小分子靶向药物行业分析报告.docx
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小分子靶向药物行业分析报告
2018年小分子靶向药物行业分析报告
2018年8月
小分子靶向药物:
医保专项谈判可能的重点领域之一1
以生物标志物重新定义肿瘤,催生小分子靶向药物2
小分子靶向药供给:
持续升级,价格攀升7
小分子靶向药的春秋战国时代8
EGFR:
抗肿瘤领域应用最为广泛的治疗靶点之一8
EGFR抑制剂主要适应症是非小细胞肺癌9
一代EGFR抑制剂:
各单品间疗效差异不明显,副作用小,但存在耐药问题11
二代EGFR抑制剂:
总生存期显著提升,但副作用增大11
三代EGFR抑制剂:
疗效再升级,对大部分耐药患者有效12
全球销售额走势:
吉非替尼保持稳定,奥西替尼持续爆发12
未来国内市场格局判断:
阿斯利康成最大赢家,贝达药业为国产赢家12
ALK:
非小细胞肺癌患者“幸运”的突变13
一代抑制剂初见疗效,耐药和脑转移问题需要解决14
二代抑制剂:
提升抑制率,部分解决耐药和脑转移问题14
在研ALK抑制剂:
恩沙替尼申报孤儿药,劳拉替尼有望成为重磅炸弹15
适应症拓展:
不止于非小细胞肺癌15
全球销售:
仍处于增长阶段,阿来替尼有望后来居上16
国内市场格局预判:
耐药谱复杂导致竞争多元化17
Bcr-Abl:
慢性粒细胞白血病首选靶点18
第一代Bcr-Abl抑制剂:
伊马替尼18
第二代Bcr-Abl抑制剂:
解决伊马替尼耐药问题18
未来竞争格局预判:
性价比角度依然首选伊马替尼,关注达沙替尼20
多靶点抑制剂:
在胃癌、肝癌、肾癌等领域有独特优势21
投资思路及重点推荐公司24
中国生物制药(1177.HK)24
安罗替尼:
提升肺癌三线治疗总生存期,适应症仍在扩展中24
强大的销售网络保障安罗替尼快速放量25
公司在研管线丰富25
恒瑞医药(600276.SH)26
阿帕替尼:
已获批晚期胃癌,联合用药潜力大26
吡咯替尼:
来那替尼衍生物,副作用有较大优势26
强大的销售团队,保障靶向药上市后快速放量26
盈利预测与投资评级28
百济神州(BGNE.O)(H00955.HK)29
Zanubrutinib(BGB-3111)是潜在同类最佳BTK抑制剂,开展联合用药试验29
Pamiparib(BGB-290):
更好的PARP抑制剂,开展与PD-1联合用药试验29
公司与新基(Celgene)深度合作,具备强大商业化能力30
贝达药业(300558.SZ)31
恩沙替尼有望年内报产,Vorolanib启动PD-1/L1联合用药临床试验31
图表目录
图表1:
第一批降税目录中的自费肿瘤药中,小分子靶向药物数量占多数1
图表2:
2018年7月-12月有望获批上市的重点肿瘤药2
图表3:
2012-2018Q1主要EGFR抑制剂PDB样本医院销售额及同比增速2
图表4:
肿瘤各细分癌种发病数及死亡数(千人)3
图表5:
主要癌症的生物标志物重分类趋势4
图表6:
2006-2016年抗癌药的研发向靶向药倾斜5
图表7:
重点靶向药与传统抗癌药疗效对比5
图表8:
主要癌种对应的突变和小分子靶向药物(千人)6
图表9:
小分子靶向药研发历史7
图表10:
已获批上市TKI列表7
图表11:
激酶抑制剂上市定价持续升高8
图表12:
EGFR突变位点和类型9
图表13:
三代EGFR抑制剂介绍9
图表14:
已上市及在研EGFR抑制剂概览10
图表15:
2012-2017PDB样本医院EGFR抑制剂销售11
图表16:
2016Q1-2018Q1PDB样本医院EGFR抑制剂销售额11
图表17:
已上市EGFR抑制剂全球销售额(百万美元)12
图表18:
ALK抑制剂代表药物概况13
图表19:
已上市及在研ALK抑制剂概览13
图表20:
ALK抑制剂适应症扩展15
图表21:
ALK融合蛋白阳性的主要癌种16
图表22:
已上市ALK抑制剂临床项目统计16
图表23:
已上市ALK抑制剂全球销售额(百万美元)16
图表24:
