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VanLeusen范勒森反应综述
VanLeusen(范勒森)反应综述
摘要Vanleusen反应是指利用VanLeusen试剂实现的的有机合成及方法。
VanLeusen试剂是一类黄酰甲基异腈的化合物,其中最简单最常用最重要的是(对甲苯磺酰基)甲基异睛。
它的英文缩写名为TosMIC。
由于此试剂的分子结构特殊性,它能发生多种类型的反应。
本文重点以TosMIC为例,对VanLeusen试剂和Vanleusen反应进行综述。
关键字Vanleusen反应TosMIC
1C-C键的连接反应
受到对甲苯磺酰基团和异腈集团拉电子能力的影响,TosMIC分子中的亚甲基具有较高的酸性。
所以TosMIC的亚甲基在取代反应中具有非常高的反应活性,烷基化是其最主要的的取代反应。
与其它活性亚甲基化合物反应不同,TosMIC的活性亚甲基烷基化反应的最后产物取决于甲苯磺酰基和异腈基后续的转化。
如式:
通过该反应可以得到多一节碳的的羰基,亚甲基或者N-甲基等产物,这就构造了Vanleusen反应的独特性。
1.1TosMIC的单烷基化反应
TosMIC单取代烷基化衍生物除了直接由取代的甲基甲酰胺脱水而得外,还可以通过TosMIC与烷基化试剂直接取代反应是最常用的方法。
在通常的烷基化反应条件下,TosMIC与等物质的量的无位阻的卤代烃反应得到的是单烷基化和双烷基化的混合物,研究发现:
使用相转移催化剂在20%~50%的NaOH水溶液中反应,可以选择性的得到单烷基化合物[3],如式:
使用多卤化合物作为烷基化试剂时,通过恐慌只TosMIC与底物的用量比例,任然可以高效的完成多个单烷基化反应[4]。
1.2TosMIC的双烷基化反应
TosMIC与过量的烷基化试剂反应,便可得到相同取代基的双烷基化产物。
相转移催化剂和NaOH水溶液的反应条件同样也可以被用于双烷基化反应[5],但一般限于活性的卤化物,例如:
1.3TosMIC的酰化反应
单取代的TosMIC衍生物还可以与酰卤发生反应,生成相应的酰化产物[6]。
但是,该反应一般限于使用单取代的TosMIC作为底物,使用TosMIC时容易发生关环反应形成噁唑。
1.4连接反应产物的应用
使用TosMIC烷基化反应生成的产物,通过酸化水解便可以得到羰基化合物,形成碳链连接后多一节碳的酮](式1)。
Shinmyozu等人使用该方法,从三溴苄化合物得到具有双层网状结构的化合物[7],连续使用该法,可以合成具有较好光学性质的3~6层层状结构[8]的材料。
TosMIC在酰化反生成德产物经过酸化水解,便会得到二羰基化合物。
TosMIC烷基化反应的产物经还原反应,可以方便的除去Ts-基团和异腈基团(式2)。
2还原氰基化反应
将羰基转换成为多一个碳原子的氰基,是VanLeusen试剂最特征的反应之一。
2.1还原氰基化反应的机理
TosMIC在碱的存在下首先形成碳负离子,并对羰基进行亲核加成形成恶唑啉环;然后恶唑啉环开环得到类似Knoevenagel缩合反应的中间体;最后,该中间体与亲核试剂继续反应后使得甲酰基离去形成腈化物。
2.2酮的还原氰基化反应
在早期的TosMIC与酮的还原氰基化反应研究中,往往使用单一的非质子溶剂(例如:
DMETHFDMSOHMPA)。
