基于异腈的多组分反应构建功能化杂环化合物骨架.docx
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基于异腈的多组分反应构建功能化杂环化合物骨架
基于异腈的多组分反应构建功能化杂环化合物骨架
郭思宇
指导老师徐小平
摘要:
利用异腈、丁炔二酸酯和氰基乙酰基吲哚通过三组分一锅化反应,构建了具有潜在生物活性的吲哚联吡喃类化合物。
为具有联杂环骨架有机分子的合成提供了可选方法。
关键词:
异腈多组分反应吲哚吡喃
一.引言
多组分反应是指使用两种以上的起始原料反应生成一种终产物,这个终产物中包括起始原料的几乎所有的原子。
因此,多组分反应具有两个主要优点:
1、反应过程不需分离提纯中间产物,操作简单,并且产率可以得到保证;2、反应几乎利用原料中所有原子,具有较高的原子利用率。
一般多组分反应对起始底物的衍生物也具有适用性,这使得终产物具有丰富的结构多样性。
如基于异腈的经典多组分反应---Ugi反应[1](图一)。
对于Ugi反应底物中的醛酮、伯胺与羧酸都能够很容易买到,能使用数目约为1000种,而异腈能使用数目也数百种,这样能得到反应终产物数目是十分庞大的。
图一Ugi反应
异腈是一类具有特殊强烈臭味的含氮有机化合物,在碱性条件下能稳定存在,遇酸易分解。
虽然异腈具有不愉快气味,异腈在结构上却具有十分值得关注的特点。
异腈基团经过热运动,共振后使得异腈基团中碳原子既具有一个空轨道又具有一对孤对电子(图二),这种结构类似于卡宾与一氧化碳,这种特殊结构使得异腈碳同时具有亲电性和亲核性,既能接受负电子体系进攻又能进攻缺电子基团。
这种特性使得异腈的多组分反应成为一种构建杂环骨架的有效途径。
图二异腈亲电性与亲核性
在查阅文献过程中,我们发现异腈容易与活泼共轭受体(如炔酯)发生反应生成1,3偶极子,继而可以与一些含有活泼氮氢[2-4]、氧氢[5-7]、碳氢[8-10]化合物反应生成杂环化合物(图三)。
已经有许多文献报道异腈与炔酯反应,有效构建了一系列含有呋喃、吡喃、吡咯、吡啶杂环骨架的化合物(图四[11])。
其中的众多杂环化合物展示了优良的生物活性。
图四异腈与炔酯
图三异腈与活泼共轭受体的一般反应模式
图四异腈、炔酯参与的多组分反应构建杂环化合物
在这些反应中,我们注意到:
异腈、炔酯与具有烯醇式结构的化合物反应能生成吡喃类化合物(图五[12][13])。
图五异腈、炔酯与邻羰基活性碳氢化合物
氰基乙酰基吲哚是我们实验室研究较多的一种能够形成烯醇结构的化合物,如果将其引入异腈、炔酯参与的多组分反应,是否可以构建一系列吲哚联吡喃类化合物呢?
众所周知,吲哚与吡喃类骨架大多具有生物活性,如含有吲哚结构的吲哚美辛具有解热、缓解炎性疼痛作用,含有吡喃结构的黄酮是一种很强的抗氧剂,可有效清除体内的氧自由基(图五)。
带此上面的疑问,我们进行了下面的研究工作。
图五吲哚美辛(左)与黄酮(右)
二.实验
1实验仪器
化合物检测用红外光谱仪,核磁共振谱仪,熔点测定仪(微电脑温控型)等。
本研究使用的仪器有一般常用的玻璃磨口仪器全套、循环水多用真空泵、旋转蒸发仪、冰箱、调压变压器、电子天平,、恒温磁力搅拌器,温度计、电动搅拌器、红外干燥灯、真空干燥器、层析柱等。
(1)红外光谱采用Varian1000FI-IR红外光谱仪。
(2)核磁采用VarianInova400MHz,VarianNMRSystem300MHz核磁共振仪。
(3)薄层色谱(TLC)采用Merck60F254(0.2mmthickness)的TLC板,检测反应进行的程度。
(4)熔点用X-T5A型熔点测定仪测定,温度计未校正。
2实验试剂
表一实验药品
试剂名
纯度或规格
厂家或来源
无水乙醇
AR
上海凌峰化学试剂有限公司
乙酸乙酯
AR
国药集团化学试剂有限公司
丙酮
AR
上海凌峰化学试剂有限公司
石油醚
AR
国药集团化学试剂有限公司
叔丁胺
CP
中国医药(集团)上海试剂公司
二氯甲烷
99.5%
国药集团化学试剂有限公司
三氯甲烷
99.0%
上海凌峰化学试剂有限公司
柱层析硅胶
200~300目
国药集团化学试剂有限公司
环己基异腈
AR
梯希爱(上海)化成工业发展有限公司
