双胎妊娠的产前筛查诊断与干预 转诊是关键.docx
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双胎妊娠的产前筛查诊断与干预转诊是关键
2020双胎妊娠的产前筛查、诊断与干预:
转诊是关键
摘要:
双胎妊娠产前筛查和诊断具有极强的专业性和复杂性,颈项透明层(NT)厚度联合外周血游离DNA[无创产前检测(NIPT)]检测可提高非整倍体筛查的检出率,减少不必要的介入性产前诊断。
双胎之一胎儿异常后的宫内干预需建立在精准的产前诊断基础之上。
双胎妊娠的特殊并发症的诊治应转至专业的产前诊断中心或区域性的胎儿医学中心进行。
关键词:
双胎妊娠;产前筛查;产前诊断;宫内干预;转诊
近年来随着辅助生殖技术的发展及高龄产妇数量的增加,双胎妊娠的发生率不断攀升。
相比于单胎妊娠,双胎妊娠的围产儿死亡率及发病率显著增加,其中有两大主要原因:
(1)胎儿染色体异常及出生缺陷发生风险增加。
(2)双胎特殊类型——单绒毛膜性双胎的特殊并发症的存在,如双胎输血综合征(TTTS)、选择性胎儿生长受限(sIUGR)、双胎反向动脉灌注序列(TRAPs)、双胎贫血-红细胞增多序列征(TAPS)等。
鉴于双胎妊娠诊治的专业性和复杂性,2015年发布的中国“双胎妊娠临床指南”[1-2](以下简称“双胎指南”)强调,对于双胎妊娠特殊的诊治应该转诊至专业的产前诊断中心或区域性的胎儿医学中心进行。
本文针对双胎妊娠的产前筛查、诊断和宫内治疗的特殊性及转诊的必要性做一阐述。
1双胎妊娠的产前筛查应在有经验的产前诊断中心实施
双胎妊娠的产前筛查策略较单胎复杂,建议双胎妊娠的产前筛查方案的制订应转诊至专业的产前诊断或胎儿医学团队进行。
1.1 不推荐单独使用早孕期或中孕期血清学筛查方案 双胎妊娠时早孕期游离β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)和妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)水平并不简单是单胎的2倍,且单绒毛膜性双胎早孕期游离β-hCG和PAPP-A水平明显低于双绒毛膜性双胎,故单独使用早孕期血清学筛查双胎非整倍体敏感度和特异度较低[3]。
孕中期血清学筛查双胎妊娠染色体非整倍体价值也十分有限。
目前一项最大病例数研究总结了11040例双胎妊娠的中孕期血清学筛查(使用年龄+AFP+β-hCG)结果,其21-三体综合征筛查检出率为71%,假阳性率高达10.8%[4]。
且无论早孕期还是中孕期的血清学筛查,都无法独立评估两个胎儿的风险,故目前国内外指南均不推荐单独采用早孕期或中孕期的血清学筛查双胎妊娠非整倍体异常,以免增加不必要的介入性产前诊断,给孕妇带来过度的焦虑。
1.2 强调早孕期11~13+6周NT及结构筛查在双胎妊娠产前筛查中的重要性 孕11~13+6周的NT厚度检查对于双胎妊娠非常重要[3]。
对于单绒毛膜性双胎,两个胎儿发生非整倍体的风险是一致的,可以利用NT厚度平均值来计算双胎发生非整倍体风险。
而双绒毛膜性双胎多为双卵双胎,每个胎儿发生非整倍体的风险值是相对独立的,可根据各胎儿的NT值计算各自的非整倍体风险。
需要注意的是,由于单绒毛膜性双胎中增厚的NT与单绒毛膜性双胎特殊并发症的发生有关,如TTTS、sIUGR等,其对胎儿染色体异常筛查的假阳性率高于双绒毛膜性双胎。
单独使用NT结合年龄对双胎妊娠进行21-三体综合征筛查的检出率可达到75%(假阳性率为5%),但需要强调NT测量的质控。
双胎的NT测量需要由受过专业培训的超声医生或母胎医学专家实施。
NT联合早孕期血清学筛查可进一步提高筛查效果。
Wald等[5]的研究比较了早孕期单独使用NT筛查和NT联合血清学筛查,发现两种方案对单绒毛膜性双胎非整倍体的检出率分别为73%和84%,对双绒毛膜性双胎分别为68%和70%,在所有双胎妊娠中分别为69%和72%(假阳性率为5%)。
