
1实验室的规模与布局
实验室规模(包括建筑面积、房间功能设置等)应与检验职能要求相适应,以满足各项实验的需要。
实验室一般由理化实验室(暗室)、标准溶液室、天平室、生物性能实验室、仪器室(包材检验室、高温加热室)、化学试剂库、留样观察室、实验动物房、档案室、更衣室、办公室等组成。
生物检定和微生物限度检定要分室进行,实验动物房应与其他区域严格分开,其设计建造应符合国家有关规定。
对有特殊要求的仪器、仪表,应安放在专门的仪器室内,并有防止静电、震动、潮湿或其他外界因素影响的设施,各室均应配备温、湿度计。
2 实验室的检验设施
实验室应根据功能要求配备相应的检测仪器。
一般要求配有电子天平、高效液相色谱仪、气相色谱仪、紫外分光光度仪、水分测定仪、电位滴定仪、溶出度仪、烘箱、生化培养箱、加速试验仪、灭菌柜、一般包材检测仪等设施。
3 检查要点
3.1理化实验室
对理化实验室主要是检查其是否具备与生产品种相适应的设施和仪器。
理化实验室首先应该
具备基本的实验设施,如实验操作台、通风厨、洗刷池、试液架、玻璃器皿干燥柜或支架、
移液管或刻度吸管支架等,
同时还要有必要的通风设施和避光设施。
实验操作台应防滑、耐酸碱、易于清洁
且具备一定的缓冲作用,不易引起玻璃容器的破碎。
通风厨内不应有电源插座、
开关,使用有机溶剂的还应该配备防爆电机和开关。
洗刷池应耐酸碱。
其次要检查玻璃计量器具的校验情况,
需定期校验的玻璃计量器具主要有移液管、刻度吸管、量瓶、测装量用量筒等。
在现场检查时应随意抽查
1个计量器具的编号,检查相应的校验记录。
再次要检查化学试液的配制和储存情况。
化学试液的配制可以选取某一实验环节所涉及到的若干种化学试液,查看配制是否符合要求。
检查时首先查看标签贴法和内容是否正确和完整,试液盛装的容器是否符合要求,
如硝酸银试液要储存在棕色细口试液瓶中,氢氧化钠溶液要储存在具胶塞的玻璃瓶或塑料瓶中。
3.2标准溶液室
检查标准溶液室主要是检查与生产品种相应的滴定液的配置、标定、储存及领用情况。
室内温、湿度应符合规定温度为15〜25,相对湿度为45.-65%,并应配相应的控温除湿设施(如空调、吸湿机)同时要按照滴定液的储存要求配置滴定液储存柜;
需根据检验品种配置相应的滴定管,碱性滴定液(如氢氧化钠滴定液)需用碱式滴定管,需避光操作的滴定液(如硝酸银滴定液)要用棕色滴定管,滴定管应校验且在有效期内;滴定液的配制和标定应符合规定(如硫代硫酸钠滴定液应在配制并储存1个月之后进行标定)配制记录应完整(如原始滴定数据恒重过程记录等)标定所得浓度或其“值要符合要求,涉及到的毒性化学试剂的领用记录和使用记录应完整,滴定液的储存应符合储存条件,等等。
3.3天平室
天平室应远离震源,防止气流和磁场干扰,天平台要牢固防震,有适合的高度与宽度。
室内要干燥明亮,有避光设施。
温度为15-25,,相对湿度为45.-65%,具备温、湿度控制的设施或设备。
要查看天平的精度和数量是否符合检验品种要求,是否具备十万分之一天平称量毒性化学试剂是否使用专用天平;取样量的准确度和试验精密度是否按照中国药典凡例所述“称重”“量取”“精密称定”等进行称量,如“精密称定”指所取质量应准确至千分之一;是否有天平使用记录,使用记录是否完整;是否定期校验天平且在天平的明显部位粘贴校验合格标志,是否按照规定进行维护和保养天平,是否有天平的维护、保养和维修记录等。
在检查天平使用记录时可以选择某一检验项目,对照其使用的供试品和化学试剂从头核对称量记录,以检查记录是否真实完整;在检查天平的维护和保养时,要检查天平使用后是否关闭、天平内部是否干净整洁、干燥剂是否变色等。
3.4生物性能实验室
生物性能实验室由准备间、操作室和辅助间构成。
