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水针品种的灭菌工艺
输液品种和水针品种的灭菌工艺要求问题
发布日期:
20061107 分类:
共性问题总结
编者按:
为进一步促进药品技术审评工作的开放性,进一步有效整合社会资源,搭建与业内同道交流、讨论问题的互动平台,我中心于2006年4月在网站上公布了第一批与申办人共同研究的“共性问题”。
第一批发布的“共性问题”有:
1、输液品种和水针品种的灭菌工艺的问题;2、含绿原酸中药注射剂的安全性问题;3、透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的问题。
这些问题分别来自于中药、化药审评中在某一领域具有一定普遍性或某一专业现阶段较为突出存在的问题。
第一批共性问题发布后,陆续收到了来自研发一线的研究者、生产者提出的诸多回馈意见和建议。
我中心有关部门认真研究了大家的回馈意见,并再次进行了文献调研,在此基础上结合审评实际,形成第一批“共性问题”阶段性研究总结。
有些阶段总结是基于问题中的重点关注环节进行总结的,有些是基于现阶段对此问题的认识进行总结的,无论何种总结方式其目的旨在与广大业内同道进行更加深入的讨论交流,分享我们对此问题的认识。
需要说明是,日前所形成的阶段性研究结果,仅代表中心现阶段对该问题的认识,并非定论性研究成果,亦非技术要求以网站这一平台同步公布与申办人共同研究的“共性问题”是一种新探索。
第二批共性问题现已在中心网站发布。
今后中心还将就审评工作中发现的一些普遍性问题与申办人以多种有效的形式加以研究,竭诚希望广大从事药品研发和注册的业内同道,积极参与上述讨论,提出您对这些问题的意见和建议。
让我们大家共同努力,为推动我国药品研究与评价,为保证公众用药安全有效,促进医药事业健康协调发展,做出我们应有的贡献!
一、对反馈信息的整理和分析
(一)共收到反馈信息23条,具体内容总结如下:
问题1:
大输液和小水针品种确定灭菌工艺的基本原则是什么?
反馈信息中提到的原则包括:
保证产品质量的稳定,保证产品无菌和细菌内毒素符合要求,选择效果显著的灭菌方式,选择具有现实性、可验证性的灭菌工艺。
问题2:
对于不同的灭菌工艺,是否都进行灭菌工艺的验证?
是否针对每个不同品种都需进行验证?
验证的侧重点(工艺条件、生产设备等)有何不同?
是在申报前还是获得生产批文后再进行验证?
是在生产规模还是中试规模上进行验证?
反馈信息中基本所有的信息均认为不同的工艺均需要进行验证,还有的提到发生设备变更、系统改造、灭菌条件(包括设备、包装容器、容器位置、灭菌参数等)改变等情况都需要进行验证。
大部分信息认为不同品种也需要进行验证,仅有两条信息认为应针对工艺而非针对品种进行验证。
反馈信息中基本所用的信息均认为应在生产规模上进行验证,原因:
考虑到验证的准确性(需要对制水、空调、灭菌、罐装等均需要验证,而小量生产和静态验证都有局限性)和成本问题(即便在中试规模进行了验证,由于中试生产与生产规模的生产的设备等不同,故转为大生产时,仍还需要验证)。
较多的反馈信息认为工艺的验证主要与GMP有关,与审评关系不大,审评时需要重点关注采用的灭菌工艺对产品质量的稳定性的影响,所以在注册申请时不应对工艺验证提出过多的要求。
同时提出应依靠加强市场监督和抽检来保障产品的质量(包括无菌检查)。
也有的提出要加强现场考核工作。
也有反馈信息提出目前国家局已有规定,所有申报生产的三批样品的数量应是大生产的等量、半量和最小量,所以验证工艺是在申报时就可以进行的。
反馈信息中有两条提出应在注册申报时进行验证,审评时应结合GMP知识,对验证工作提出要求。
反馈信息中还提到应停止部分小水针与大输液的改剂型研究,很多小水针制成大输液后质量不稳定,不能采用常规灭菌方法,如硫酸奈替米星注射液、克林霉素磷酸酯注射液等。
反馈信息中仅有一条信息认为灭菌工艺不需验证,终产品按照中国药典2005年版要求无菌检验合格即可。
问题3:
灭菌工艺确定后,是否进行回顾性验证?