Prats等[6]也对12794例含有69个21-三体综合征胎儿的双胎妊娠进行NT联合早孕期血清学筛查并对结果进行了Meta分析,结果提示,对于双绒毛膜性双胎,21-三体综合征检测的敏感度为86.2%,特异度为95.2%;对于单绒毛膜性双胎敏感度为87.4%,特异度为95.4%,效果要优于单独使用NT或早孕期血清学筛查。
采用酌情或者联合筛查其他早孕期超声遗传标记物如胎儿鼻骨、静脉导管、三尖瓣反流情况,还可进一步提高对两个胎儿非整倍体异常的检出率。
Syngelaki等[7]对6366例双胎妊娠(4979例双绒毛膜性双胎和1387例单绒毛膜性双胎)进行早期的结构筛查,结果发现,在2.8%的单绒毛膜性双胎中发现了至少存在一胎结构异常,在1.3%的双绒毛膜性双胎中发现了胎儿有结构异常。
52.6%单绒毛膜性双胎的结构异常可在早孕期被发现,而27.1%双绒毛膜性双胎的结构异常可在早孕期被发现,早孕期能发现的结构异常主要包括:
露脑畸形、无叶全前脑、脑膨出、Cantrell五联症、脐膨出、体蒂异常、动脉反向灌注、连体双胎等。
因此,在一个高水平的产前诊断中心,可以在早孕期对双胎进行严重胎儿结构异常的筛查,如胎儿心脏、颅内结构、腹腔结构的筛查,以尽早发现异常。
1.3 无创产前检测(NIPT)对双胎妊娠非整倍体筛查的地位不断提高 NIPT对双胎妊娠非整倍体的筛查价值越来越得到认可,根据最新的来自英国胎儿医学基金会的临床研究结果,其对双胎妊娠21-三体综合征的检出率和假阳性率分别为98.2%和0.05%,筛查效果与单胎妊娠相当(单胎妊娠中NIPT对21-三体综合征的敏感度为99%,假阳性率低于0.02%[8-10])。
需要强调的是,一个受专业培训的产前诊断医生与双胎妊娠的孕妇讨论NIPT筛查方案时,除明确告知筛查效果外,咨询内容还应包括:
双胎妊娠NIPT受干扰的因素要比单胎多,检查失败率较高;双绒毛膜性双胎NIPT检测失败率高于单绒毛膜性双胎;双胎NIPT筛查结果异常时,无法区别每个胎儿各自的染色体异常风险;双胎的胎盘分配不均,两胎儿DNA释放入血的含量不一致,可能对结果产生影响等。
NIPT结合NT或早孕期联合筛查方案,可进一步提高双胎非整倍体的检出率。
Galeva等[11]对959例双胎妊娠进行酌情筛查,即对早期唐氏综合征(早唐)筛查(结合年龄、NT、β-hCG和PAPP-A)高风险人群(≥1/100)直接建议侵入性产前诊断,早唐中风险[1/(101~2500)]提供NIPT,结果显示,早唐筛查高风险组筛查出5例21-三体综合征(占83.3%)和3例18-三体综合征(占75%),这8例病例用NIPT检测亦为高风险,此外NIPT还另外检出了1例早唐联合筛查风险值为1/939的21-三体综合征,21-三体综合征的检出率可达到100%。
因此,目前部分产前诊断中心已将早孕期NT(或NT联合早孕期血清学筛查)结合NIPT筛查作为双胎妊娠非整倍体首选的筛查方案。
2 双胎介入性产前诊断需要在有“精准减胎”能力的胎儿医学中心进行
2.1 双胎介入性产前诊断手术指征及方式2.1.1 双胎妊娠的介入性产前诊断的指征基本与单胎相同
(1)年龄因素:
单绒毛膜性双胎一般为35岁以上孕妇,双绒毛膜性双胎一般在32岁以上。
(2)血清学筛查或NIPT提示高风险。
(3)有遗传病家族史或者曾经分娩过先天性缺陷新生儿者。
(4)超声提示结构异常。
(5)夫妇双方一方为染色体异常。
(6)早孕期接触过可能导致胎儿先天缺陷理化因素的孕妇。
(7)其他经产前诊断医生咨询认为存在胎儿染色体异常风险较高的情况:
如卵胞浆内单精子注射(ICSI)及第3代种植入前遗传学诊断(PGD)、双胎一胎胎停等。
双胎妊娠中辅助生殖受孕比例高,胎儿较为珍贵,很多孕妇都非常顾忌介入性产前诊断风险,建议由专门从事胎儿医学的医生进行咨询,提供个性化的选择方案。
2.1.2 双胎介入性产前诊断安全性评价及技术选择 双胎介入性产前诊断路径一般分为早孕期(11~14周)的绒毛取样术和16周后的羊膜腔穿刺。
随着分子遗传学技术的发展,脐静脉穿刺已较少应用于产前诊断,尤其是对于双胎。
取样技术的选择需要由专业的医生评估及建议[12]。