操作室一般应包括无菌检查室、微生物限度检查室和阳性对照室、生物检定室、细菌内毒素检查室(不需要无菌操作条件)、不溶性微粒检查室(最容易忽视的无菌室)。
阳性对照室要求采用直排。
检查操作室的设计是否符合要求,送、回风系统是否合理,操作间内部是否简洁无杂物,易于清洁和消毒;准备室中灭菌器压力表是否效验,灭菌前和灭菌后的物品是否分开储存,灭菌后的物品是否标示有效期;培养基的配制、使用记录是否完整,配制数量与使用数量是否相吻合,储存条件是否符合要求。
辅助间主要存放培养箱和冰箱等物,应检查是否具备生化培养箱,培养箱指示温度
是否与培养物要求相符合,培养物是否登记,是否有培养记录,如制备好的培养基应在2〜25避光保存,保存在非密闭容器中应于3周内使用,保存在密闭容器中应于1年内使用,所用菌株不得超过5
代,传代、灭活应有记录,无菌检查法应培养14d,注意供试品的取样量,无菌及微生物检查采用薄膜过滤法的要增加检验数量,其检验量应不少于直接接种法的总量。
3.5仪器室
QC实验室选用仪器及设备的种类、数量、各种参数应能满足所承担的药品检验的需要,有必要的备件和附件。
仪器的量程、精密度、准确度与分辨率等能覆盖被测药品标准技术指标的要求。
强制计量仪器及设备需经国家法定计量单位检验合格后方可投入使用,同时应按规
定定期校验并贴有计量合格标签。
精密仪器应有专人管理,定期校验、检定,对不合格、待检的仪器要有明显的状态标志,并及时进行处理。
有仪器的使用记录,维护、保养、维修记录,有明显的设备编号、验证合格标签和工作状态标志。
仪器的使用人应经考核合格,精密仪器的使用应有使用登记制度。
多种仪器一起存放时不应互相影响,须根据仪器的操作需要设置排风装置。
另外烘箱、高温炉应存放在高温加热室,离墙距离不得少于15cm。
3.6化学试剂库
化学试剂库应该具备良好的通风设施,普通化学试剂和毒性化学试剂应分开存放,并有储存温度和湿度的要求。
毒性化学试剂应专柜双人双锁储存,并建立严格的入库出库和使用记录。
对照品基准试剂应按规定存放,并有专人管理,使用及配制应有记录。
有温度储存要求的场所应有温度、湿记录。
有有效期规定的应该在效期内使用。
化学试剂应该按照不同的级别使用,数量不可过多。
色谱级的进口化学试剂一般没有注明效期,应在标签上面写明启用日期
3.7留样观察室
留样观察室主要有常温留样观察室、阴凉留样观察室、冷冻(冷藏)留样观察室。
留样观察室温度指示应与产品储存要求一致,温度记录要真实、及时、完整。
留样观察分为普通留样及重点留样,留样数量及时间应符合要求。
留样观察项目应合理,记录应完整并定期分析、上报。
3.7实验动物房
实验动物房必须持有实验动物使用许可证,从经许可的(实验动物生产许可证)实验动物饲养单位购买动物;新购入实验动物必须经检疫合格才能进入饲养室;实验动物的饲养、实验、清洗、消毒、废弃物、饲养各室应分开,并建立相应的台账。
注意事项:
1.质量控制实验室总体描述
2.取样与留样
3.物料及产品的检验
4.委托检验的管理
5.质量标准
6.试剂及试液的管理
7.标准品及对照品的管理
8.实验室设备和分析仪器的管理
9.分析方法的验证和确认(略)
10.稳定性试验(略)
11.实验室结果调查
12.原始数据的管理
13.微生物检验(略)
14.制药用水、药品生产环境和人员及制药用气体的质量监测
●1质量控制实验室总体描述
●1.1建立质控实验室管理体系的目的
●及时放行合格的生产物料用于药品的制造,为生产出合格的药品提供必备的前提条件。
●有效的药品生产过程中间控制保证了各个阶段生产产物的正确性和质量符合性,准确的终产品的检验数据为产品最终放行提供了重要的质量依据。
●有效的稳定性数据和趋势分析指导企业确定药品正确的有效期、包装材料、运输/贮存条件等,并确保在市产品处于有效的质量保证状态。
●通过实验室各个方面的有效管理,使质量系统始终处于受控状态。