虽然这些溶剂可以加快反应的速率和提高反应的产率,但对TosMIC试剂的消耗较大。
Bull等人[9]发现:
这主要是因为在甲酰基离去的反应步骤中,甲酰基需要与额外一个摩尔量的TosMIC碳负离子反应形成4-对甲苯磺酰基噁唑。
在反应中加入1~2倍量的醇可以使甲酰基以甲酸酯的方式离去。
这样,少量的质子性溶剂并不与噁唑啉开环后的负离子反应,但可以有效的较低TosMIC的用量。
TosMIC与烷基酮羰基之间的还原氰基化反应比较容易进行,对底物中存在的许多官能团具有较好的兼容性。
2.3醛的还原氰基化反应
醛的还原氰基化反应采用两步法过程。
首先在非质子性溶剂中完成噁唑啉中间体的开环;然后,加入甲醇溶液回流脱去甲酰基,进而得到还原氰基化的产物。
在Vanleusen还原氰基化反应中,醛基的反应活性高于酮羰基。
当底物中同时存在有醛基和酮羰基时,可以在酮羰基的存在下选择性的完成醛的还原氰基化反应。
3Vanleusen杂环合成反应
Vanleusen杂环合成在杂环,尤其是在五元含氮杂环合成中具有举足轻重的地位。
使用TosMIC与烯烃反应可以方便的制备吡咯,噁唑啉,噁唑,咪唑,噻唑,三氮唑等,与特定的底物反应也可以合成一些六元杂环。
3.1吡咯的合成
TosMIC与具有拉电子官能团的αβ-不饱和双键化合物反应,可以高效地生成3-取代吡咯和3,4-二代吡咯。
该反应的引发主要来自于TosMIC在碱性环境下形成碳负离子对双键的Micheal加成;接着,形成的中间产物进攻异腈后关环形成氢化吡咯;最后,在碱性条件下消去Ts-基团和芳构化形成吡咯。
3.2噁唑啉的合成
TosMIC可以与醛酮在碱性环境中发生环合反应,高效的合成噁唑啉化合物。
如式所示;视反应条件不同可以得到三种噁唑啉。
(1)TosMIC与碳基亲核加成环化后,得到4-(对苯磺酰基)噁唑啉。
(2)由于Ts-基团也是一个很好的离去基团,在醇类溶剂中继续发生取代和加成消去反应生成4-烷氧基噁唑啉。
(3)根据机理分析也有可能得到2-烷氧基噁唑啉。
但这种情况在TosMIC及TosMIC单取代衍生物中很少出现,一般仅出现于TosMIC的烯基衍生物中。
3.3噁唑的合成
脂肪醛与TosMIC在碱性环境中形成噁唑啉后,如果升高反应温度或延长反应时间,便可消去Ts-基团,发生芳构化得到噁唑[10](式1)。
使用芳醛和杂芳醛[11]时(式2),仅有极少数例外。
干反应条件非常温和,一般对底物或者产物中的缩醛和酯基(式3)等均不产生影响。
3.4噻唑的合成
TosMIC和C=S键在合适的条件可以形成噻唑,C=S键的来源可以是二硫化碳式,硫代羧酸酯式和一硫氰酸基等。
C=S键的反应活性高于羰基,但该反应在合成中应用不多。
3.5咪唑的合成
Vanleusen咪唑的合成方法是咪唑合成最常用的方法之一。
除了通过将醛与TosMIC反应生成噁唑啉进行氨解得到咪唑外,TosMIC可以直接与C=N不饱和键或氰基发生反应生成咪唑产物。
该反应在合适的条件下,可以从TosMIC或TosMIC单取代衍生物方便的合成1,5-二取代咪唑或1,4,5-三取代咪唑。
醛与胺形成的亚胺是该反应中最主要的和最方便的C=N键的来源,反应条件与机理与噁唑的反应非常类似。
由于亚胺的反应活性比羰基高,使用K2CO3和t-BuNH2等弱碱试剂可以完成反应式。
该反应具有良好的官能团兼容性。
