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第7章芳香胺类药物的分析
芳香胺类药物主要包括:
芳胺类
芳烃胺类
(苯乙胺类)
第1节芳胺类药物的分析
一、结构与性质
结构特点:
氨基直接连接在芳环上
对氨基苯甲酸酯类
酰胺类
(一)对氨基苯甲酸酯类
为常用局麻药:
抗心律失常药酯键→酰胺键
盐酸普鲁卡因胺虽不属于对氨基苯甲酸酯类药物,但结构及化学性质很相似
本类药物主要性质:
1.芳伯氨基的特性
(1)重氮化-偶合反应
(2)与芳醛缩合为Schiff碱
(3)易氧化变色
注:
盐酸丁卡因无此性质
2.水解特性
酯键或酰胺键容易水解,光、热或碱有促进作用,可利用水解产物进行鉴别
3.弱碱性(脂烃胺侧链)
与生物碱沉淀试剂生成沉淀
非水溶液滴定法测定含量
4.光吸收特性
5.有机碱的溶解特性
游离碱——油状液体或低熔点固体,溶于有机溶剂(苯佐卡因为白色结晶性粉末)
其盐酸盐——白色结晶性粉末,易溶于水和乙醇,难溶于有机溶剂
白色结晶性粉末
(二)酰胺类
醋氨苯砜
主要性质:
1.水解后显芳伯胺特性
酸性下水解,水解产物醋酸
水解速度与药物结构有关,利多卡因和布比卡因由于空间位阻难水解
2.弱碱性
脂烃胺侧链有叔胺氮原子,呈碱性,可与酸成盐,或与生物碱沉淀剂反应
3.酚羟基——与FeCl3呈色(对乙酰氨基酚)
4.与重金属离子发生沉淀反应
铜离子、钴离子
5.光吸收特性
二、鉴别试验
(一)芳香第一胺反应
又称重氮化-偶合反应
原理:
1.直接反应
苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠
2.酸水解后起反应
贝诺酯、对乙酰氨基酚、醋氨苯砜
3.盐酸丁卡因无芳伯氨基,在酸性下与亚硝酸钠不起重氮化反应,但反应生成N-亚硝基化合物呈乳白色沉淀。
盐酸普鲁卡因Ch.P.(2010)
[鉴别]
(1)本品显芳香第一胺类的鉴别反应(附录Ⅲ)
取供试品约50mg,加稀盐酸1m1,必要时缓缓煮沸使溶解,放冷,加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴,滴加碱性β-萘酚试液数滴,视供试品不同,生成由橙黄到猩红色沉淀。
对乙酰氨基酚Ch.P.(2010)
[鉴别]
(2)取本品约0.1g,加稀盐酸5m1,置水浴中加热40分钟,放冷;取0.5m1,滴加亚硝酸钠试液5滴,摇匀,用水3ml稀释后,加碱性β-萘酚试液2m1,振摇,即显红色。
亚硝基化反应:
(二)三氯化铁反应
原理:
酚羟基+FeCl3→蓝紫色
潜在酚羟基,经水解后与FeCl3反应
如:
对乙酰氨基酚
(三)水解产物的反应
酯键+水→酸+醇
例子:
1.盐酸普鲁卡因
2.苯佐卡因
盐酸普鲁卡因
△
例盐酸普鲁卡因Ch.P.(2010)
【鉴别】
(1)取本品约0.1g,加水2ml溶解后,加10%氢氧化钠溶液1ml,即生成白色沉淀;加热,变为油状物;继续加热,产生的蒸气能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色;热至油状物消失后,放冷,加盐酸酸化,即析出白色沉淀。