●1质量控制实验室总体描述
●1.2质控实验室管理范围
●质量控制实验室管理适用于产品生命周期过程中,产品质量形成全过程的各个环节。
●产品研发后期、产品/技术转移、商业生产、产品贮存/运输、在市考察甚至产品退市等各个环节。
●GMP中描述的质量控制实验室管理着重于药品生产企业的中间控制和质量控制实验室。
●1质量控制实验室总体描述
●1.3质控实验室职责
●质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程,负责原辅料、包材、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样和检验,及产品的稳定性考察和市场不良反馈样品的复核工作。
●1质量控制实验室总体描述
●中控实验室日常工作:
●
(1)确保实验室安全运行,并符合GMP管理规范。
●
(2)根据药典、注册标准,各种法规及企业内部要求制定原辅料、包材、工艺用水、产品过程控制、中间体及成品的质量标准及分析方法。
●(3)组织取样、检验、记录、报告等工作。
●(4)对于检验过程中发现的异常现象应及时向质量保证部及相关生产负责人通报,并调查是否为实验室原因。
如确认不是或无可查明的实验室原因,应协助查找其他原因。
●1质量控制实验室总体描述
●(5)保留足够的起始物料和产品的样品(即留样),以便以后必要时对产品进行跟踪检测。
●(6)根据需要制定稳定性试验方案,并确保其具体实施。
●(7)确保用有效的体系来确认、维护、维修和校验实验室仪器设备。
●(8)参加与质量有关的客户审计。
●(9)参加与质量有关的投诉调查。
●(10)根据需要参与和支持生产工艺验证,清洁验证和环境监测工作。
●1质量控制实验室总体描述
●质控实验室一般工作流程:
●1质量控制实验室总体描述
●1.4质控实验室人员需求
●组织构架示意:
●1质量控制实验室总体描述
●人员资质要求:
●
(1)质量控制部负责人必须由具有相应的资格和经验的人员担任。
●
(2)负责质量检验的人员应受过适当教育,并经专业技术培训,具有基础理论知识和
实际操作技能。
●(3)质量控制实验室所有人员的职责应当书面规定。
●1质量控制实验室总体描述
●人员培训:
●培训方式:
讲演、内部讨论、自学、现场演示、工作效果评价等。
●新化验员的培训:
分配到实验室的新员工(包括转岗人员)应接受岗前培训,考核合格后方可进行独立操作。
岗前培训的内容至少涵盖以下内容:
部门统一的GMP管理培训;指定岗位的岗位职责;指定岗位应知应会的标准操作规程、质量标准和分析方法的学习、演练等。
●1质量控制实验室总体描述
●在岗化验员的再培训:
应定期组织化验员进行GMP、其他法规要求,以及专业技术知识、标准操作规程等的培训;应组织化验员对新发布的标准操作规程进行学习;质量控制部负责人可以根据工作需要安排化验员参加权威机构或仪器供应商组织的专业知识培训;如有必要,质量控制部负责人或其授权的人员可定期组织。
●1质量控制实验室总体描述
●1.5质控实验室布局
●质量控制实验室通常应与生产区分开,生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开,无菌检査实验室、微生物限度检査实验室、抗生素效价测定实验室、阳性菌实验室也应彼此分开。
●实验室的设计必须与生产要求相适应。
必须有足够的地方避免混淆和交叉污染。
同时还应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放及记录保存。
●必要时应设置专门的仪器室,使灵敏度高的仪器免受静电、震动、电磁波、潮湿等因素的干扰。
●1质量控制实验室总体描述
●处理生物或放射性样品等特殊样品的实验室应符合特殊要求。