由于形成亚胺的反应非常容易而且亚胺的反应活性更高,因此该反应多采用“一锅法”完成。
在合适的条件下,将醛,胺和TosMIC放在一起即可反应形成咪唑。
3.61,2,4-三氮唑的合成
1,2,4-三氮唑的合成是TosMIC最重要的用途之一,TosMIC与芳香重氮盐在碱性条件下反应,可以发生环合得到1,2,4-三氮唑。
由于重氮基团本身是很好的离去集团,故推电子基团在芳环上取代有利于稳定重氮基团。
相反,拉电子基团取代有利于重氮离去,因此会降低环合反应的产率。
3.7嘧啶的合成
TosMIC在强碱和非质子溶剂中与2-甲醛吡咯或2-甲醛咪唑反应时,并不能生成噁唑。
事实上,醛基与TosMIC亚甲基缩合后,邻位杂环上的NH参与了成环,最后得到嘧啶产物[12]。
目前,仅有咪唑和吡咯这两类醛可以通过此方式与TosMIC形成嘧啶环,但其它类似的三氮唑或者吲哚均不能发生该反应。
如果使用吡咯,吲哚,咪唑,苯并咪唑和吡唑的1-酰胺基-2-溴甲基衍生物与TosMIC反应,则可以顺利地形成相应的嘧啶衍生物。
这可能是溴甲基首先与TosMIC发生烷基化反应,然后异氰基在与酰胺基繁盛酰化环合反应的得到的嘧啶类化合物。
4TosMIC烯基衍生物的反应
TosMIC与醛酮反应形成1-(对甲苯磺酰基)-1-异氰基烯基衍生物。
从结构上看,这类化合物是将TosMIC的活性亚甲基转化为烯键的一部分。
使用这类反应中间体,可以完成TosMIC及简单取代衍生物不能够发生的多种官能团转化和杂环合成。
4.1TosMIC烯基衍生物的制备
1-(对甲苯磺酰基)-1-甲酰胺基烯烃在脱水剂的作用下将甲酰胺基转化成为异氰基,即可得到相应的TosMIC烯基衍生物[13]。
在实验上,1-(对甲苯磺酰基)-1-甲酰胺基烯烃则是通过醛,酮与TosMIC反应来合成。
如下式所示:
其反应过程的开始阶段与还原氰基化反应类似。
首先得到噁唑啉,然后再转变开环中间体。
如果体系中存在亲核试剂的话,则生成还原氰基化产物。
如果体系中无亲核试剂而直接质子化,则得到1-(对甲苯磺酰基)-1-甲酰胺烯烃。
所以,在生成1-(对甲苯磺酰基)-1-甲酰胺基烯烃的反应中,不能有多余的亲核试剂存在或者使用醇类溶剂。
为此,TosMIC的用量一般为1.0摩尔倍量或微量,溶剂为处理过的的非质子溶剂。
4.2TosMIC烯基衍生物的应用
TosMIC烯基衍生物的同样属于多高密度的多官能团化合物。
虽然与TosMIC结构相似,但其中的烯基可以带来不同于TosMIC的化学转变。
4.2.1合成TosMIC双取代化合物
如果在TosMIC烯基衍生物的3-位碳原子上存在有至少一个氢原子时,则可以发生烷基化反应。
如下式所示:
该过程同时伴随有双键的移位,生成带有烃基取代的TosMIC双取代物。
反应中双键的移位会受到底物位阻和产物稳定性的影响。
4.2.2合成杂环类化合物
TosMIC烯烃衍生物主要用于五元杂环的合成。
由于TosMIC烯基衍生物分子结构上含有一个异氰基共轭的烯键,所以有可能发生两种不同的反应。
如果在反应中双键发生移位的话,则发生与TosMIC类似的成环反应;如果双键不能发生移位的话,则本身作为Micheal加成受体参与反应。
所以,TosMIC烯烃衍生物发生成环反应存在两种反应方式:
(1)TosMIC烯基衍生物通过双键移位,提供三个原子参与成环反应。
(2)TosMIC烯基衍生物以Micheal加成受体参与反应,提供四个原子参与成环反应。