多久进行一次验证?
基本上所有回馈信息均认为回顾性验证时需要的,但对于多久需要验证一次有两种观点,一种提出了基本的时间控制点,如获得批件后的大生产的前三批是要验证的,此后每三个月进行重点项目的检查,一年进行一次回顾性验证,还有的认为一年1-2次,另一种认为是回顾性验证的时间确定非常复杂,不同品种的情况也不相同,所以回顾性验证的时间间隔是需要在实际大生产中摸索的,是GMP控制的内容。
也正因为如此,在注册申报时无法提出具体的回顾性验证的时间。
对以上信息的分析:
问题1:
与中心的认识基本一致,中心目前主要关心的是灭菌的有效性和对产品质量的影响,至于现实性等成本方面的问题考虑得较少。
问题2:
对于灭菌工艺需要验证这一点,与中心的认识也比较一致。
但关于注册申请时对工艺验证要求到何种程度的问题,目前中心也在调研讨论中。
确实如反馈信息中提到,中试规模和将来的生产规模存在着生产条件上的不同,中试规模的验证工作不能完全代表生产规模的验证工作,但灭菌工艺是生产工艺的重要部分,尤其对于采用了非常规灭菌工艺的品种,评价其灭菌工艺是否合理,是评价其生产工艺是否合理的重要部分,而灭菌工艺的评价是需要工艺验证资料的支持的,所以,对于审评工作,需要在对灭菌工艺验证有一定认识的基础上,提出合理的技术要求。
关于各种灭菌工艺验证的侧重点,可能由于问题表述得不够清晰,仅有两条反馈信息提到工艺条件是指产品要求,生产设备是指设备能达到什么能力。
反馈信息中均没有具体提到不同灭菌工艺验证的侧重点是什么。
问题三:
对于需要进行回顾性验证这一点,与中心的认识也是一致的。
但对于回顾性验证的具体内容是什么,在灭菌工艺验证中是何种地位,在注册申请时是否要求提供相关的资料,目前中心也在调研讨论中。
二、我们调研的情况
小组成员与无锡华瑞、北京双鹤、上海信谊、常州四药等国内一些大型企业的相关技术人员进行了电话交流和书面交流,获得的信息主要内容如下:
1、生产单位对产品的灭菌工艺是非常关注的。
在选择灭菌工艺时,都是非常慎重的。
2、如果样品中各成分稳定,生产企业会优先采用常规条件的湿热灭菌法,而不采用非常规的湿热灭菌法(如温度较低或者时间较短等),或者过滤除菌的方法,原因是从方法的可靠性上,湿热灭菌至少可以保证将染菌率控制在10-6,而过滤除菌一般只能控制在10-3;从生产成本和可控性方面,湿热灭菌都优于其他灭菌方式。
3、对于常规的灭菌工艺的验证主要是对设备的验证,即生产设备能否达到生产的需要,主要包括热分布试验和热穿透试验等。
此外,还包括生物指示剂试验(也可称为挑战性试验),即将生物指示剂放入灭菌柜,按照生产条件进行灭菌,取出后检查应无微生物生长。
对于非常规的灭菌工艺的验证还需要进行另一项挑战性试验,主要内容为培养基试验,即在生产条件下进行培养基的生产,然后对培养基进行无菌性试验,即取一定数量培养基,封口于30-35℃培养7天后于20-25℃培养7天,应确认无任何微生物生长。
4、对于采用过滤除菌的产品,需要严格控制过滤器的质量。
应选择绝对0.22um(即每一孔径均小于0.22um)的微孔滤膜,通过起泡点试验进一步验证滤器的孔径,通过挑战性试验(挑战性试验所用溶液为含有细菌的溶液,细菌浓度为100个孢子/cm2,收集过滤液培养应为阴性结果)考察过滤性能,在过滤后再次通过起泡点试验验证滤膜的完整性。
5、对于采用常规灭菌条件的产品和采用非常规灭菌条件的产品的生产时各方面的生产条件的控制是不同的,如灌装区空气洁净度的控制不同,生产管道的控制不同(如常规灭菌工艺下一个批号产品生产结束后消毒灭菌一次,过滤除菌的每日消毒除菌一次)、控制灭菌前的染菌情况等等。