2.苯佐卡因(碘仿反应)
黄色沉淀、臭气
例苯佐卡因Ch.P.(2010)
【鉴别】
(2)取本品约0.1g,加氢氧化钠试液5ml,煮沸,即有乙醇生成;加碘试液,加热,即生成黄色沉淀,并发生碘仿的臭气。
(四)与重金属离子反应
1.与铜(钴)离子反应盐酸利多卡因
盐酸利多卡因
+CuSO4
Na2CO3
蓝紫色
三氯甲烷
黄色
其他药物在此条件下不反应
与钴离子反应
盐酸利多卡因
+CoCl2
酸性
亮绿色
2.羟肟酸铁反应盐酸普鲁卡因胺
2
例盐酸普鲁卡因胺Ch.P.(2010)
【鉴别】
(1)取本品0.1g,加水5ml,加三氯化铁试液与浓过氧化氢溶液各1滴,缓缓加热至沸,溶液显紫红色,随即变为暗棕色至棕黑色。
(五)制备衍生物测熔点
常见的生物碱沉淀剂:
K2HgI4KBiI4AuCl3I2-KI
CuSO4HgCl2K3Fe(CN)6
三硝基苯酚(苦味酸)硅钨酸磷钼酸
四苯硼钠雷氏盐(硫氰酸铬铵)鞣酸
H+
(六)UV
苯环的紫外吸收特性
(七)IR
1.栓剂的前处理
2.有机碱盐酸盐不能用溴化钾压片
例:
盐酸普鲁卡因采用氯化钾压片
(八)HPLC法
三、特殊杂质检查
(一)盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查
杂质来源:
制备或贮藏过程中水解
盐酸普鲁卡因
水解
对氨基苯甲酸
脱羧
苯胺
(有色、毒性增加)
HPLC法
离子对色谱法
外标法
(二)盐酸丁卡因中有关物质的检查
以对丁氨基苯甲酸为对照品,TLC法检查
(三)对乙酰氨基酚中对氨基酚及有关物质的检查
对氨基酚的来源:
乙酰化不完全或贮藏不当发生水解
检查方法:
HPLC法
Ar—NH2Ar—N≡N+Cl-
HCl
NaNO2
1.原理
(一)亚硝酸钠滴定法
适用范围:
具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物
四、含量测定
芳香族硝基化合物,可还原后进行测定:
氯霉素
(1)加入适量的溴化钾
溴化钾起催化剂的作用
2.测定条件
第一步是控制步骤
Ar-NH2浓度↑NOCl↑反应加快
Ar-NH2+HCl→Ar-NH2·HCl成盐反应慢
K1>K2300倍
HBr较贵
(2)酸的种类及浓度
一般采用盐酸酸性,反应mol比1:
2,但实际用过量为1:
2.5~6
最常用
反应速度随酸种类的不同而不同:
νHBr>νHCl>νH2SO4,HNO3
价贵
过量盐酸加快重氮化反应速度
重氮盐在酸性溶液中稳定
防止生成偶氮氨基化合物
酸度过大阻碍芳伯氨基的游离
亚硝酸易分解
实际用量为1:
2.5~6
T,V
T,亚硝酸逸失,重氮盐分解
(3)温度
在室温下(10℃~30℃)进行滴定
(4)滴定方式与速度控制
为了避免滴定过程中HNO2的分解逸失,滴定速度先快后慢。
过快:
指示剂变色,终点提前
过慢:
HNO2的分解逸失
滴定方式:
滴定管尖端插入液面下2/3处,在搅拌下一次性放下大部分滴定液,近终点前才提出滴定管,冲洗管尖,再缓缓滴定至终点。
3.终点指示
永停滴定法(Ch.P.)
