原料药残留溶剂分析方法验证方案模板版本号01定稿日期0612.docx
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原料药残留溶剂分析方法验证方案模板版本号01定稿日期0612.docx
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原料药残留溶剂分析方法验证方案模板版本号01定稿日期0612
验证编号
*****残留溶剂分析方法验证方案
验证方案审批
起草部门
姓名/职位
签名/日期
审核部门
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签名/日期
批准部门
姓名/职位
签名/日期
变更记载
文件号
修订号
修订日期
修订内容
修订人
几点说明:
残留溶剂的测定一般采用气相色谱法,推荐使用毛细管色谱柱-顶空进样系统,也可以使用普通填充柱,溶液直接进样方法。
对不宜采用气相色谱法测定的含氮碱性化合物,如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法,如离子色谱法等。
测定残留溶剂应从以下几个方面考虑:
确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、制备供试品溶液和对照品溶液、选择合适的进样方法和满足检测灵敏度要求的检测器。
本验证方案以气相色谱法为例进行描述。
《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》及《中国药典》2015版四部“0861残留溶剂测定法”中未明确规定残留量检查是属于定量检查还是限度检查的范畴。
考虑到药物合成情况比较复杂,根据所使用的有机溶剂种类、数量等的不同,残留溶剂研究需要进行的程度、目标也可能不同,对方法学的要求也可能随之不同。
当检测结果明显低于规定限度时,通常按限度检查要求,无需得出准确含量;当检测结果明显高于规定限度(尤其当检测结果为限度边缘时),或需残留溶剂量进行含量纯度折算时,需按定量检查要求进行方法学研究。
目前药物成品中残留溶剂的方法学参照定量检查来开展方法验证;一般的起始物料可以参考限度检查做简单的验证,关键物料还是推荐参照定量检查来开展方法验证,否则以后还是要补做的。
限度检查验证项目有:
专属性、检测限和耐用性。
定量检查验证项目有:
专属性、定量限、检测限、准确度、精密度、线性及范围、耐用性。
1.目的
概述性简要分析产品中可能含有的残留溶剂,分析其来源、产生途径(合成原料带入的,生产过程中产生的副产物或者是降解产生的);并提供是否进行控制以及控制限度的依据。
(CFDA规定在3.2.S.3.2中体现,这里简要描述,可能更明确。
)
证明已采用的*****残留溶剂测定方法适合于检测要求。
2.参考文献
《中国药典》2015版四部通则9101《药物质量标准分析方法验证指导原则》
《中国药典》2015版四部通则0861《残留溶剂测定法》
……
3.验证的内容与预期标准
表1残留溶剂分析方法验证内容与预期标准
内容
预期标准
专属性
空白溶剂(稀释剂)峰对残留溶剂测定无干扰;
除另有规定外,待测物色谱峰、内标物(如采用)和稀释剂的分离度应大于1.5
系统适用性试验
系统适用性试验应符合要求
检测限与定量限
其信噪比(S/N)约为10±2的样品检测量即为定量限;信噪比(S/N)约为3±1的样品检测量即为检测限
线性和范围
残留溶剂和主成分回归线的相关系数(R)一般不得小于0.99
精密度
以内标法测定时,对照品溶液连续进样6次,所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差(RSD)应不大于5%;若以外标法测定,所得待测物峰面积的RSD应不大于10%;
重复测定各残留溶剂含量的RSD应不得过10%
准确度
残留溶剂的加样回收率LOQ范围内应在75~120%,其他浓度范围为80~115%
耐用性
残留溶剂测定中柱温、流速、柱温变化速率、进样口温度、检测器温度、色谱柱型号等作微小改变后,残留溶剂系统适用性试验(分离度)应符合要求
4.需验证的残留溶剂分析方法
表2残留溶剂测定分析方法
方法编号
SHRXXX-S-GC-0X
检测方法
气相色谱法(中国药典2015年版四部通则0521)
仪器与试剂
气相色谱仪、天平、试剂XXX
色谱柱
品牌填料名称(柱长×内径,颗粒直径),如使用预柱或保护柱应包含相关信息
检测器类型
FID?