两种情况的GMP要求是不同的。
对于采用非常规灭菌条件的产品,需要通过对整个生产过程的控制实现终产品的无菌,而灭菌工艺仅能作为提高产品无菌保证水平的一部分手段。
6、对于采用常规灭菌条件的产品和采用非常规灭菌条件的产品,在进行无菌的抽样检查时,抽样量时不同的,后者抽样量较大。
7、关于回顾性验证,一般会随着生产时间的不同而不断调整,起初一般是3个月一次,然后逐步变为6个月一次,12个月一次。
需要视品种的具体情况和生产的具体情况确定。
三、对此问题的初步认识
结合上述调研情况,对小水针与大输液的灭菌工艺问题提出以下意见:
1、首先需要对灭菌方法是否合理进行判断。
如果样品中各成分稳定,优先采用常规条件的湿热灭菌法,而不采用非常规的湿热灭菌法(如温度较低或者时间较短等),或者过滤除菌的方法。
如果已上市同产品可以采用常规的灭菌方法,而在研产品由于处方等原因导致无法采用常规的灭菌方法的,则建议完善处方后采用常规灭菌的方法。
如果是小水针、大输液、冻干粉的改剂型后,原剂型可采用常规灭菌方法,而改剂型后不能采用常规灭菌方法的,应属于剂型改变不合理。
对于注册分类3.1的品种或其他注册分类的新药,也建议在确定剂型时考虑灭菌工艺的问题,建议优选能够采用常规灭菌工艺的剂型。
2、如果确因产品对热不稳定而无法采用常规的湿热灭菌法的产品,在申请生产时需要提供工艺验证的关键性的资料,并在生产批件中注明在大生产时进行全面的验证(包括回顾性验证),在质量标准转正或者再注册时提供全面的工艺验证资料。
3、可以结合GMP的要求一并进行对产品的无菌情况进行控制,生产企业需具备相应生产工艺的GMP证书。
对于采用了非常规灭菌工艺的产品,需要在批件中注明灭菌工艺,并要求在相应的GMP条件下生产。
对于目前无法提供相应生产工艺的GMP证书的,可在质量标准转正或者再注册时提供。
四、下一步工作内容
1、关注药学评价组将在9月份组织的关于“无菌药品无菌的安全性评估”的讲座,并根据讲座情况完善此课题。
2、继续进行调研工作,并注意寻找具有非常规灭菌工艺实际生产经验的企业或相关技术人员进行交流。
3、调研的重点问题包括:
非常规灭菌工艺验证的主要方法、步骤、结果评价问题;常规灭菌工艺、非常规灭菌工艺验证的方法是否有所不同,各自的侧重点是什么;灭菌前的染菌水平如何控制、测定和评价,与确定灭菌工艺的关系如何。
新的注册管理办法要求提供工艺验证资料,而现在注射级也要求提供详细的灭菌工艺验证资料。
药审中心也有较多电子刊物提到怎么做灭菌工艺验证。
我想说的是:
a
GVS_f)z
1.新药申报时的灭菌工艺验证与生产GMP要求的灭菌工艺验证是不是应该不一样?
毕竟侧重点是不同的。
个人认为是有差异的。
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2.新药申报的灭菌工艺验证资料中是不是应该提供灭菌设备的验证资料?
也就是包括灭菌柜的热分布等等。
我想是必须的。
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3.新药申报的灭菌工艺验证是不是必须在生产线上进行,也就是说不能委托验证?
还是说新药可以委托给其他有条件的研究单位进行,比如药检所之类,目的只是验证该灭菌工艺是否能达到想要的灭菌效果。
_2y8J_!
