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作用于血液及造血器官的药物
第29章作用于血液及造血器官的药物
包括抗凝血药、抗血小板药、纤维蛋白溶解药、促凝血药、抗贫血药、造血生长因子药及血容量扩充药。
第一节抗凝血药
生理情况下,血液在血管中正常运行,不凝固,有抗凝系统;损伤出血可止血,有促凝血系统。
当血管壁损伤(内、外源性),激活凝血因子,导致血液成分改变,形成血栓。
血栓是多种疾病的病因或并发症,如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病;血液的淤积、凝血酶系统障碍、血小板的粘附等容易导致静脉血栓的形成。
凝血是非常复杂的生化连锁反应,有十几个凝血因子。
血小板、Ca++、因子Ⅹa、Ⅱa等是凝血的重要因子。
抗凝血药通过影响这些重要因子治疗血栓栓塞性疾病。
肝素(heparin)最早肝脏中发现,猪小肠粘膜、牛肺中提取。
化学结构为粘多糖硫酸酯,分子量大(5000-30000),有大量硫酸根,大量阴电荷,呈强酸性。
口服无效(不易跨膜转运);不肌注(血肿)
可静脉;皮下给药
作用:
抗凝血(体内、外)
特点:
迅速(静脉立即作用);强大(灭活多种凝血因子)。
机理:
血浆中凝血酶抑制物—抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ),与凝血酶等形成复合物,灭活凝血酶(Ⅱa)及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等凝血因子。
肝素+ATⅢ→复合物,加速(千倍)灭活作用。
应用1.防治血栓栓塞性疾病防止血栓的形成、扩大,无溶血栓作用。
用于防治脑血栓、肺血栓、静脉血栓、心肌梗死(范围大,高凝状态)
2.弥漫性血管内凝血早期使用抗凝,可避免消耗凝血因子,致继发出血;后期低凝)不用。
3.体外循环、血液透析、心导管操作等。
不良反应1.自发性出血
预防:
监测“部分凝血活素时间“,是正常值1.5-2.5倍.
对抗:
鱼精蛋白(低分子、强碱性)与酸性肝素形成复合物。
1mg中和肝素100u.
2.过敏(偶见):
药热、哮喘、寻麻疹。
3.长期使用可逆性脱发、骨质疏松。
禁忌:
出血性疾病、孕妇(死胎),肝、肾功能不全。
低分子量肝素
(lowmolecular-weightheparins,LMWHs)
药物:
依诺肝素、替地肝素
特点:
(1)抗因子Xa>IIa不必检测抗凝活性。
(2)分子量小,与血小板因子4亲和力低较少引起血小板减少,作用强出血危险少
(3)半衰期长,皮下注射200-300分钟,为肝素的2-4倍。
应用:
防止手术静脉血栓,急性心梗,不稳定心绞痛,血透等。
香豆素类(口服抗凝药)
常用药物:
双香豆素、华法林(苄丙酮香豆素,常用)、醋硝香豆素(新抗凝)。
作用:
药理作用相同,强弱不一。
口服有效,体外无效。
特点:
作用慢而持久。
8-12h作用,1-3天高峰,持续2-5天。
机理:
为维生素K(VK)拮抗药。
凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成,需VK反复利用,药物对抗VK,不能合成有活性的凝血因子。
对已合成的无效,故起效慢;停药后合成足够的凝血因子需时间,故作用持久。
应用:
相似肝素。
用于心肌梗死、风心病、心瓣膜手术等,防止血栓形成、扩大。
急症合用肝素,1-3天后停肝素,口服维持。
不良反应:
自发性出血(5%)
预防:
监测凝血酶原时间,是正常2倍
对抗:
大量VK,必要时输血。
第二节抗血小板药
血小板可被多种生物因子,如ADP、凝血酶、AD、5-HT、PG、血小板活化因子等激活。
发生与血管壁胶原粘附,释放ADP,导致聚集,促进血栓形成。
血小板还合成、释放花生四烯酸,参与
形成血栓素(TXA2),促进形成血栓。
血小板激活后释放多种因子,参与动脉粥样硬化、心肌梗死、心绞痛等病理过程。
乙酰水杨酸(阿司匹林)
150-75mg抑制环加氧酶(与酶的活性部分丝氨酸结合)。
在血小板:
对酶不可逆性抑制(需生成新的血小板)TXA2生成↓,抗血小板聚集。
在血管内皮:
前列环素(TXA2对抗物)↓,但对酶的抑制,可恢复。
2抗炎作用:
白介素-2(6)生成↓、干扰素细胞因子↓,抑制巨噬细胞、白细胞功能,抑制成纤维细胞活化及内皮增生等。
应用:
防治血栓栓塞性疾病:
急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、一过性脑缺血(复发率↓再梗死率↓死亡率↓)。
双嘧达莫(潘生丁)
作用:
cAMP↑
(1)抑制磷酸二酯酶,使cAMP破坏↓
(2)抑制腺苷摄取→激活AC,使cAMP生成↑,抗血小板粘附、聚集,作用弱。
应用:
防止血栓形成,常与华法林合用。
前列环素(PGI2)激活AC,cAMP↑,抗血小板聚集;扩张血管;抑制血栓形成。
应用:
急性心肌梗死、外周闭塞性血管病。
需静脉滴注(t1/22-3min).