●用于微生物检验的实验室应有符合无菌检查法和微生物限度检査法要求的、用于具有开展无菌检查、微生物限度检査等检测活动的、独立设置的洁净区或隔离系统,并为上述检验配备相应的阳性菌实验室、培养室、实验结果观察区、培养基及实验用具准备区、标准菌种储存区、污物处理区等。
●实验室应设有专门的区域或房间用于清洗玻璃器皿,取样器具,以及其他用于样品测试的物件。
●实验室的设计应确保其适用于预定的用途,并能够避免混淆和交叉污染。
●1质量控制实验室总体描述
●1.6文件体系
●
(1)质量标准及分析方法。
●
(2)取样操作规程和记录。
●(3)实验室样品的管理规程。
●(4)检验记录、原始数据、超标结果的处理。
●(5)检验报告或证书。
●(6)环境监测操作规程和记录。
●(7)生产用水的监测操作规程和记录。
●1质量控制实验室总体描述
●(8)检验方法验证方案及报告。
●(9)实验室分析仪器的使用、校准和维护的操作规程及记录。
●(10)实验室分析仪器的确认方案及报告。
●(11)实验室试剂的管理规程及配制、使用记录等。
●(12)标准品的管理规程及标定、使用记录等。
●(13)菌毒种的管理规程及记录。
●(14)实验室剧毒物品、易制毒品的管理规程及记录。
●2取样与留样
●2.1取样方案
●
(1)取样的方法
●包括固体、液体、制剂。
●
(2)取样的工具
●包括工具名称和其清洗消。
●(3)样品量以及需要取的样品数量
●样品量一般为2-3倍检验量。
●取样数量分全取、√(n)+1、√(n)/2+1,以货物总件数n=3或300为节点。
●2取样与留样
●(4)是否有特殊取样要求
●如取样时环境要求,不得低于使用环境。
●(5)样品容器
●方便导入取出、方便密封储存、不反应不吸附等。
●(6)取样完成后被取样包装上的标签
●指取样证。
●2取样与留样
●(7)避免交叉污染应该采取的措施
●尤其注意无菌产品。
●(8)对人体毒害的防护措施
●注意有毒有害和特殊产品。
●(9)样品的保存条件
●尤其注意低温、避光等条件。
●2取样与留样
●2.2取样操作
●按取样方案进行取样,还应该注意以下几点:
●不允许同时打开两个物料包装以防止交叉污染;
●取不同种类的物料时必须更换套袖;
●从不同的物料包装中取样时必须更换一次性手套;
●在取样开始和结束时检查取样工具的数量,以避免将取样工具遗留在物料中;
●如果在同一天需要在同一取样间进行不同种类物料取样,最好按照包装材料、辅料、原料药的顺序进行取样操作,不同各类物料之间必须要根据规程要求进行取样间的清洁。
●2取样与留样
●2.3取样后标识
●取样后,对物料封口,贴上有取样人员签字及日期的取样证。
●取样后,对样品封口,贴上物料标签。
●
(1)样品名称;
(2)样品批号;(3)取样日期;
(4)样品来源(应具体到包装容器号);
(5)样品储存条件;(6)取样人;
(7)如需要应标明取样时间和测试允许时间。
●2取样与留样
●2.4取样记录
●取样过程应该被记录在取样报告或取样记录中。
取样记录上应该包含取样计划中的所有内容,如样品名称、批号、取样日期、取样量及样品来源(即样品取自哪个包装)、取样工具以及取样人等信息应该清楚的记录在取样记录中,必要的时候还应在取样记录上注明取样时的温度、湿度以样品暴露时间等信息。
●2取样与留样
●2.5成品留样
●每批药品均应当有留样;如果一批药品分成数次进行包装,则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品;
●留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同,原料药的留样如无法采用市售包装形式的,可采用模拟包装;