乙酸酐
AR
国药集团化学试剂有限公司
氢氧化钠
AR
国药集团化学试剂有限公司
丁炔二酸二甲酯
97%
韶远化学科技(上海)有限公司
丁炔二酸二乙酯
99%
安奈吉化学
二甲亚砜
AR
国药集团化学试剂有限公司
四氢呋喃
AR
国药集团化学试剂有限公司
乙腈
AR
国药集团化学试剂有限公司
氯化苄
AR
国药集团化学试剂有限公司
碘化亚铜
AR
国药集团化学试剂有限公司
对甲氧基碘苯
AR
国药集团化学试剂有限公司
氯代正己烷
AR
国药集团化学试剂有限公司
3原料合成
3.1叔丁基异腈的制备[14]
在装有磁力搅拌器、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL的圆底烧瓶中,加入30.0mL水,在搅拌下分批加入30.0g氢氧化钠并使之溶解,在滴液漏斗中放置14.2g(20.8mL,1.93mol)叔丁胺、11.8g(8mL)三氯甲烷、0.20g苄基三乙基氯化铵和30.0mL二氯甲烷,混匀后在搅拌下于30min
内,将其滴加到45°C的氢氧化钠的溶液中,滴加开始反应物即开始回流,并在两小时后析出沉淀。
继续搅拌1h后加80.0mL冰水稀释,分出有机层,水层用10.0mL二氯甲烷萃取。
将萃取液与有机层合并,依次用10.0mL水和10.0mL浓度为5.00%的氯化钠水溶液洗涤,加入无水硫酸镁干燥。
过滤,减压蒸馏,得6.00g左右的叔丁基异腈。
3.2N-取代吲哚的制备
3.2.1N-苄基(正己基)吲哚制备
称取2.343g(20mmol)吲哚、适量TEBAC与20mLDMSO于50mL圆底烧瓶中,称取8.4gKOH溶于14mL水中,在剧烈搅拌下加入圆底烧瓶中,将圆底烧瓶置于油浴中加热至100oC,待体系温度稳定后缓慢加入3.0382g(24mmol)苄氯。
反应一小时后,停止反应。
待体系温度冷却后,水洗,分离有机层,无水硫酸镁干燥。
旋干上柱,使用乙酸乙酯比石油醚1:
50作为展开剂过柱分离。
N-正己基吲哚制备与N-苄基吲哚制备相同
3.2.1N-对甲氧基苯基吲哚制备
迅速称取2.343g(20mmol)吲哚、5.581g(25mmol)对甲氧基碘苯、16.291g(50mmol)碳酸铯、0.4761g(2.5mmol)碘化亚铜和7-8mL甲苯于50mL圆底烧瓶中,在氮气保护甲苯回流、磁力搅拌条件下反应24h。
抽滤后旋干上柱,石油醚淋洗。
3.2N-取代氰基乙酰基吲哚的制备
3mL醋酸酐与0.3402g氰基乙酸置于50mL圆底烧瓶中,在50oC油浴中反应0.5h,然后加入3mmolN-取代基吲哚,将温度升高至80oC,继续反应0.5h。
反应结束后,抽滤、乙醇洗涤。
4吲哚联吡喃杂环骨架构建
将0.5mmolN-取代氰基乙酰基吲哚、0.5mmol取代异腈、1mmol炔脂与2mL二氯甲烷置于25mL圆底烧瓶中。
常温,磁力搅拌反应48h,反应体系由无色变为棕红色。
旋干上柱,使用丙:
石油醚115-1:
10作为展开剂过柱分离。
化合物表征数据:
Dimethyl-2-(tert-butylamino)-5-cyano-6-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-4H-pyran-3,4-dica-rboxylate
MP162-165oC.
1HNMR(DMSO,400MHz)δ8.75(s,1H),7.99(s,1H),7.59-7.57(m,2H),7.32-7.20(m,2H),4.26(s,1H),3.90(s,3H),3.71(s,3H),3.60(s,3H),1.31(s,9H).
13CNMR(CDCl3,75MHz)δ172.67,169.43,160.57,157.24,137.06,131.88,125.45,123.31,121.32,118.33,110.28,106.02,85.54,71.64,53.07,52.96,51.48,40.19,33.72,30.81.
IR(cm-1)3247,3165,3118,2916,2212,1745,1680,1525,1442,1295,1205,1089.