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4.如果该灭菌工艺验证必须在生产线上进行,是否可以借用GMP的资料,可不用再对设备进行验证。
"L,_u:
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5.题外话:
有没有战友参加了2008年4月24日在北京铁道大厦举行的“注射制剂无菌保证工艺验证专题研讨会”?
?
具体内容是:
注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性要求;注射制剂GMP有关内容的介绍;注射制剂无菌保证工艺研究的主要内容;无菌生产工艺验证的主要内容与方法;湿热灭菌工艺验证的主要内容与方法。
:
A1_+aS_~
希望大家能分享一下,讨论一下。
"KO%_X_d
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2008-07-0812:
07
只看该作者|小中大
个人观点:
T_x4oo_+8N
1.新药申报时的灭菌工艺验证与生产GMP要求的灭菌工艺验证的确不完全一样,侧重于灭菌工艺的适宜性,可以简略些,但主要参数必须确定。
_(N#_G_0
2、必须提供灭菌设备的验证资料。
(>Qk
Z/?
3、申报的灭菌工艺验证应该是在生产线上进行的,不能委托验证,而且将来在哪条生产线生产就在哪条生产线验证,包括设备,发生变更还要走补充申请的。
当然可以借用GMP的资料,而不用再对设备进行验证,前提是所借用的资料在验证周期的有效期内。
一
:
以下均为2008年度第一期讲习班(注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求)参会代表所提问题,本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求,经过认真梳理、分析、总结后,现予以发布,并就相关问题进行讨论与交流。
]
1、按照欧盟决策树的要求,不能达到121℃,15分钟灭菌,可选择F0≥8的残存概率法。
请问,若产品能达到121℃,12分钟灭菌,是否就不能选择121℃,10分钟,同样,能达到10分钟,就不能选择8分钟,都是F0≥8的情况。
答:
从微生物杀灭的数学模型可知,在初始污染相同的情况下,灭菌F0值越大,无菌保证水平越高。
因此,显然为降低产品残留微生物的风险,尽量选择高的F0值是顺理成章的。
2、在产品质量稳定的条件下,均能满足121℃,8分钟和115℃,30分钟,哪个条件应该优先选择呢?
答:
不考虑产品理化质量稳定性,理论上这两种条件达到的F0值几乎相等,无所谓优选哪个。
但实际生产中,还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况,灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异,不同灭菌批次间产品的F0的差异等。
应该选择热分布差异小,产品F0值差异较小的灭菌工艺。
2℃,灭菌30分钟”,这种表示法是否规范?
3、申报资料中的灭菌条件为“101℃
40min。
15min或116℃2℃,灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。
灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法,121℃2℃,灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌,因“101℃2℃,灭菌30分钟”是否规范,“101℃答:
暂不说灭菌条件为“101℃
4、同品种10ml、20ml注射剂,采取相同的灭菌方式是否合适?
答:
同品种10ml、20ml注射剂,可以采取相同的灭菌方式,但应进行热穿透试验,考察不同体积样品的热穿透是否有一致,同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。
5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺,可能会与产品的质量,如有关物质、稳定性等方面有冲突,如何平衡这一矛盾?
另外,国外上市的是粉针剂,国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究?
答:
实际上,在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究,选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和(样品质量)理化指标的过程,在产品有临床需求的情况下,灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。
对国外上市的粉针剂,国内申报时也应对其采用粉针剂型进行研究,如主药确系对热、对水分不稳定,则可以采用与国外相同的粉针剂;如果主药不是对热、对水分不稳定,则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型。
6、最终灭菌工艺的选择原则是首选F0≥12,而不是F0≥8;还是只要达到F0≥8即可?
答:
可参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。
7、决策树中残存概率法是否亦优先选择121℃的温度条件?