噻氯匹啶
作用:
抑制多种活化因子(ADP、胶原、血小板活化因子、凝血酶等),抗血小板聚集。
特点:
作用强,口服有效,1-2天作用,3-5天高峰。
应用:
预防心肌梗死复发、一过性脑缺血、中风、不稳定心绞痛等。
不良反应:
抑制骨髓(1%)、各种血细胞减少,主要用于不宜用阿司匹林病人。
第三节纤维蛋白溶解药(溶栓药)
促进纤溶酶原→纤溶酶,溶解血栓。
对陈旧性血栓无效,无特异性易致出血。
链激酶(溶栓酶,streptokinase,SK)
来源:
β-溶血性链球菌培养液中蛋白质。
抗体:
链球菌感染,产生溶栓酶抗体(先导量—中和抗体;治疗量)。
作用:
SK+纤溶酶原→复合物
↓
纤溶酶原——纤溶酶→溶解血栓,对陈旧血栓无效(血栓<6h)。
应用:
急性血栓病(肺栓塞、静脉血栓、心肌梗死)
不良反应:
1.诱发出血对抗:
抗纤溶酶药,严重者输血。
2.少数过敏(高热、休克),抗过敏药对抗。
尿激酶(urokinase,UK)
来源:
肾细胞合成,人尿中提取。
应用:
作用、用途与链激酶相同,无抗原性,用于链激酶过敏者。
组织纤溶酶原激活物(t-PA)
由血管内皮产生,可用DNA重组技术制备选择性作用于血栓,纤溶酶原→纤溶酶,溶解血栓。
对循环中纤溶酶原作用弱,相差数百倍。
应用:
急性心肌梗死(静滴),过量出血。
阿尼普酶(茴酰化纤溶酶原-链激酶激活复合物,APSAC)
作用:
无血栓时作用很弱,有血栓时催化纤溶酶原→纤溶酶,溶栓。
应用:
急性心肌梗死(可大剂量静注,作用强),含链激酶,具抗原性。
第四节促凝血药
维生素K(VitaminK)
K1重要来源于植物(苜蓿草、波菜等)
K2肠道细菌合成(鱼粉中提取)
K3,K4人工合成,水溶性。
作用:
作为羟化酶的辅酶参与合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,促进凝血。
缺乏维生素K,只能形成前体物质,无抗凝活性。
缺乏原因:
(1)吸收障碍(阻塞性黄疸、胆瘘、长期腹泻)
(2)合成不足(新生儿、早产儿、广谱抗生素)
(3)Vk拮抗药:
香豆素类、水杨酸类。
应用:
缺乏维生素K的出血
第五节抗贫血药
贫血:
血循环中Rbc、Hb低于正常。
种类:
缺铁性贫血—铁剂治疗
巨幼红细胞性贫血—叶酸、VB12治疗
再障贫血—治疗困难
铁剂血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶等含铁,
需要量:
1mg/天;行经妇女2mg/天;妊娠4-5mg/天。
吸收:
血红素铁(血红蛋白、肌红蛋白,Fe3+)容易吸收;非血红素
吸收在小肠上段,主要再十二指肠。
促吸收因素:
胃酸(促溶解);还原性物质(Vc、半胱氨酸、果糖,促Fe+++→Fe++)
阻碍吸收:
胃酸缺乏(抗酸药等);
高钙、磷食物,鞣酸(牛奶、茶促铁沉淀);
四环素类:
与铁形成络合物,不被吸收。
作用:
Fe+++原卟啉→血红素+珠蛋白→血红蛋白
应用:
缺铁性贫血(低色素小细胞贫血)
儿童发育;妊娠;慢性失血(痔疮、钩虫、溃疡、月经过多)。
治疗效果显著,半月改善症状,1-3月血象正常,维持2-3月巩固疗效。
常用药物:
硫酸亚铁常用,吸收率高,最好与Vc、稀盐酸合用。
枸橼酸亚铁Fe+++,吸收率低,溶液稳定,儿科常用。
右旋糖酐铁Fe+++,肌注,用于不能口服,急需纠正贫血(晚期妊娠、急性手术)。
给药量克=(正常Hb值--病人Hb值)Χ0.255克
不良反应:
1.口服刺激胃肠道;黑便(硫化铁)
2.慢性中毒血色病(过多铁沉积脏器、皮肤)
3.儿童急性中毒误服1克中毒,2克致死,表现为坏死性胃肠炎.