HRMS(ESI)m/zCalc.423.1712Found423.1794
Dimethyl-5-cyano-2-(cyclohexylamino)-6-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-4H-pyran-3,4-di-carboxylate
MP141-143oC
1HNMR(DMSO,400MHz)δ8.60(d,1H,J=8Hz),8.17(s,1H),7.73(d,1H,J=8Hz),7.61(d,1H,J=8Hz),7.33(t,1H,J=8Hz),7.25(t,1H,J=8Hz),4.24(s,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),3.62(s,3H),1.90-1.87(m,2H),1.68-1.66(m,2H),1.54-1.52(m,1H),1.33-1.25(m,6H).
13CNMR(DMSO,75MHz)δ172.50,168.54,158.31,157.15,137.07,134.00,125.02,123.26,121.67,120.55,118.50,111.58,104.57,81.48,70.33,53.05,51.52,50.05,49.97,33.65,33.50,25.16,24.50.
IR(cm-1)3252,3173,2932,2203,1735,1630,1527,1447,1291,1185,1087
HRMS(ESI)m/zCalc.449.1824Found449.1951
Dimethyl-6-(1-benzyl-1H-indol-3-yl)-2-(tert-butylamino)-5-cyano-4H-pyran-3,4-dica-rboxylate
MP164.9-167.4oC
1HNMR(DMSO,400MHz)δ8.19(s,1H),7.64-7.61(m,2H),7.33-7.20(m,7H),5.56(s,2H),4.30(s,1H),3.73(s,3H),3.62(s,3H),1.32(s,9H).
13CNMR(DMSO,75MHz)δ172.32,168.73,159.88,156.43,137.37,136.24,132.81,129.08,128.17,127.79,125.10,123.23,121.43,120.73,117.73,111.94,105.24,85.67,71.43,53.13,52.95,52.87,51.65,49.98,30.48.
IR(cm-1)3269,3170,2954,2203,1740,1658,1544,1447,1384,1302,1165,1079.
HRMS(ESI)m/zCalc.449.2107Found449.2007.
Dimethyl-6-(1-benzyl-1H-indol-3-yl)-5-cyano-2-(cyclohexylamino)-4H-pyran-3,4-di-carboxylate
MP163-163oC
1HNMR(DMSO,400MHz)δ8.60(d,1H,J=8Hz),8.39(s,1H),7.73(
d,1H,J=8Hz),7.65(d,1H,J=8Hz),7.34-7.21(m,7H),5.57(s,2H),4.27(s,1H),3.73(s,3H),3.63(s,3H),1.91-1.88(m,2H),1.69-1.67(m,2H),1.55-1.53(m,1H),1.38-1.20(m,6H).
13CNMR(DMSO,75MHz)δ172.46,168.59,158.35,157.02,137.35,136.32,133.58,129.11,128.20,127.84,125.31,123.40,121.79,120.70,118.41,112.07,105.23,82.23,70.36,53.08,51.54,50.10,33.72,33.57,25.17,24.52.
IR(cm-1)3260,3130,3027,2931,2200,1739,1668,1525,1448,1373,1290,1181,1081.
HRMS(ESI)m/zCalc.525.2264Found525.2140.
Dimethyl-2-(tert-butylamino)-5-cyano-6-(1-hexyl-1H-indol-3-yl)-4H-pyran-3,4-dicar-boxylate
MP122.0-124.2oC
1HNMR(DMSO,400MHz)δ8.76(s,1H),8.03(s,1H),7.63(dd,2H,J=8,8Hz),7.31-7.21(m,2H),4.31(t,2H,J=8Hz),4.29(s,1H),3.73(s,3H),3.62(s,3H),1.79-1.76(m,2H),1.33(s,9H),1.22-1.20(m,6H),0.80(t,3H,J=8Hz).
13CNMR(DMSO,75MHz)δ172.32,168.78,159.94,156.56,136.18,132.57,124.95,123.01,121.17,120.67,117.73,111.55,104.64,85.37,71.43,53.08,52.89,51.60,46.49,31.17,30.48,29.77,27.52,26.12,22.40,14.20.
IR(cm-1)3259,3176,3114,2937,2212,1750,1656,1520,1445,1382,1299,1171,1085
HRMS(ESI)m/zCalc.493.2577Found493.2497.
Dimethyl-5-cyano-2-(cyclohexylamino)-6-(1-hexyl-1H-indol-3-yl)-4H-pyran-3,4-dica-rboxylate
MP128.7-129.8oC
1HNMR(DMSO,400MHz)δ8.59(d,1H,J=8Hz),8.19(s,1H),7.69(dd,2H,J=4,8Hz),7.32-7.21(m,2H),4.30(t,2H,J=8Hz),4.24(s,1H),3.71(s,3H),3.62(s,3H),1.90-1.87(m,2H),1.79-1.75(m,2H),1.68-1.64(m,2H),1.54-1.50(m,1H),1.35-1.25(m,12H),0.83-0.81(m,3H).