上市ALK-TKI耐药突变发生频率17
图表25:
主要ALK抑制剂的耐药突变17
图表29:
Bcr-Abl抑制剂市场空间预测20
图表30:
阿帕替尼主要适应症临床数据22
图表31:
阿帕替尼市场空间测算22
图表32:
安罗替尼主要适应症临床数据22
图表33:
安罗替尼市场空间测算22
图表34:
已上市多靶点抑制剂列表23
图表35:
已上市多靶点抑制剂全球销售额(百万美元)23
图表36:
多靶点抑制剂市场空间测算24
图表37:
盈利预测与估值表24
图表38:
中国生物制药在研管线(创新药+生物药)25
图表39:
恒瑞医药在研管线(创新药+生物药)27
图表40:
Zanubrutinib临床试验数据29
图表41:
PamiparibⅠ期临床试验数据29
图表42:
公司在研管线及商业化管线30
图表43:
贝达药业在研管线31
、
小分子靶向药物:
医保专项谈判可能的重点领域之一
肿瘤药物的医保准入专项谈判备受关注。
5月底,整合多项职能的国家医保局正式挂牌成立。
从此前的政策信号看,提高临床急需肿瘤药的可及性将是医保局的重点工作之一。
今年4月,国务院常务会议公布降低肿瘤药的关税,随后国家财政部发布《关于抗癌药品增值税政策的通知》,自上而下的政策效率非常高。
我们认为
医保局成立后也将贯彻这一思路,从医保加大对肿瘤药物的覆盖及医保谈判和采购降低肿瘤药物价格两方面入手,降低肿瘤患者的负担。
从谈判的品种范围看,我们认为可能的对象是第一批降税名单中的自费药品及近期获批的部分新药,当然最终的谈判名单会根据专家的遴选、医保谈判部门的决策和企业的自主选择来确定。
首批降税目录中的自费药及近期获批新药,主要集中在用药金额较高的小分子靶向药及单抗,其中小分子靶向药物在数量上又占到大多数。
小分子靶向药物中,包含市场关注度较高的安罗替尼(中国生物制药)、吡咯替尼(恒瑞医药)、奥希替尼(阿斯利康)和阿来替尼(罗氏)等。
图表1:
第一批降税目录中的自费肿瘤药中,小分子靶向药物数量占多数
活性成分
医保
作用机制
PDB销售额第一名
公司名称
市场份额(%)
销售金额
盐酸氮芥
不在目录
烷化剂类化疗药
天方、亚宝等
克拉屈滨
安徽乙类
海正辉瑞
100
9.30
雷替曲塞
9省乙类
与培美曲塞有一定竞争,PDB销售额约为培美曲
塞10%
中国生物制药
100
157.31
阿扎胞苷
安徽河南乙类
百济代理
新基
尿嘧啶/替加氟
地方乙类/甲类
抗代谢类化疗药
齐鲁制药
100
0.15
阿昔替尼
西藏乙类
多靶点络氨酸激酶抑制剂,用于细胞因子或舒尼
替尼治疗转移性肾细胞癌失败后的二线治疗。
辉瑞
100
8.90
奥希替尼
不在目录
EGFR抑制剂,与阿法替尼、厄洛替尼、吉非替
尼、埃克替尼(贝达)有一定竞争
阿斯利康
100
9.18
阿法替尼
不在目录
EGFR及HER2抑制剂,与奥希替尼、厄洛替尼
吉非替尼、埃克替尼(贝达)有一定竞争
勃林格殷格翰
100
0.16
芦可替尼
不在目录
骨髓纤维化(一种血液肿瘤),没啥竞争
诺华
100
0.04
克唑替尼
西藏乙类
ALK抑制剂,与塞瑞替尼、贝达在研恩沙替尼
(X-396)竞争
辉瑞
100
98.16
舒尼替尼
西藏乙类
多靶点络氨酸激酶抑制剂,石药、豪森已提交上
市申请
辉瑞
100
79.56
伊布替尼
不在目录
BTK抑制剂,用于CLL、淋巴瘤
杨森
100
0.05
尼洛替尼
西藏江西乙类
与达沙替尼(中国生物制药)、伊马替尼(诺华、
豪森、中国生物制药)有一定竞争
诺华
瑞戈非尼
不在目录
多靶点络氨酸激酶抑制剂
拜耳
100
0.06
维莫非尼
不在目录
BRAF抑制剂
罗氏
培唑帕尼
西藏乙类
多靶点络氨酸激酶抑制剂,用于治疗晚期肾细胞
癌,也可用于治疗软组织肉瘤、晚期卵巢癌。
GSK(2018.2获
批)
活性成分
医保
作用机制
PDB销售额第一名
西妥昔单抗
不在目录
EGFR单抗
勃林格殷格翰
54.88
122.69
左亚叶酸钙
地方乙类
与氟尿嘧啶联用,减毒增效
恒瑞医药
43.41
29.28
PDB,
图表2:
2018年7月-12月有望获批上市的重点肿瘤药
名称
作用机制
公司
进展
马来酸吡咯替尼
HER2抑制剂
恒瑞医药
生产现场检查
呋喹替尼
VEGFR抑制剂
和记黄埔
生产现场检查
卡瑞利珠单抗
PD-1单抗
恒瑞
已完成药理毒理、药学、临床审评,即将进入专家审评会
信迪利单抗
PD-1单抗
信达生物
已完成药理毒理、药学审评,即将进入临床审评
特瑞普利单抗
PD-1单抗
君实生物
已完成药理毒理、药学审评,即将进入临床审评
盐酸阿来替尼
ALK抑制剂
罗氏
已完成药理毒理、临床审评,等待药学审评
甲磺酸仑伐替尼
多靶点酪氨酸激酶抑制剂
卫材
补充资料第一轮
奥拉帕利
PARP抑制剂
阿斯利康
补充资料第一轮
CDE,
从历史经验来看,通过价格谈判进入医保对产品销售有重要影响。
2016年吉非替尼、埃克替尼谈判降价,
图表3:
2012-2018Q1主要EGFR抑制剂PDB样本医院销售额及同比增速
450.00
400.00260.00%
350.00210.00%
300.00
250.00160.00%
200.00110.00%
150.0060.00%
100.00
50.0010.00%
0.00-40.00%
2012201320142015201620172018Q1
PDB,
2017年2月进入新版医保目录,二者销售额均出现快速增长,厄洛替尼并没有选择降价进入医保,销售额出现下滑。
吉非替尼厄洛替尼埃克替尼吉非替尼yoy厄洛替尼yoy埃克替尼yoy
以生物标志物重新定义肿瘤,催生小分子靶向药物
以传统的发生部位分类,肺癌等是国内发病人数及死亡人数最多的七个癌种。
根据2015年疾控中心发表的
数据,我国癌症发病数超过10万人的癌症分别为肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌和中枢神经系统肿瘤,发病数分别为73.3万人、67.9万人、47.8万人、46.6万人、37.6万人、27.2万人、10.2万人,死亡数分别为61.0万人、49.8万人、37.5万人、42.2万人、19.1万人、7.1万人、6.1万人。
图表4:
肿瘤各细分癌种发病数及死亡数(千人)
部位
发病数
死亡
数
合计
男性
女性
合计
男性
女性
肺
733.3
509.3
224.0
610.2
432.4
177.8
胃
679.1
477.7
201.4
498.0
339.3
158.7
食管
478.0
320.8
157.2
375.1
253.8
121.3
肝
466.0
343.7
122.3
422.1
310.6
111.5
结直肠
376.3
215.7
160.6
191.1
111.1
80.0
乳腺
272.4
3.8
268.6
70.7
1.2
69.5
其他
178.2
95.8
82.4
94.0
55.0
39.0
脑,中枢神经
101.6
52.3
49.3
61.0
35.8
25.2
子宫颈
98.9
0.0
98.9
30.5
0.0
30.5
甲状腺
90.1
22.2
67.9
6.8
2.5
4.3
胰腺
90.1
52.2
37.9
79.4
45.6
33.8
淋巴瘤
88.2
53.0
35.2
52.1
32.7
19.4
膀胱
80.5
62.1
18.4
32.9
25.1
7.8
白血病
75.3
44.4
30.9
53.3
32.0
21.3
肾
66.9
43.3
23.6
23.4
15.2
8.2
子宫
63.4
0.0
63.4
21.8
0.0
21.8
鼻咽
60.6
43.3
17.3
34.1
24.9
9.2
前列腺
60.3
60.3
0.0
26.6
26.6
0.0
胆囊
52.8
24.5
28.3
40.6
18.8
21.8
卵巢
52.1
0.0
52.1
22.5
0.0
22.5
唇、口、咽(鼻咽除外)
48.0
31.1
16.9
22.1
15.3
6.8
骨
28.0
16.4
11.6
20.7
12.4
8.3
喉
26.3
23.7
2.6
14.5
12.6