答:
不一定,要根据产品的稳定性确定,如果采用更高温度和更短的时间能满足残存概率法时,可能比较低温度,更长时间的灭菌条件对产品更有利。
如果产品不能耐受121℃的高温,则可以降低温度,并保证微生物的残存概率小于10-6。
8、对热不稳定药品(如蛋白质类、生物制品等),应该直接进行无菌生产工艺的验证。
答:
对热不稳定药品(如蛋白质类、生物制品等),首先应对采用的无菌工艺进行研究,是采用除菌过滤+无菌生产工艺,还是采用无菌组装工艺;然后再对无菌工艺进行验证。
9、是否在产品注册申报时就已形成本产品的完整的工艺规程中规定的各项参数的验证?
答:
药品注册管理办法规定,申请人在申报“药品注册申请表”后,经药品审评中心审评符合规定的,通知申请人向药品认证管理中心申请生产现场检查,现场检查目的是确认核定生产工艺的可行性,同时抽取1批样品,并规定样品的生产应当符合GMP要求。
由此可见,申报产品注册时,应对用于正式上市产品生产的工艺有了足够的认识。
这种认识是建立在产品和工艺开发,扩产、设备和系统的验证以及验证批的生产整个过程上的。
验证批的目的是要证明在规定的工艺参数的范围内,工艺过程能始终生产出合格的产品来。
因此,在进行验证批生产前,应已充分了解并能控制工艺中各种关键的可变因素。
10、在进行灭菌工艺验证时,一般会放置一个校验的探头在灭菌柜控制探头旁边,这两者之间的温度差异有什么要求?
是否应按校样标准,只允许±0.5℃的偏差?
答:
一般来说:
a:
灭菌器自带的独立的记录探头与监控探头就应完成足够的验证数据,然后对存在的偏差作修正;
b:
验证所用的测温探头的精度应优于灭菌器自带的记录探头和监控探头;
c:
验证本身的作用之一是对灭菌器自带的监控探头和记录探头进行修正,以便正常使用时达到较为准确的温度值。
目前没有找到“只允许±0.5℃的偏差”的说法。
二
以下均为2008年度第一期讲习班(注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求)参会代表所提问题,本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求,经过认真梳理、分析、总结后,现予以发布,并就相关问题进行讨论与交流。
]
11、在同一条大容量注射剂生产线上,如果有一台灭菌柜,需要进行多个规格产品(如250ml,100ml)以及不同灭菌参数产品(比如灭菌温度和时间不同)的灭菌,那么在进行验证和再验证的过程中,如何进行热分布以及热穿透的验证设计?
是否各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证?
答:
一般来说,各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证。
不同规格混合装载的灭菌,除非能够确认很多的相关内容,否则不推荐应用。
12、在对湿热灭菌器进行验证或再验证过程中,进行热分布、热穿透的验证时,如果柜内设置12个或16个热电偶进行温度测试时,找到的冷点在3次验证中可能不同,如果出现这种情况该如何处理?
答:
一般来说,空载热分布的冷点应该是在确定的位置周围,否则就可能是设备、压力、空气置换不完全、蒸汽质量等原因引起。
对于装载热穿透,大容量注射剂(LVP,>100ml)冷点位于产品的几何中心和沿纵轴位于产品的底部,但需要验证确认。
冷点的定位在小容量注射剂中并不典型,因为溶液加热的速率几乎与灭菌器相同。
还有,容器的方向也会影响冷点的位置,当容器旋转或翻转时,可能不存在可辨别的冷点。
如果装载不变,容量相同,蒸汽穿透不存在阻隔等,冷点仍然无法重现,则应检查设备、工艺、压力、蒸汽质量等方面可能存在的不确定性。
13、满载热分布和空载热分布对于灭菌效果上体现出的意义有何不同?
答:
两项试验都是测量灭菌腔室的温度分布情况,还不反映产品内的温度和热效益的情况,还不能直接反映产品的灭菌效果。
但腔室情况显然会影响产品内的情况。
验证中依次进行空载热分布、满载热分布、产品热穿透试验。
采用这种试验的主要目的是用尽量少的试验次数,尽可能地揭示客观情况。
前道试验的结果为后道试验提供信息。
14、满载热分布试验是用空瓶进行还是用装注射用水的输液瓶进行?
