第三十八章人工合成抗菌药.docx

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第三十八章人工合成抗菌药

郑州澍青医学高等专科学校

教案

科目：

药理学

部系：

基础医学部

专业：

临床医学

年级：

2010级

任课教师：

邵南齐

郑州澍青医学高等专科学校教案（首页）

专业

临床医学

学科

药理学

教学层次

大专

班级

2010级4/5班

授课日期

本次课时/总课时

2/66

课题名称∕课程类型

人工合成抗菌药／理论课

教材（名称、主编、版次、出版社、出版年）

《药理学》王开贞于肯明主编

第六版人民卫生出版社，2010

教学方法及手段

讲授法、CAI课件

教具

多媒体、激光教鞭

目的要求

掌握：

喹诺酮类、磺胺类药物、甲氧苄啶的抗菌作用、应用及不良反应。

熟悉：

喹诺酮类、磺胺类药物、甲氧苄啶的抗菌作用机制及耐药性

本课重点

1.喹诺酮类的抗菌作用、临床应用、及不良反应

2.磺胺类药物的临床应用、及不良反应

3.甲氧苄啶的抗菌作用、临床应用、及不良反应

本课难点

1.喹诺酮类的抗菌作用机制及耐药性

2.甲氧苄啶的抗菌作用机制及耐药性

3.甲氧苄啶的抗菌作用机制及耐药性

教

学

进

程

导入新课

复习旧课导入新课。

教学内容的时间分配

喹诺酮类药（40分钟）

磺胺类药（25分钟）

甲氧苄啶（15分钟）

硝基呋喃类（5分钟）

小结（5分钟）

本课总结

一、喹诺酮类抗菌药物

选择性抑制敏感细菌DNA回旋酶，干扰细菌DNA复制而产生杀菌作用。

临床应用于：

（1）骨骼系统感染：

急慢性骨髓炎、化脓性关节炎为首选药。

（对比：

克林霉素——金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选药。

）

（2）可替代氯霉素作为治疗伤寒的首选药物。

二、磺胺类抗菌药物及甲氧苄啶

磺胺类药物抑制FH2合成酶，甲氧苄啶抑制FH2还原酶。

临床应用：

（1）流行性脑脊髓膜炎：

磺胺嘧啶。

曾为治疗脑脊髓膜炎的首选药物，由于耐药菌株的出现，现较少使用。

（2）呼吸道：

磺胺甲恶唑（SMZ）加甲氧苄啶（TMP）合用，增强疗效。

不良反应:

泌尿系统的损害：

引起结晶尿、血尿、管型尿、尿痛、尿少甚至尿闭。

授课教师

邵南齐

职称

讲师

教研室主任审查意见（签章）

郑州澍青医学高等专科学校教案（续页）

教案内容概述

人工合成抗菌药

第一节喹诺酮类药物

一、发展史

喹诺酮类（quinolones）药物是指含4-喹诺酮基本结构的药物

1962年萘啶酸是第一个用于临床的该类药，现已不用

1979年合成了诺氟沙星，随后又合成了一系列含氟的新喹诺酮类药——通称氟喹诺酮（fluoroquinolones）

氟喹诺酮类药物抗菌作用强，抗菌谱广，使用方便，毒副作用小，目前发展迅速.已有20多种产品用于临床，是临床重要的抗菌药物之一。

二、作用机制

1．DNA回旋酶（gyrase）

抗G-菌的重要靶点

喹诺酮类药物具有抑制DNA螺旋酶的作用从而使DNA螺旋酶切开的DNA超螺旋结构不能封口，使DNA单链暴露、DNA合成受阻、导致mRNA和蛋白质合成失控→细菌死亡。

归纳：

抑制DNA回旋酶，使DNA合成受阻。

*注意人的细胞也要合成DNA，服本类药后如何反应呢?