外指示剂法(KI-淀粉)
电位法
内指示剂法(中性红)
终点指示方法
永停滴定法
原理:
在被测溶液中插入两个相同铂电极,在两个电极间加50mV电压,并且在回路中串联一个灵敏的检流计。
当用NaNO2滴定时,在终点前回路中没有电流,电流计指针指零。
当到达滴定终点时,由于溶液中有微过量的NaNO2,使得在两个电极上发生氧化还原反应。
导致在两电极间有电子流动,从而回路中有电流产生,使得电流计指针发生偏转并且不再返回零点。
阳极:
阴极:
盐酸普鲁卡因Ch.P.(2010)
取本品约0.6g,精密称定,照永停滴定法(附录ⅦA),在15~25℃,用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。
每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于27.28mg的C13H20N2O2·HCl。
永停滴定法(附录ⅦA)
用作重氮化法的终点指示时,调节R1使加于电极上的电压约为50mV。
取供试品适量,精密称定,置烧杯中,除另有规定外,可加水40ml与盐酸溶液(1→2)15ml,而后置电磁搅拌器上,搅拌使溶解,再加溴化钾2g,插入铂—铂电极后,将滴定管的尖端插入液面下约2/3处,用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L或0.05mol/L)迅速滴定,随滴随搅拌,至近终点时,将滴定管的尖端提出液面,用少量水淋洗尖端,洗液并入溶液中,继续缓缓滴定,至电流计指针突然偏转,并不再回复,即为滴定终点。
永停滴定法(附录ⅦA)
取供试品适量,精密称定,置烧杯中,除另有规定外,可加水40ml与盐酸溶液(1→2)15ml,而后置电磁搅拌器上,搅拌使溶解,再加溴化钾2g,插入铂—铂电极后,将滴定管的尖端插入液面下约2/3处,用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L或0.05mol/L)迅速滴定,随滴随搅拌,至近终点时,将滴定管的尖端提出液面,用少量水淋洗尖端,洗液并入溶液中,继续缓缓滴定,至电流计指针突然偏转,并不再回复,即为滴定终点。
(二)非水溶液滴定法
目的:
增大滴定突跃,使滴定顺利进行
非水酸量法
非水碱量法
盐酸丁卡因和盐酸利多卡因侧链烃胺
盐酸布比卡因侧链哌啶环
叔胺N有弱碱性
对乙酰氨基酚在稀碱性溶液中,在257nm波长处有最大吸收,中国药典用吸收系数法定量;
对乙酰氨基酚在甲醇-水溶液中,在244nm波长处有最大吸收,美国药典用对照比较法定量;
(三)UV法
对照法
(USP)
吸收系数法
(Ch.P.)
原料药——直接测定
制剂——滤除附加成分测定
(四)HPLC法
解释1.156?
第2节苯乙胺类药物的分析
盐酸麻黄碱
(二)主要性质:
1.弱碱性
有烃氨基侧链,仲胺氮,具有弱碱性
2.酚羟基特性:
与重金属离子呈色、易被氧化、易被取代
3.旋光性:
手性碳原子
4.芳伯氨基特性:
(盐酸克仑特罗)
5.溶解性:
游离碱溶于有机溶剂而其盐溶于水
二、鉴别试验
(一)与FeCl3反应
酚羟基紫色或紫红色
(二)氧化反应
被碘、过氧化氢和铁氰化钾等氧化呈色
亚硝基铁氰化钠△
(三)与亚硝基铁氰化钠反应
脂肪伯氨基
无醛丙酮,NaHCO3
红紫色
此为脂肪族伯胺专属反应,如重酒石酸间羟胺,可与含脂肪仲氨基的肾上腺素区别。
重酒石酸间羟胺
盐酸多巴胺
盐酸甲氧明
重酒石酸去甲肾上腺素
硫酸苯丙胺
(四)双缩脲反应
盐酸伪麻黄碱也有此反应
芳环侧链具有氨基醇结构
(五)UV与IR
(六)TLC与HPLC
三、特殊杂质检查
(一)酮体
来源:
原料剩余,即氢化不完全
氢化还原
酮体药物
310nm
有吸收
方法:
规定药物在310nm处的吸收度
310nm
无吸收
原理:
比较法
1——肾上腺素
2------酮体
(二)有关物质的检查
1.PC法
2.TLC法
3.HPLC法
四、含量测定
(一)非水溶液滴定法
常用于有机碱性药物的含量测定
测定条件:
冰醋酸、醋酸汞试液(醋酐)、高氯酸滴定液、结晶紫、电位法
(二)溴量法
原理:
盐酸去氧肾上腺素
+3Br2
+3HBr
Br2+2KI→2KBr+I2
I2+2Na2S2O3→2NaI+Na2S4O6
去氧肾上腺素
︰Br2︰
Na2S2O3
1︰3︰6
反应摩尔比
T=
CM
n
=3.395mg/ml
0.05×203.5
3
=