答:
满载热分布试验是用模拟样品进行。
15、如验证时的装载方式为半载或满载,在以后生产中处于满载和半载之间的是否需要验证?
答:
对于处于满载和半载之间的装载方式,建议使用模拟产品填充使其达到满载,从而确保生产时的装载方式与验证时一致。
16、热穿透试验怎么做?
答:
热穿透试验的目的是确定灭菌室装载中的“最冷点”,并确认该点在预定的灭菌程序中获得充分的无菌保证值,即菌种残余量≤10-6及各检测点温度与灭菌室内平均温度的差值≤2.5℃。
对于可能影响灭菌效果的操作情况的变更应做相应的验证,确认操作方法。
例如:
当在每个灭菌盘上增加不锈钢盖后,实际产品(溶液)内部的升温时间要比不加盖时慢2分钟,因此要在灭菌程序设定时增加2分钟的时间。
热电偶的放置与满载热分布试验规程一致,将标准热电偶放在灭菌溶液中心部位。
17、热穿透试验中的模拟样品是什么概念,是指实验室小批量样品吗?
答:
热穿透试验中的模拟样品是指热穿透性能与真实样品一致的样品,不是实验室小批量样品。
18、微生物挑战试验的生物指示剂的种类需要根据品种选择吗?
如何选择?
答:
微生物挑战试验的生物指示剂的种类及选择可以参考中国药典2005年版二部附录169灭菌法。
19、灭菌前微生物污染水平的测定方法?
答:
滤膜过滤法是最常用的方法。
使用前应通过验证。
20.产品的微生物限度检测结果为0CFU,没有发现耐热微生物,那么验证过程中能否采用D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂进行验证?
答:
1)、微生物限度的检测结果和选择D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂之间不存在因果关系。
2)、根据提问者的问题,可以认为其采用的是残存概率法的灭菌工艺。
对于残存概率法的灭菌工艺可以选择生物指示剂进行残存概率测试,仅仅是因为产品或包装本身不能承受过度杀灭,从而选择比较严格的过程控制,加上产品的初始菌数量控制,或者再加上除菌过滤工艺等等,然后选择生物指示剂进行灵敏度测试,测出平均含菌量N0,再进行不少于4个梯度菌量、足够批次、数量的产品的灭菌前后微生物限度测试(若必需,对不同灭菌时间也要进行测试),寻找并得到大于下降6个对数等级的状态参数,在满足F0值在8~12之间的条件下,从而推算出D值
三
下均为2008年度第一期讲习班(注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求)参会代表所提问题,本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求,经过认真梳理、分析、总结后,现予以发布,并就相关问题进行讨论与交流。
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21、请问灭菌前微生物污染水平和耐热性(D值)的测试方法?
答:
微生物污染水平通常采用滤膜过滤法截留微生物,再将滤膜转移到固体培养基表面,培养并作微生物计数。
应注意过滤的体积、截留微生物的数量,保证足够的检出率(足量的过滤量)和可计数性(截留的微生物太多就没法计数了)。
每批产品都进行的耐热性测试并非D值测试,而是所谓沸腾试验-一种定性试验。
将截留了微生物的滤膜放入装有同种产品药液的试管中,进行水浴煮沸15分钟或更长时间,对该药液进行无菌检查,如阴性则通过,呈阳性,说明污染菌是耐热菌,则需要进一步测D值。
99%以上的检品是非耐热菌。
D值测定相当复杂,请参考《药品生产验证指南》(蓝皮书,国家药监局编)第三篇第三章第一节,有详细介绍。
22、怎样根据D值计算接种量?
答:
芽孢接种量的计算:
Ni=10Do(lgNo+6)/Di
其中Ni为生物指示剂耐热孢子接种数量
No为预定产品中灭菌前污染微生物的限度
Do为污染微生物允许的最大D值
Di为生物指示剂耐热孢子在产品中的D值
23、对于选择残存概率法最终灭菌的产品,如果灭菌前每批检测微生物限
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- 品种 灭菌 工艺
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