●每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检(无菌检查和热原检查等除外);
●2取样与留样
●如果不影响留样的包装完整性,保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察,如有异常,应当进行彻底调查并采取相应的处理措施;
●留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年;
●如企业终止药品生产或关闭的,应当将留样转交受权单位保存,并告知当地药品监督管理部门,以便在必要时可随时取得留样。
●2取样与留样
●2.6物料留样
●制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。
与药品直接接触的包装材料(如输液瓶),如成品已有留样,可不必单独留样;
●物料的留样量应当至少满足鉴别的需要;
●除稳定性较差的原辅料外,用于制剂生产的原辅料和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。
如果物料的有效期较短,则留样时间可相应缩短;
●物料的留样应当按照规定的条件贮存,必要时还应当适当包装密封。
●2取样与留样
●2.7留样管理
●留样标签:
产品名称、产品批号、取样日期、储存条件、储存期限等。
●留样记录:
产品名称,批号,数量,取样时间,失效日期,储存条件,储存地点、储存时间和留样人签名等。
●留样观察:
应规定目检观察的留样数量,频次,判定标准,及有相应的记录。
●留样使用:
留样仅在有特殊目的时才能使用。
●留样报废:
留样的报废可规定每半年报废一次,报废时根据各公司规定的药品报废流程进行。
●3物料及产品的检验
●3.1待检样品
●根据相应的取样规程,对物料、中间产品或待包装产品、成品进行取样,并将检验样品放在规定条件下贮存。
同时在检验台账上登记。
●3.2分样核对
●专职人员对样品进行分样并发放检验记录。
检验人员应核对检验样品和检验记录,通常包括品名、规格和批号,无误后方可进行检验。
●3物料及产品的检验
●3.3检验
●3.3.1人
●只有经过培训和考核通过的检验人员方可独立进行实验。
●3.3.2机
●只有通过确认和校准且在校准有效期内的仪器和设备方可使用。
容量分析用的玻璃容器应经过校准且合格。
●3物料及产品的检验
●3.3.3料
●试剂、试液及培养基应符合药典附录中的规定,标准品或对照品应为国家标准物质或标化后的自制工作标准品,检定菌应为国内外菌种保藏机构的标准菌株。
配制使用过程中有明确的标识以便于追溯。
●3.3.4环
●在实验过程中应严格遵守操作规程中的要求,提供必要的温度、湿度等。
●3物料及产品的检验
●3.3.5法
●原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品必须符合经注册批准的要求和质量标准;检验操作规程的内容应与经确认或验证的检验方法一致。
●印刷包装材料在检验时,应与经签名批准的印刷包装材料原版实样核对,印刷包装材料原版实样中的内容应与药品监督管理部门核准的一致。
●3物料及产品的检验
●3.4剩余样品
●实验结束后,检验人员需将剩余检验样品交分样人员并在规定条件下储存,待统一处理。
●3.5记录
●在检验过程中,检验人员应及时完整地填写检验记录和实验室日志。
●3物料及产品的检验
●3.6记录复核
●检验人员出具检验结果后,与质量标准中规定的接受标准进行比对,并作出该检验项目合格或不合格的评定。
实验结束后,检验记录由有资质的第二个人进行复核,确保结果与记录一致。
如检验结果异常,应进行结果调査。
●3.7检验报告书
●当全部检验项目完成检验后,根据检验结果出具检验报告书。