哺乳类动物细胞内含有和细菌DNA螺旋酶结构类似的酶，拓扑异构酶Ⅱ（topoisomeraseII），但本类药对此酶影响小。

2.拓扑异构酶IV（topoisomeraseIV）

抗G+菌的重要靶点抑制拓扑异构酶IV的解环连活性，

四、药理学共性（氟喹诺酮类）

1.抗菌谱广对G-，G+均有较强作用,某些药对结核杆菌、支原体、衣原体有效

2.与其他抗菌药无交叉耐受性

3.口服吸收好、分布广、血浆t1/2长、尿中浓度高

4.适用面广泌尿、肠道、呼吸、皮肤、软组织等感染

5.不良反应少仅少数人有轻度消化道症状等

总之，本类药是：

广谱、高效、方便、安全、价廉并具有发展前途

五、常用药特点和用途

诺氟沙星（norfloxacin）

首个含氟喹诺酮类药.

抗菌谱广，抗菌作用强,对G-菌包括绿脓杆菌均有杀灭作用,对G+菌也有较好作用,无交叉耐受现象。

临床用于：

泌尿道、肠道等感染

不良反应少。

培氟沙星（pefloxacin）

与诺氟沙星比较，抗菌谱相似而作用略弱

口服吸收好，生物利用度达90－100％

特点：

可通过炎症脑膜

氧氟沙星（ofloxacin）

对G+菌（包括MRSA），对G-菌（包括绿脓杆菌）均有效，故抗菌谱更广。

肺炎支原体、结核杆菌等。

口服吸收好，血药浓度高，药物分布广。

尤以痰中浓度较高；70－90％药物经肾排泄（48h尿中浓度仍可达到对敏感菌的杀菌水平）；胆汁中药物浓度为血药浓度的7倍。

临床用于：

呼吸道、泌尿道、胆道、皮肤、软组织、淋巴、口腔等的感染，并可与异烟肼，利福平等合用治疗肺结核病。

左氧氟沙星

氧氟沙星

左、右～的消旋体。

生物利用接近100％，抗菌活性是氧氟沙星的2倍。

993日本上市；1995中国上市（各系统52种细菌感染）；1996FDA批准上市。

环丙沙星（ciprofloxacin）

为目前同类药物中抗菌谱最广.

体外抗菌活性最强（包括：

耐药绿脓杆菌、MRSA、对氨基甙类和头孢三代等耐药的G+菌、G-菌）。

缺点：

生物利用度略差（50%），t1/2较短（约4h）。

临床用于：

G-杆菌所泌尿生殖道、呼吸道、消化道、骨及关节、皮肤软组织等的感染。

是铜绿假单胞菌尿道炎的首选。

洛美沙星（lomefloxacin）

含2个氟原子，生物利用度高，t1/2长.

对小鼠皮肤具有光致癌作用。

氟罗沙星（fleroxacin）

含3个氟原子，抗菌谱广，体外抗菌活性略低于环丙沙星，体内抗菌活性本类中最强。

生物利用度高（99％），t1/2长（9h）。

莫西沙星（moxifloxacin）

1999批准上市，有文献称之为第四代氟喹诺酮类药物。

抗菌谱广：

对G-、G+细菌，厌氧菌，结核杆菌，支原体，衣原体均具有较强抗菌活性。

抗菌作用强：

和环丙沙星比较，对肺炎链球菌作用是其5-17倍；对金葡菌和厌氧菌为17倍；对衣原体和支原体为67-126倍。

不良反应少且轻。

记忆的方法:

1.凡××沙星均为氟喹诺酮类药

2.抗菌谱广：

对G-、G+均有效，某些药对结核杆菌、支原体也等有效

3.临床应用面广：

呼吸、肠道、泌尿道、皮肤、软组织等的感染均有效

4.氧氟沙星的痰、尿、胆汁浓度高

5.环丙沙星是铜绿假单胞菌尿道炎首选

6.培氟沙星可透过炎症脑膜

7.托恕沙星是伤寒和副伤寒的首选，或者也可选择头孢曲松

六、应用注意事项

1.损害幼年动物的软骨组织。

妊娠妇女和骨骼发育未全幼儿不宜用，另本类药可进入乳汁，授乳妇女不宜用

2.CNS头痛、头晕、烦躁、焦虑等，癫痫患者不宜

3.消化系统恶心、呕吐、食欲减退等

4.光敏反应氟罗沙星、洛美沙星多见

5.抗酸制剂（如A（OH）3、Mgco3）抑制本品吸收

6.抑制茶碱，咖啡因和口服抗凝药在肝中代谢

七、氟喹诺酮类的发展方向

1.不少微生物的代谢产物含4-喹啉类结构，对其的结构改造有望获得

新药。

因为从微生物中寻找有效药物已有获得巨大成功的先例。

2.发展具有抗肿瘤作用的喹诺酮类。

氟喹诺酮类的抗菌机制是DNA

人体相应的是拓扑异构酶2。

第二节磺胺类药

一、发展史

第一个治疗全身感染的特效药

1935年德国化学家Domagk研究染料时发现

1939年Domagk获NobelPrize。

但是实际上Domagk并没有领到Nobelprize,原因是Nobelprize委员会在1936年授予德国GVOssietsky和平奖。

Hilter因此异常恼怒，故命令盖世太宝强迫Domagk拒绝领奖。

战后2年Domagk才赴瑞典斯德歌尔摩，但按Nobelprize委员会的规定奖金已不能再发。

然而对Domagk而言，对他最大的奖励是用自己亲自发现的药物救治了因感染成为败血症而生命垂危的女儿的生命。

生不逢时――1941年青霉素应用，1979年氟喹诺酮合成成功

但其对某些疾病（Ex：

流行性脑脊膜炎时用磺胺嘧啶）有特效，另外价廉、应用方便、性质稳定、仍为不发达地区所欢迎。

二、作用机制

磺胺类药抗菌谱广，对金葡菌、溶血性链球菌、脑膜炎球菌、志贺菌属、大肠杆菌、伤寒杆菌等等均有活性。

本类药是一类抑菌药物，不是杀菌药。

因此在药物作用的同时还需依赖体内的防御机制。

细菌的生长繁殖需要叶酸，但对磺胺药敏感的细菌不能直接摄取周围环境中的叶酸，必利用对氨苯甲酸（PABA）和二氢喋啶在二氢叶酸合成酶的作用下在细菌体内合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶合成四氢叶酸，四氢叶酸的活化型则是一碳基团的传递体，在嘌呤和嘧啶核苷酸的合成中起重要的传递作用。

磺胺类药的结构与PABA相似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，从而阻碍二氢叶酸合成，最终使核酸合成受阻，但对已合成的叶酸无效，故本类药为慢效抑菌药。