精密称取盐酸去氧肾上腺素0.1085g,置碘瓶中,加水20ml使溶解,精密加溴滴定液(0.05mol/L)50ml,再加盐酸5ml,立即密塞,放置15分钟并时时振摇,注意微开瓶塞,加碘化钾试液10ml,立即密塞,振摇后,用硫代硫酸钠滴定液(0.0982mol/L)滴定,至近终点时,加淀粉指示液,继续滴定至蓝色消失,消耗滴定液14.35ml,并将滴定的结果用空白试验校正,消耗滴定液46.46ml。
每1ml溴滴定液(0.05mol/L)相当于3.395mg的C9H13NO2.HCl。
液体制剂含量相当于标示量的百分数
192
(三)UV-Vis法
酚羟基呈色
Fe2+
芳伯氨基——重氮化-偶合呈色(如盐酸克仑特罗栓)
偶合剂:
碱性下用β-萘酚
酸性下用N-(1-萘基)-乙二胺
盐酸多巴胺注射液
本品为盐酸多巴胺的灭菌水溶液。
含盐酸多巴胺(C8H11NO2·HCl)应为标示量的93.0%~107.0%。
【含量测定】精密量取本品10ml,置100ml量瓶中,用硫酸溶液(1→350)稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;另取盐酸多巴胺对照品约0.1g,精密称定,置100ml量瓶中,用硫酸溶液(1→350)溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。
精密量取对照品溶液与供试品溶液各5ml,分别置100ml量瓶中,各加新制的硫酸亚铁-酒石酸盐溶液(取硫酸亚铁1g,加酒石酸钾钠2g与亚硫酸氢钠0.1g,用水稀释至1000ml)5ml,再加缓冲液(取醋酸铵50g,溶于20%乙醇1000ml中,并以氨试液调节pH值至8.5)稀释至刻度,摇匀,照紫外-可见分光光度法(附录ⅣA),在520nm的波长处分别测定吸光度为0.583和0.578,计算本品标示百分含量。
【规格】2ml:
20mg
(四)HPLC法
离子对色谱法
离子抑制色谱法
95:
85.下列药物中不能用亚硝酸
钠滴定法测定含量者
A.阿司匹林
B.对氨基水杨酸钠
C.对乙酰氨基酚
D.普鲁卡因
E.苯佐卡因
中国药典所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为
A.电位法
B.永停法
C.外指示剂法
D.内指示剂法
E.自身指示剂法
亚硝酸钠滴定法中,加KBr的作用是
A.添加Br-
B.生成NO+·Br-
C.生成HBr
D.生成Br2
E.催化剂
96:
127.亚硝酸钠滴定法中,可用
于指示终点的方法有
A.自身指示剂法
B.内指示剂法
C.永停法
D.外指示剂法
E.电位法
75.以下那种药物中应检查对氨基
苯甲酸
A.盐酸普鲁卡因
B.盐酸普鲁卡因胺
C.注射用盐酸普鲁卡因
D.盐酸普鲁卡因胺片
E.盐酸普鲁卡因注射液
用盐酸普鲁卡因注射液配含盐酸普鲁卡因为2.5mg/ml的供试液,用对氨基苯甲酸对照品配30mg/ml的对照液;吸取上述两种溶液各10ml点样,用薄层色谱法检查有关物质。
供试液的杂质斑点与对照液的主斑点比较不得更深。
求该注射液中对氨基苯甲酸杂质的限量为多少?
精密称取对乙酰氨基酚0.0420g,置250ml量瓶中,加0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解后,加水至刻度,摇匀。
精密量取此溶液5.0ml,置100ml量瓶中,加0.4%氢氧化钠溶液10ml,加水至刻度,摇匀。
照分光光度法,在257nm波长处测得吸收度为0.594。
按对乙酰氨基酚的吸收系数()为715,求其百分含量。
(98.9%)
下列哪种反应可用于区别盐酸普鲁卡因与盐酸丁卡因
A、三氯化铁反应
B、重氮化—偶合反应
C、生物碱沉淀反应
D、与重金属离子反应
E、水解反应
试用化学方法区分下列药物
(1)对乙酰氨基酚
(2)贝诺酯
(3)苯佐卡因
(4)盐酸丁卡因
FeCl3反应
NaNO2-HCl
取磺胺甲恶唑片10片,重5.7640g,研细,精密称取0.5843g,按规定用亚硝酸钠滴定法测定含量,消耗亚硝酸钠滴定液(0.1020mol/L)19.37mL。
每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于25.33mg的磺胺甲恶唑,计算该片剂的含量相当于标示量的百分含量是多少?
(标示量为0.5g/片)
盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是(ABCDE)
A.强酸
B.加入适量溴化钾
C.室温(10~30℃)下滴定
D.滴定管尖端深入液面
E.永停法指示终点
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