抢救:
洗胃;去铁胺(结合残存铁).
叶酸(folicacid)广泛存在动、植物中,肝、绿色蔬菜含量高。
需要量:
50-200µg/日;孕妇300-400µg/日
吸收:
小肠上段
作用:
叶酸→5甲基四氢叶酸(转运甲基给VB12)→四氢叶酸,转运一碳基团→参与DNA合成。
缺乏:
DNA↓,Rbc分裂增殖障碍,Rbc巨大畸形→巨幼红细胞性贫血。
应用1.巨幼红细胞性贫血(合用VB12效果好),如营养不良、吸收障碍、叶酸对抗物(氨甲蝶呤、甲氧苄啶、乙胺嘧啶)
叶酸对抗物抑制二氢叶酸还原酶,需用四氢叶酸。
2.恶性贫血只纠正血象,神经症状无效.
维生素B12(vitaminB12)
动物内脏(肝)、牛奶、蛋黄含量高,植物不含B12;肠道均丛少量合成,难吸收。
需要量:
1-2µg/日;孕妇、哺乳期3µg/日。
吸收:
需胃粘膜分泌糖蛋白(内因子)的保护,免遭破坏。
外因子:
肝脏中B12(占总量90%)
作用:
作为辅酶,参与多种生化反应。
1.促进四氢叶酸循环利用
缺乏B12四氢叶酸利用↓,进而DNA合成↓发生巨幼红细胞性贫血。
2.参与神经髓鞘脂质合成,维护神经功能
5’脱氧腺苷B12
甲基丙二酰辅酶A→琥珀酰辅酶A→进入三羧酸循环.缺乏B12影响神经(中枢、外周)正常发育。
应用:
1恶性贫血、巨幼红细胞性贫血
2.神经系统疾病(神经炎、萎缩)
第六节造血生长因子
红细胞生成素(erythropoietin,EPO)近曲小管管周细胞生成
作用:
作用于红系干细胞受体,促红细胞成熟、促骨髓释放网织细胞。
应用:
慢性肾功不全贫血—疗效好
爱滋病、肿瘤化疗贫血—有效
再障、骨髓障碍贫血—基本无效(红细胞生成素已过多分泌)
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)
生成:
血管内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞合成。
产品:
非格司亭(基因重组人粒细胞集落刺激因子,rhG-CSF)
作用:
1.推动造血干细胞由静止期→增殖期,促进中性粒细胞增殖、成熟、释放。
2.增强粒细胞功能(吞噬、趋化),对其他细胞影响小。
应用:
肿瘤化疗、骨髓移植、骨髓抑制、爱滋病、血液病粒细胞缺乏等。
白细胞↑,抗感染↑。
粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)
产品:
沙格司亭(重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子,GM-CSF)
合成:
T-淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、
血管内皮细胞等。
作用:
1.与白细胞介素3共同作用于干细胞、祖细胞,刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等集落形成。
2.增强中性粒细胞吞噬及细胞毒性作用.
应用:
中性粒细胞减少,血小板减少等.
第七节血容量扩充剂
为高分子化合物,提高血浆胶体渗透压,保持血容量,为血浆代替品,由于低血容量休克(无毒、无抗原性、代谢慢)。
右旋糖酐
为脱水葡萄糖聚合物,聚合的数目不同,分为中、低、小分子右旋糖酐。
右旋糖酐70(分子量70000)
分子量大,不易渗出和排泄,维持扩容12h,
主要用于低血容量休克。
右旋糖酐40(分子量40000)
分子量较小,相对较易排泄,维持扩容短,
1.用于扩容
2.疏通微循环(稀释血液,血粘滞度↓)用于血栓酸塞性疾病、DIC辅助治疗。
右旋糖酐10(分子量10000)
分子量小,容易渗出和排泄,维持扩容3h,主要改善微循环(脑血栓、心肌梗死、心绞痛、闭塞性脉管炎等)。
渗透性利尿(防止肾衰、休克少尿)。
注意事项:
1.偶见过敏(药热、皮肤反应、休克),首次使用需严密观察5-10min,遇过敏需停药抢救。
2.心功不全、有凝血障碍慎用。
时间安排:
3学时
重点内容:
⑴掌握肝素、铁剂、叶酸及维生素B12的作用及应用。
⑵熟悉华法林、链激酶、维生素K、右旋糖酐的作用及应用。
难点内容:
作用于血液系统药物与凝血和抗凝血作用之间的关系。
作业思考题:
⑴肝素、铁剂、叶酸及维生素B12的适应症。
⑵华法林、链激酶、维生素K、的适应症及应用注意事项。
⑶右旋糖酐的作用及应用。
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