13CNMR(DMSO,75MHz)δ172.46,168.57,158.35,157.14,136.30,133.31,125.11,123.20,121.58,120.65,118.46,111.64,104.64,81.71,70.34,53.04,51.51,50.08,46.57,33.70,33.55,31.18,29.84,26.14,25.16,24.54,22.40,14.22.
IR(cm-1)3244,3132,2940,2202,1739,1685,1525,1445,1074
HRMS(ESI)m/zCalc.519.2733Found519.2654.
Dimethyl-2-(tert-butylamino)-5-cyano-6-(1-(4-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl)-4H-py-ran-3,4-dicarboxylate
MP84.1-87.1oC
1HNMR(DMSO,300MHz)δ8.79(s,1H),8.18(s,1H),7.72-7.71(m,1H),7.53(t,3H,J=9Hz),7.33-7.32(m,2H),7.18(d,2H,J=9Hz),4.33(s,1H),3.85(s,3H),
3.74(s,3H),3.62(s,3H),1.34(s,9H).
13CNMR(DMSO,100MHz)δ177.15,173.77,164.88,164.12,161.09,141.29,137.17,135.85,131.52,130.19,129.08,127.01,125.89,122.62,120.50,116.78,111.88,91.64,76.40,60.94,58.13,57.99,56.65,35.53.
IR(cm-1)3261,3175,2947,2212,1743,1654,1524,1445,1301,1176,1074
HRMS(ESI)m/zCalc.515.2056.Found515.2020.
Dimethyl-5-cyano-2-(cyclohexylamino)-6-(1-(4-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl)-4H-pyran-3,4-dicarboxylate
MP162.8-163.8oC
1HNMR(DMSO,400MHz)δ8.61(d,1H,J=8Hz),8.28(s,1H),7.81(d,1H,J=4Hz),7.54(d,2H,J=8Hz),7.49(d,1H,J=8Hz),7.35-7.29(m,2H),7.18(d,2H,J=8Hz),4.27(s,1H),3.85(s,3H),3.72(s,3H),3.63(s,3H),1.92-1.87(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.54-1.50(m,1H),1.36-1.22(m,6H).
13CNMR(DMSO,75MHz)δ172.29,168.57,159.23,158.28,156.68,136.41,132.80,130.80,126.53,125.35,124.18,122.32,120.91,118.31,115.50,111.83,106.82,83.16,70.24,55.94,53.07,51.52,50.09,33.66,33.59,25.17,24.54.
I.R.(cm-1)3257,3179,3119,2932,2208,1739,1675,1523,1466,1286,1226,1071.
HRMS(ESI)m/zCalc.541.2213Found541.2135.
Dimethyl-6-(1-benzyl-5-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-(tert-butylamino)-5-cyano-4H-pyr-an-3,4-dicarboxylate
MP210.1-212.4oC
1HNMR(DMSO,400MHz)δ8.78(s,1H),8.15(s,1H),7.52(d,1H,J=12Hz),7.33-7.25(m,5H),7.07(s,1H),6.89(d,1H,J=8Hz),5.52(s,2H),4.31(s,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.62(s,3H),1.33(s,9H).
13CNMR(DMSO,75MHz)δ172.33,168.81,159.96,156.56,155.06,137.45,133.08,131.26,129.06,128.13,127.74,125.75,117.84,113.42,112.80,104.87,102.53,85.24,71.43,55.68,53.09,52.93,51.63,50.13,30.54.
I.R.(cm-1)3256,3163,2951,2213,1745,1662,1445,1297,1108,1078.
HRMS(ESI)m/zCalc.529.2213Found529.2175.
Dimethyl-6-(1-benzyl-5-methoxy-1H-indol-3-yl)-5-cyano-2-(cyclohexylamino)-4H-p-yran-3,4-dicarboxylate
MP148.6-153.5oC
1HNMR(DMSO,400MHz)δ8.63(d,1H,J=8Hz),8.30(s,1H),7.52(d,1H,J=12Hz),7.33-7.25(m,5H),7.17(s,1H),6.91(d,1H,J=8Hz),5.51(s,2H),4.26(s,1H),3.78(s,3H),3.72(s,3H),3.62(s,3H),1.87-1.81(m,2H),1.64-1.59(m,2H),1.51-1.45(m,1H),1.35-1.24(m,6H).
13CNMR(DMSO,75MHz)δ172.47,168.63,158.41,157.10,155.38,137.40,133.74,131.39,129.08,128.17,127.81,125.97,118.41,113.18,112.83,104.82,102.99,82.25,70.37,55.90,53.06,51.54,50.22,49.91,33.42,25.17,2
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- 基于 组分 反应 构建 功能 杂环化合物 骨架