载气
氮气(或氦气)
流速
X.Xml/min
梯度升温程序
XX℃
进样口温度
XX℃
检测器温度
XX℃
进样量
Xμl
稀释液
除不加残留溶剂**外,其他配制同对照品溶液,混合均匀,待用。
顶空平衡温度(如使用)
XX℃
顶空平衡时间(如使用)
XX℃
定量环温度(如使用)
XX℃
传输线温度(如使用)
XX℃
系统适用性试验
取本品中各残留对照品适量,加稀释液溶解并稀释制成每1ml各约含XXμg......的溶液,作为系统适用性试验溶液。
取系统适用性试验溶液XXμl注入气相色谱仪,记录色谱图,出峰顺序依次为X峰、XX峰......,系统适用性试验溶液的色谱图中,除另有规定外,待测物色谱峰、内标物(如采用)和稀释剂的分离度应大于1.5。
测定法
取本品,加稀释液溶解并定量稀释制成每1ml中约含XXmg的溶液,作为供试品溶液;取本品中各残留对照品适量,加稀释液溶解并稀释制成每1ml各约含XXμg......的溶液,作为对照品溶液。
精密量取对照品溶液与供试品溶液各xμl(或精密量取对照品溶液与供试品溶液各Xml,于顶空瓶内,密封),分别注入气相色谱仪,记录色谱图。
对照品溶液平行进样6次,各待测组分峰面积的相对标准偏差应不得大于10%(或待测溶剂与内标物峰面积之比的相对标准偏差应不得大于5%)。
(除另有规定外,精密称取供试品0.l~lg,通常以水为溶剂;对于非水溶性药物,可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂;根据供试品和待测溶剂的溶解度,选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。
根据各品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液,其浓度应满足系统定量测定的需要。
)
计算公式
药品**中的残留溶剂**计算公式为:
结果(%)=
RSAM×CSTD
×100%
RSTD×CSAM
其中:
RSAM为供试品溶液中残留溶剂**的峰面积或其与内标物峰面积的比值;
RSTD为对照品溶液中残留溶剂**的峰面积的平均值或其与内标物峰面积的比值的平均值;
CSAM为供试品溶液中药品**的浓度,
CSTD为对照品溶液中残留溶剂**的浓度。
货架期标准
供试品溶液色谱图中如检出残留溶剂,应符合中国药典2015年版四部残留溶剂测定法(通则0861)附表1的规定;如表中没有规定限度,则除基因毒性杂质外,暂定不得大于0.1%。
放行标准
同货架期标准
5.验证所需要的仪器、试剂及样品信息
表3验证所需要的仪器、试剂及样品信息表
分类
名称
供应商/来源
仪器与设备
气相色谱仪
***
***
试剂
样品信息
5.残留溶剂验证方案
5.1.方法摸索与建立背景
照气相色谱法(中国药典2015年版四部通则0521)测定。
[1.简述色谱条件的初步选择(是参照原研、其他参考资料或者根据事先进行的摸索试验初定?
申报生产时,应体现与申报临床时方法的连续性,应体现质量对比表的相关信息。
),可以概略体现:
A.色谱柱的选择;B.检测器的选择;C.柱温的选择;D.稀释液的选择,等等。
2.简述确定的检测方法。
]
5.2.系统适用性试验
操作方法:
照质量标准规定的试验方法,配制系统适用性试验溶液进样。
数据要求:
报告质量标准所规定的分离度(或拖尾因子、理论板数等参数)。
可接受标准:
系统适用性试验应符合要求。
5.3.专属性
5.3.1.空白溶剂干扰试验
操作方法:
配制空白溶剂,确定对残留溶剂的测定是否有干扰。
提供相应色谱图。
结论:
空白溶剂峰对残留溶剂测定无干扰。
5.3.2.残留溶剂的定位和分离度试验
操作方法:
采用残留溶剂测定的色谱条件,对内标物(如采用)、残留溶剂**和稀释剂进行分离并对各已知残留溶剂、内标物(如采用)和稀释剂的混合溶液进行测定(如采用内标法,还需考察供试品溶液在内标出峰处是否有干扰),残留溶剂峰之间的分离度应符合要求。
报告各峰单独进样的保留时间、混合进样各组分的保留时间、相对保留时间、相邻峰之间的分离度;附件提供相应色谱图。
可接受标准:
XX残留溶剂与xx残留溶剂相互间都能达到良好的分离。
除另有规定外,色谱图中,待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。
5.4.检测限、定量限
(因检测限和定量限的测定是边摸索边试验的过程,溶液配制应以模糊的方式描述,如:
)
采用信噪比法测定残留溶剂的检测限和定量限。
操作方法:
采用信噪比法测定残留溶剂**的定量限和检测限。
分别配制**的贮备液,稀释至一定浓度,采用残留溶剂测定的色谱条件检测,记录色谱图。
计算峰高与噪声的比值(信噪比),其信噪比(S/N)约为10±2的样品检测量即为定量限,并连续进样6针确认;信噪比(S/N)约为3±1的样品检测量即为检测限,并连续进样2针确认。
(除另有规定外,定量限一般至少低于残留限度的50%。
)
附件提供测定色谱图。
结论:
残留溶剂的定量限为…,检测限为…,能满足残留溶剂测定要求。
5.5.线性和范围
(简要描述检验过程。
至少制备5个浓度,至少包含LOQ点、限度值的100%点和250%(为保证回收率可能的最高浓度点包含在内)的点。
)
取残留溶剂**、(内标物,如使用)适量,分别置量瓶中,用**溶解制成各自的储备液,吸取适量置量瓶中,用**稀释制成一系列线性测试溶液,采用残留溶剂测定的色谱条件检测,每个浓度配制一份样品,平行进样2针,测定峰面积,记录色谱图。
以各组分的浓度(C)为横坐标,峰面积(A)为纵坐标,进行线性回归,并计算相关系数(r)。
数据要求:
应列出回归方程,相关系数和线性图。
按照下表配制储备液与线性溶液,
线性溶液配制方案表
溶液名称
配制过程
绝对浓度(μg/ml)
对应浓度
稀释液(空白溶剂)
/
/
储备液
**mg残留溶剂→50ml量瓶
**
/
溶液A
×ml储备液→25ml量瓶
**
250%限度
溶液B
×ml储备液→25ml量瓶
**
200%限度
溶液C
….