●4委托检验的管理
●4.1筛选受托方
●委托方应根据实验需求,挑选有资质的实验室,此实验室应至少能承担委托实验的相关项目,满足GMP实验室的要求。
●4.2签署合同
●委托方与受托方之间应签订合同(包括商业条款及质量协议),详细规定各自的职责,其中的技术性条款应由具有检验技术知识和熟悉GMP的主管人员拟定,委托检验的各项工作必须符合质量标准的要求并应双方同意。
●药品生产企业委托检验,应保持受托方相对稳定,委托检验应按相关规定在药品监督部门备案。
●4委托检验的管理
●4.3委托检验实施
●方法转移(非药典或其他国家法定标准收载的通用实验方法)
●方法确认(药典或其他国家法定标准收载的通用实验方法)
●样品的准备和运输
●样品的储存
●实验
●实验报告
●异常情况处理
●实验后样品处理
●5质量标准
●5.1物料质量标准
●
(一)物料的基本信息:
1.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码;
2.质量标准的依据;
3.经批准的供应商;
4.印刷包装材料的实样或样稿。
(二)取样、检验方法或相关操作规程编号;
(三)定性和定量的限度要求;
(四)贮存条件和注意事项;
(五)有效期或复验期。
●5质量标准
●5.2中间产品和待包装产品质量标准
●
(一)物料的基本信息:
1.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码;
2.质量标准的依据;
(二)取样、检验方法或相关操作规程编号;
(三)定性和定量的限度要求;
(四)贮存条件和注意事项;
(五)有效期。
●5质量标准
●5.3成品质量标准
●
(一)产品名称以及产品代码;
(二)对应的产品处方编号(如有);
(三)产品规格和包装形式;
(四)取样、检验方法或相关操作规程编号;
(五)定性和定量的限度要求;
(六)存条件和注意事项;
(七)有效期。
●5质量标准
●企业在实际实施时,可以编写一份满足GMP规范中所有要求的质量标准,也可以制定几份文件来满足所有的要求。
例如取样方法。
●质量标准不应低于注册或申报标准。
●质量标准的起草、修订、审核、批准、复制、替换或撤销、保存和销毁等应按操作规程管理,并有相应的复制、分发、撤销和销毁记录。
●6试剂及试液的管理
●试剂又称化学试剂或试药,除另有规定外,均应根据《中国药典》附录试药项下规定,选用不同等级并符合国家标准或国务院有关行政主管部门规定的试剂标准。
●试液、缓冲液、指示剂与指示液等,是按照规定方法配制的溶液,均应符合《中国药典》附录的规定或按照附录的规定制备。
●实验用水,除另有规定外,均系指纯化水。
●6试剂及试液的管理
●6.1常用化学试剂分类
●基准试剂(JZ,绿标签):
作为基准物质,标定标准溶液。
●优级纯(GR,绿标签)(一级品):
主成分含量很高、纯度很高,适用于精确分析和研究工作,有的可作为基准物质。
●分析纯(AR,红标签)(二级品):
主成分含量很高、纯度较高,干扰杂质很低,适用于工业分析及化学实验。
●化学纯(CP,蓝标签)(三级品):
主成分含量高、纯度较高,存在干扰杂质,适用于化学实验和合成制备。
●6试剂及试液的管理
●6.2化学试剂选用参考
●
(1)标定滴定液用基准试剂;
(2)制备滴定液可采用分析纯或化学纯试剂,但不经标定直接按称重计算浓度者,则应采用基准试剂;
(3)制备杂质限度检查用的标准溶液,采用优级纯或分析纯试剂;
(4)制备试液与缓冲液等可采用分析纯或化学纯试剂。
●6试剂及试液的管理
●6.3试剂、试液管理一般要求
●
(一)试剂应当从可靠的供应商处采购,必要时应
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