4.2.2.1合成吡咯,吲哚类化合物
TosMIC烯基衍生物可以与活性亚甲基底物发生【4+1】反应生成吡咯环。
在该成环过程中,TosMIC烯基衍生物与活性亚甲基底物在碱性条件下首先发生Micheal加成反应。
然后,异氰基团与亚甲基发生环合形成吡咯烷环。
最后,再发生消去Ts-基团芳构化得到吡咯。
TosMIC烯基衍生物也可以与Micheal加成受体发生【3+2】环合反应生成2-烯基吡咯化合物。
2-烯基取代的吡咯经过环加成可以进一步衍生化,可以方便地得到吲哚结构的化合物。
4.2.2.2合成噁唑啉类化合物
TosMIC烯基衍生物与醛反应,通过【3+2】的方式生成噁唑啉,反应历程与TosMIC的反应相似。
在非质子型溶剂中,该反应可以得到4-(对甲苯磺酰基)噁唑啉。
但是,如果体系中有醇存在,4-(对甲苯磺酰基)噁唑啉被烷氧基迅速加成和取代,形成2,4-二烷氧基噁唑啉。
由于4-位的烷氧基团处于烯键的邻位,消去后形成的共轭结构更稳定。
所以,反应会优先消去4-位的烷氧基,得到2-烷氧基噁唑啉产物。
4.2.2.3合成噁唑类化合物
TosMIC烯基衍生物与醛生成噁唑啉后继续发生芳构化反应,便可以得到4-烯基取代的噁唑。
由于TosMIC烯基衍生物iude反应活性较TosMIC高,体系中存在有共轭烯烃,甚至特殊的亚胺键时,反应也会选择性的繁盛在醛上。
4.2.2.4合成咪唑类化合物
TosMIC烯基衍生物形成咪唑的过程与吡咯相同,可以实现【4+1】或者【3+2】两种反应历程。
在TosMIC烯基衍生物与醛胺发生【4+1】的反应中,由于产区咪唑芳构化的要求,只有从醛生成的烯基衍生物作底物,而底物胺限定于伯胺或氨
水,反应容易进行。
5Tetrahedron反应实例
例一
4—乙酸乙酯基—3—甲酸乙酯—吡咯的合成[1]
(Vanleusen吡咯合成反应)
在-78℃和氩气保护下,将TosMIC(5g,25mol)的THF溶液通过射泵在40min内滴加到搅拌着的二(三甲基硅基)氨基理的THF(1mol/L,25mL,25mmol)溶液中。
然后,再将2-戊烯二酸二乙酯通过注射泵在40min内滴入到该体系中。
生成的混合物升至室温反应4h后,体系变为暗红色的悬浮液。
直接减压蒸去溶剂,残留物加入H2O(150mL)。
分出的水相再用CH2Cl2(5x150mL)提取,舍并的有机相用MgSO4干燥,浓缩后得到的粗产物用硅胶色谱分离,得到的黄色油状液体产物(4.02g,72%)。
例二
5—(2—甲氧基—4—硝基苯基)噁唑的合成[2]
(Vanleusen噁唑合成反应)
在搅拌下,将TosMIC(5.37g,27.5mol)和K2CO3(10.0g,72.3mmol)加入2—甲氧基—4—硝基苯甲醛(5.00g,27.5mmol)的MeOH(50mL)溶液中。
得到的棕色的悬浮液加热回流18h后,体系变为深棕色。
降至室温,减压蒸去溶剂得到黑色的固体。
加入CH2Cl2(50mL)和H2O(50mL),分出的水相用CH2Cl2(2x20mL)提取,合并有机相用MgSO4干燥后,再用活性碳和硅胶混合物脱色和过滤。
滤液浓缩后,得到黄色的固体产物(5.82g,92%),mp150~152℃。
9参考文献
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