**
150%限度
溶液D
….
**
100%限度
溶液E
×ml溶液B→25ml量瓶
**
50%限度
…
…
…
…
溶液G
…
**
(定量限)
结论:
XXX在…浓度范围内呈良好的线性,线性方程为…
可接受标准:
回归方程的相关系数(R)一般不得小于0.99。
5.6.溶液的稳定性(如有不稳定的残留溶剂存在,则需考察)
操作方法:
按残留溶剂测定方法配制对照品溶液连续进样,选取0,2,4,6,8,10,****等进样时间点,记录对照品溶液中残留溶剂峰面积来考察溶液稳定性。
结论:
对照品溶液室温放置**小时,残留溶剂峰面积未见明显变化,RSD为**%;对照品溶液在室温条件下稳定性良好。
5.7.精密度
5.7.1.进样精密度
操作方法:
照残留溶剂测定方法取对照品溶液,连续进样6次,…。
结论:
取对照品溶液连续进样6次,残留溶剂峰面积的RSD为**,残留溶剂测定进样精密度良好。
可接受标准:
以内标法测定时,对照品溶液连续进样6次,所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差(RSD)应不大于5%;若以外标法测定,所得待测物峰面积的RSD应不大于10%。
5.7.2.重复性
操作方法:
取xx(批号:
...)按照残留溶剂测定方法重复测定6次,…。
结论:
样品重复测定6次,**残留溶剂含量测定的RSD为**,残留溶剂测定重复性良好。
可接受标准:
相对标准偏差(RSD)应不大于10%。
5.7.3.中间精密度
操作方法:
按照xx残留溶剂测定方法分别配制对照品溶液和供试品溶液,在两台不同的色谱仪上,两位分析人员按照前述方法对xx残留溶剂进行测定。
残留溶剂测定中间精密度
日期
仪器
人员
第一天
1
A
2
B
第二天
2
A
1
B
第三天
1
A
2
B
平均值
RSD
结论:
同一批样品,2位分析人员,2台仪器,分别测试6次,残留溶剂含量平均值为***,RSD为***,表明残留溶剂测定方法中间精密度良好。
可接受标准:
相对标准偏差(RSD)应不大于10%。
5.8.准确度(加样回收率)
(简要描述检验过程。
在规定的范围内,至少9个测定结果。
设计三个不同的浓度进行测定,计算回收率和相对标准偏差。
)
称取本品(已测定残留量)适量,分别加入残留溶剂××、(内标物,如使用)适量,用×××溶解并稀释制成分别含残留溶剂××为不同浓度(分别为LOQ点或限度值50%浓度点,限度值的100%浓度点,限度值的120%浓度点或150%浓度点),(含内标物为××g/ml,如使用)的溶液作为回收率测试溶液。
取对照液和回收率测试溶液,采用残留溶剂测定的色谱条件检测,记录色谱图,计算回收率。
准确度试验试验方案表
回收率水平
溶液名称
配制过程
/
空白溶剂(稀释液)
水:
DMF=x:
1
/
空白供试品溶液
**mg****→5ml量瓶
定量限水平
回收率溶液1-1
回收率溶液1-2
回收率溶液1-3
100%限度水平
回收率溶液2-1
回收率溶液2-2
回收率溶液2-3
120%限度水平
回收率溶液3-1
回收率溶液3-2
回收率溶液3-3
说明:
回收率测定的水平最好做定量限、100%限度、120%(或150%)限度水平;若有特殊情况,可做相应调整,如定量限浓度回收率不容易达标时,可做50%限度水平。
可接受标准:
LOQ范围内应在75~120%,其他浓度范围为80~115%。
5.9.耐用性
通过将测定方法的载气流速、柱温、程序升温速率、进样口温度、检测器温度、色谱柱批号等色谱条件进行微小变动,考察残留溶剂测定系统适用性试验是否符合要求。
统计系统适用性结果。
表11残留溶剂测定耐用性结果
残留1(%)
残留2(%)
残留3(%)
…
正常条件
柱温+5℃(或其他可接受的变化程度)
柱温-5℃(或其他可接受的变化程度)
流速+10%(或其他可接受的变化程度)
流速-10%(或其他可接受的变化程度)
柱温变化速率+10%(或其他可接受的变化程度)
柱温变化速率-10%(或其他可接受的变化程度)
进样口温度+10℃(或其他可接受的变化程度)
进样口温度-10℃(或其他可接受的变化程度)
检测器温度+10℃(或其他可接受的变化程度)
检测器温度-10℃(或其他可接受的变化程度)
不同色谱柱批号
附件提供测定色谱图。
结论:
应说明小的变动能否通过设计的系统适用性试验。
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- 原料药 残留 溶剂 分析 方法 验证 方案 模板 版本号 01 定稿 日期 0612