细菌对本类药易产生耐药性，各磺胺药间有交叉耐受现象，尤其是剂量不足，用法不妥、疗程不当时。

四、不良反应及防治

1.肾损害

本类药在尿中浓度高，但溶解度低，易结晶析出，对肾小管造成机械损伤，引起血尿、尿痛、尿闭等症状。

Ex：

某一母亲将CoSMZ和Aspirin认错，致幼儿→肾衰

克服方法①同服NaHCO3碱化尿液

②多饮水，保持日尿量1500ml以上

③定期查尿液，发现结晶尿立即停药

④老人、肾脏功能不良、少尿、休克病人慎用

2.造血系统

WBC↓，偶见粒细胞缺乏

3.过敏反应

药疗、皮疹多见，偶见剥脱性皮炎

4.消化系统

恶心、呕吐

5.新生儿核黄疸

新生儿、孕妇、哺乳妇女禁用（肝功能未全）

*磺胺药竞争结合血浆蛋白，使血液游离胆红素浓度增加

五、分类及临床应用

本类药品种多，要记住不容易，可与临床结合记忆

分类

药名

特点和用途

全身感染用药

短效（<10h）

磺胺异恶唑（SIZ）

乙酰化率低，不宜造成肾损害，用于泌尿道感染（乙酰化物尿中溶解度低）

中效（10-24h）

磺胺甲恶唑（SMZ）

乙酰化率高，易致肾损害，泌尿道感染

磺胺嘧啶（SD）

可透过发炎脑膜，是流脑的首选药物。

泌尿、呼吸道感染也适用

长效（>24h）

磺胺甲氧嘧啶（SMD）

抗菌力弱

磺胺多辛（SDM）

抗菌力弱，持效长（7d），适轻症感染及预防链球菌感染，与乙胺嘧啶合用防疟疾

肠道感染

酞磺胺噻唑（PST）

肠道不吸收，用于肠道感染和肠道术前准备

柳氮磺吡啶（SASP）

溃疡性结肠炎

局部用药

磺胺醋酰（SA）

穿透力强，沙眼、结膜炎、角膜炎

磺胺嘧啶银（SD-Ag）

SD与银盐结合几乎可抑制所有病原菌（烧伤）

磺胺咪隆（SML）

烧伤（活性不够高）

上面向大家讲述了磺胺类常用药，虽言常用，不少药物由于喹诺酮类的发展已不常用，至少在发达地区已不常用希望大家记住的有：

流脑时首选药→SD

烧伤时可应用→SD-Ag

磺胺多辛是周效磺胺合用乙胺嘧啶防治疟疾

磺胺甲恶唑/新诺明和甲氧苄啶（TMP）组成复方新诺明（COSMZ）

第三节其他合成抗菌药

甲氧苄啶（trimethoprim/TMP）

【抗菌作用及机制】

抗菌谱与磺胺药相似而抗菌作用强

机制：

抑制二氢叶酸还原酶，最终导致核酸合成障碍

*应该可以称为药理学上最典型的Synergism之一

SMZ+TMP→COSMZ/复方新诺明

【应用】

与SMZ合用，治疗呼吸、泌尿、肠道、眼结膜等感染，败血症、伤寒、副伤寒等

呋喃妥因

泌尿道感染（尿中浓度高）

呋喃唑酮/痢特灵

肠炎、菌痢（肠中浓度高）；国内曾试用于治疗溃疡

甲硝唑（metronidazole）/灭滴灵

【药理作用和临床应用】

1.抗阿米巴作用首选药物。

2.抗滴虫

3.抗厌氧菌腔感染本品疗效佳。

【不良反应】

口有金属味;乙醛代谢，用药期间不喝酒

【总结】

一、喹诺酮类抗菌药物

选择性抑制敏感细菌DNA回旋酶，干扰细菌DNA复制而产生杀菌作用。

临床应用于：

（1）骨骼系统感染：

急慢性骨髓炎、化脓性关节炎为首选药。

（对比：

克林霉素——金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选药。

）

（2）可替代氯霉素作为治疗伤寒的首选药物。

二、磺胺类抗菌药物及甲氧苄啶

磺胺类药物抑制FH2合成酶，甲氧苄啶抑制FH2还原酶。

临床应用：

（1）流行性脑脊髓膜炎：

磺胺嘧啶。

曾为治疗脑脊髓膜炎的首选药物，由于耐药菌株的出现，现较少使用。

（2）呼吸道：

磺胺甲恶唑（SMZ）加甲氧苄啶（TMP）合用，增强疗效。

不良反应:

泌尿系统的损害：

引起结晶尿、血尿、管型尿、尿痛、尿少甚至尿闭。

郑州澍青医学高等专科学校教案（尾页）

作业

1．喹诺酮类抗菌作用机制与其他抗菌药物有什么不同？

2.磺胺类药的主要不良反应有哪些？

3.SMZ和TMP合用的意义及机制是什么？

4.简述甲硝唑的主要作用和应用。

5．通读教材

参考资料目录

1.杨宝峰主编．药理学．第7版．北京：

人民卫生出版社，2008.

2.杨世杰主编．药理学．第1版．北京：

人民卫生出版社，2005

3.林原主编.基础医学药理学（英文版）.第1版.长春.吉林科技出版社，2004

4.EugeneC.Toy主编．药理学（案例分析版）．第1版．北京：

人民卫生出版社，2008

5.王怀良主编.临床药理学.第1版.北京：

高等教育出版社，2004

课后小结