研究表明,双胎绒毛取样和羊膜腔穿刺胎儿丢失率相似,均较自然流产的背景风险高出1%左右。
最近的一篇系统综述比较了双胎绒毛取样和羊膜腔穿刺术流产率,24周前流产率分别为2.2%和2.1%,术后4周内流产率分别为2.2%和2.1%[13]。
因此,当两种取样技术均由有经验、技术熟练的医生实施时,两者术后流产率差异无统计学意义。
双胎介入性产前诊断有取样错误的风险,文献报道,对于双胎羊膜腔穿刺,两次取样均在同一羊膜囊风险为1.8%;在绒毛取样中,取样错误(取了同一个胎儿的胎盘绒毛)的发生率为2%~4%。
由于绒毛取样技术要求难度相应较高,取样错误的发生风险高于羊膜腔穿刺,且绒毛取样有1%胎盘局限性嵌合可能,使得羊膜腔穿刺术成为双胎妊娠产前诊断最常用的取样方法。
然而,对于早孕期NT发现一胎儿异常、严重母体合并症进而不适合保留双胎、或染色体异常背景风险较高的孕妇可考虑行绒毛取样,进行早孕期产前诊断,以指导实施安全性较高的早孕期选择性减胎。
2.2 双胎妊娠介入性产前诊断术前“精确”标记 在介入性产前诊断前,对双胎进行精确标记的目的是为了后续的“精准”的宫内干预[12,14]。
取样前超声仔细筛查两个胎儿及附属物(胎盘及脐带),并对每个胎儿做好标记:
确定绒毛膜性、胎儿性别、所属胎盘的位置、脐带插入点位置、胎儿结构异常、胎儿的位置和大小、超声软标记物等,并进行记录及画图。
鉴于接受羊膜腔穿刺术或绒毛取样术的双胎孕妇有可能根据穿刺结果进行选择性减胎术,不正确地记录、取样或标记会影响日后的临床处理。
当超声标记只能满足取样时辨别双胎的需求,而不能用于后续选择性减胎时区分两胎儿时,则需与患者充分沟通并签署知情同意书。
后续“精准”的减胎应建立在“精确”的标记系统基础上。
如孕妇在一家没有宫内干预能力的产前诊断中心进行了羊膜腔穿刺,结果提示一胎儿染色体异常,孕妇转诊至胎儿医学中心接受减胎前需要重新定位取样,患者不仅承受了再次穿刺的风险和痛苦,而且还需承担额外的医疗费用及等待时间。
因此,“双胎指南”中明确规定双胎介入性产前诊断建议转诊至有能力进行宫内干预的产前诊断中心进行。
2.3 双胎妊娠的介入性产前诊断质控要求 如前所述,双胎妊娠存在穿错的风险,因此,双胎妊娠的介入性产前诊断需要有严格的操作规范和实验室质控流程,其目的是实现“精准穿刺”。
早期采用染料标识法,即用染料(如亚甲蓝、靛胭脂)标记已穿刺的羊膜腔,但此类药物会增加胎儿小肠闭锁、溶血性贫血和死亡及胎儿空肠闭锁的风险,现在已经摒弃不用。
此外还有注入技术(plungetechnique),即在穿刺取样完第1个羊膜囊后,回抽约5mL羊水,再打入该羊膜腔内。
这种技术会在第1个穿刺的羊膜腔内产生了如暴风雪碎屑样的超声改变,而未经穿刺的另一个羊膜腔是清晰的,因此便于第2根穿刺针进行穿刺。
目前临床广泛应用的是超声标记法区分两个胎儿,建立严格的临床-超声-实验室的质量控制体系。
实施穿刺前由超声医生、手术医生共同核对可以用于区分双胎的超声标记,穿刺时全程超声实时录像,以确保取得的标本是来自两个不同的胎儿,并在必要时提供追溯;穿刺后由实验室医生对双胎样本采用短串联重复序列/微卫星(shorttendemrepeat,STR)明确合子性,并结合绒毛膜性进行最后核对:
如术前绒毛膜性提示双绒毛膜性双胎,合子性提示双卵双胎,则可确保未穿错羊膜腔;如术前绒毛膜性提示双绒毛膜性双胎,而合子性提示单卵双胎,需重新回顾患者信息,比如受孕方式、超声标记、穿刺视频的回放以综合判断是否存在穿错胎儿的可能;如不能排除穿入同一个羊膜囊,需要考虑重新穿刺。
3复杂性双胎应转诊至有宫内治疗能力的胎儿医学中心
3.1 复杂性双胎的诊治:
及时转诊是关键 近10年来,随着“双胎指南”的颁布以及国内各种继续教育培训班的召开,普通的产科医生对于双胎的绒毛膜性鉴定及筛查复杂性双胎以降低围产儿的发病率及死亡率的重要性有了充分的认识。
复杂性双胎是指双胎在胚胎分化及胎儿发育过程中出现一胎死亡、畸形、发育不一致等情况,严重影响围产儿的生命质
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