1.9
其他胸部器官
13.2
8.2
5.0
6.4
4.1
2.3
皮肤(黑色素瘤)
8.0
4.3
3.7
3.3
1.8
1.5
睾丸
4.0
4.0
0.0
1.0
1.0
0.0
合计
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
CancerStatisticsinChina,
以生物标志物重新定义肿瘤,催生小分子靶向药物研发进程。
肿瘤特异性生物标志物的发现重新定义了癌症,癌症的分类从发生部位分类进一步细分至突变基因分类,用药和临床试验入组标准也加入了生物标志物的要求,对生物标志物的研究和药物发现也催生了一批靶向药,包括一批小分子靶向药。
小分子靶向药物主要集中在蛋白酪氨酸激酶剂,蛋白酶和其他种类。
蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶以及非受体酪氨酸激酶。
受体酪氨酸激酶主要有表皮生长因子受体(EGFR),血管内表皮细胞生长因子受体
(VEGFR)家族,血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族以及成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族。
非受体酪氨酸激酶主要有10大家族,其中明确与恶性肿瘤的发生密切相关的是四个家族:
ABL家族,JAK家族,
SRC家族以及FAK家族。
蛋白酶和其他种类主要包括:
mTOR抑制剂,蛋白酶体抑制剂以及其他治疗多发性骨髓瘤的靶向药物。
图表5:
主要癌症的生物标志物重分类趋势
肿瘤发生部位
生物标志物重分类
1996年
2006年
2016年
非小细胞肺癌(NSLLC)
患者百分比
无分类肺癌
100%
65%
30%
EGFR
35%
30%
ALK
6%
鳞状细胞肺癌
30%
ROS
BRAF
4%
PD-1
50%
乳腺癌(BreastCancer)
HR+ve
65%
HR,绝经后
35%
HR+ve,绝经前
60%
HR-ve,绝经前
15%
HR-,绝经前
15%
HR-,绝经后
10%
HER2-HR+,绝经前
55%
HER2-HR+,绝经后
15%
TNBC,绝经前
11%
HER2+HR+,绝经前
11%
HER2+HR-,绝经前
5%
HER+HR+,绝经后
2%
TNBC,绝经后
1%
结直肠癌(Cororectal)
无分类结直肠癌
100%
KRAS-WT
35%
50%
KRAS-MUT
65%
40%
BRAF
10%
MSI-H
20%
其他
80%
黑色素瘤(Melannoma)
未分类黑色素瘤
100%
100%
BRAF-Mu
40%
BRAF-WT
40%
NRAS
20%
前列腺癌(Prostate)
未分类前列腺癌
100%
100%
98%
BRCA*
2%
FDA,QuintilesIMS,
根据IMS的统计,2006年-2016年期间,抗癌药研发趋势向靶向药倾斜,小分子靶向药从231个增加到297
个,生物靶向药从82个增加到271个,靶向药研发占比从78%增加到90%。
抗癌药研发靶向化趋势明显。
图表6:
2006-2016年抗癌药的研发向靶向药倾斜
资料来源:
QuintilesIMS,
从疗效对比来看,靶向药较传统化疗药展现出优异的疗效,一批小分子靶向药无疾病进展生存期(PFS)显著优于化疗和安慰剂。
图表7:
重点靶向药与传统抗癌药疗效对比
靶点
药品名
适应症
PFS(月)
上市时间
对照组治疗
试验组
对照组
EGFR
厄洛替尼
一线,EGFR突变NSCLC
化疗
10.4
5.2
2004
阿法替尼
一线,EGFR突变NSCLC
化疗
11.1
6.9
2013
吉非替尼
一线,EGFR突变NSCLC
化疗
10.9
7.4
2015
埃克替尼
一线,EGFR突变NSCLC
化疗
9.8
7.2
2011
奥希替尼
一线,EGFR突变NSCLC
吉非替尼
18.9
10.2
2018
二线,EGFR突变NSCLC
化疗
10.1
4.4
2015
ALK
克唑替尼
一线,ALK突变NSCLC
化疗
11.1
6.8
2011
阿来替尼
一线,ALK突变NSCLC
克唑替尼
25.7
10.4
2017
多靶点
索拉非尼
晚期肾细胞癌
安慰剂
5.8
2.8
2005
舒尼替尼
晚期肾细胞癌
IFN-α
11
5
2006
阿帕替尼
VEGF,胃癌三线治疗
安慰剂
1.8
2.6
2014
安罗替尼
三线,晚期NSCLC
安慰剂
1.2
4.8
2018
ASCO,FDA,
虽然生物标志物与肿瘤发生部位不完全相关,但不同发生部位的肿瘤有常见的生物标志物,肺癌的常见突变靶点是EGFR、ALK、ROS-1,胃癌的常见突变靶点是VEGFR、PDGFR、RET、KIT等。
具体部位发生癌种及对应突变和相关靶向药表格如下。
图表8:
主要癌种对应的突变和小分子靶向药物(千人)
部位
发病数
死亡数
常见突变靶点
相关靶向药
肺
733.3
610.2
EGFR
吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、奥希替尼、阿法替尼
ALK
阿来替尼、克唑替尼、布格替尼、塞瑞替尼
ROS1
克唑替尼、布格替尼
胃
679.1
498.0
VEGFR2
阿帕替尼
KIT、PDGFRβ、RAF、RET、VEGFR1/2/3
瑞戈非尼
ABL、PDGFR、KIT
伊马替尼
PDGFRα/β、VEGFR1/2/3、KIT、FLT3、RET
舒尼替尼
食管
478.0
375.1
EGFR
吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、奥希替尼
KIT、PDGFRβ、RAF、RET、VEGFR1/2/3
瑞戈非尼
ABL、PDGFR、KIT
伊马替尼
PDGFRα/β、VEGFR1/2/3、KIT、FLT3、RET
舒尼替尼
肝
466.0
422.1
KIT、PDGFRβ、RAF、RET、VEGFR1/2/3
瑞戈非尼
KIT、VEGFR、PDGFR、RAF
索拉非尼
结直肠
376.3
191.1
KIT、PDGFRβ、RAF、RET、VEGFR1/2/3
瑞戈非尼
乳腺
272.4
70.7
CDK4、CDK6
帕博西尼、瑞博西尼
HER2
来那替尼、拉帕替尼
EGFR
拉帕替尼
mTOR
依维莫司
BRAF
达拉非尼
MEK
曲美替尼
其他
178.2
94.0
BRAF
维莫非尼
HDAC
帕比司他
蛋白酶
卡非佐米、伊沙佐米
PARP
尼拉帕尼、奥拉帕尼、瑞卡帕布
脑,中枢神经
101.6
61.0
GD-2、VEGF
无获批的小分子药
子宫颈
98.9
30.5
PD-1
无小分子靶向药
甲状腺
90.1
6.8
EGFR、RET、VEGFR2
凡德他尼
FLT3、KIT、MET、RET、VEGFR2
卡博替尼
VEGFR2
乐伐替尼
KIT、VEGFR、PDGFR、RAF
索拉非尼
胰腺
90.1
79.4
mTOR
依维莫司
EGFR
厄洛替尼
PDGFRα/β、VEGFR1/2/3、KIT、FLT3、RET
舒尼替尼
淋巴瘤
88.2
52.1
BTK
依鲁替尼
HDAC
罗米地辛、伏立诺他、贝利司他
PI3Kδ
艾地利西
蛋白酶
硼替佐米
膀胱
80.5
32.9
PD-1
无小分子靶向药
白血病
75.3
53.3
KIT
伊马替尼
PDGFR
伊马替尼
ABL
伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼
FGFR1/2/3
普纳替尼
VEGFR2
普纳替尼
FLT3
普纳替尼、米哚妥林
BTK
依鲁替尼
PI3Kδ
艾地利西
BCL2
维特克拉
肾
66.9
23.4
VEGFR2
乐伐替尼
VEGFR、PDGFR、KIT
帕唑帕尼
KIT、PDGFR、RAF、VEGFR
索拉非尼
PDGFRα/β、VEGFR1/2/3、KIT、FLT3、RET
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