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很好的诺氟沙星的合成工艺
10诺氟沙星的合成工艺
概述
诺氟沙星(Norfloxacin,氟哌酸),化学名1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihrdro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylicacid)。
诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末,无臭,味微苦,可吸湿,见光颜色渐深。
易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。
熔点218~224℃。
本品为喹诺酮类抗生素,对革兰氏阴性菌和阳性菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌等引起的急性感染有显著疗效。
对一些耐青霉素、头孢菌素和庆大霉素的菌株也有效。
适用于膀胱炎、肾盂炎等尿路感染。
诺氟沙星的合成路线
诺氟沙星结构中1位和7位的C-N键是切断的首选,乙基和哌嗪基可以在成环之后引入。
按成环时是否已引入哌嗪基,诺氟沙星的合成路线有以下两种。
先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线
6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现本法的关键。
(1)以3-氯-4-氟苯胺为原料
①3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME,diethyl2-(ethoxymethylene)malonate)反应,再经GouldJacobs反应合成喹诺酮酸酯。
此法的优点在于原料易得,收率较高,成本较低。
是我国目前采用的主要方法。
但存在环合反应温度高,哌嗪缩合收率较低,生成氯哌酸副产物,EMME制备条件苛刻等缺点。
改进:
在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到90%以上。
②3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。
此法避免了使用EMME,但也有一些副产物,用于合成喹诺酮酸酯收率较低,质量较差。
而且环合时需要250~260℃的高温,能耗较大。
③3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反应,使用三乙降低了成本,减少了能耗。
④3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯反应,再经溴化、氰解和水解引入羧基。
⑤3-氯-4-氟苯胺经N-乙基化,再与烷氧基亚甲基丙二腈反应,最后引入哌嗪基得诺氟沙星。
(2)以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯为原料
(3)以2,4-二氯氟苯为原料
先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成路线
(1)以2-氟苯胺为原料
(2)以3-氨基-4-氟硝基苯为原料
(3)以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料
以上先引入哌嗪环的方法一般收率较低,还处在实验室研究阶段。
诺氟沙星的合成工艺
3-氯-4-氟苯胺的合成
合成路线:
(1)3,4-二氯硝基苯的合成
①工艺原理
混酸硝化,芳香族亲电取代反应。
②工艺过程
将硫酸和硝酸按比例投入反应釜,降温至60℃以下,滴加邻二氯苯。
滴毕,于60℃下反应2h。
冷却,冰解。
离心分离,固体水洗至中性,干燥得黄色结晶。
mp39~41℃,收率88%,纯度>96%。
③反应条件与影响因素
混酸中硝酸的浓度对反应影响较大,浓度低时可补加发烟硝酸。
原料中的对二氯苯可通过冷冻结晶除去,否则影响产品质量。
(2)3-氯-4-氟硝基苯的合成
①工艺原理
芳香族亲核取代,亲核加成-消除机理。
②工艺过程
将3,4-二氯硝基苯、无水氟化钾和DMSO加到反应釜中,回流反应,再水蒸汽蒸馏,得3-氯-4-氟硝基苯类白色结晶体。
mp41~43℃,收率82%,纯度98%。
③反应条件与影响因素
DMSO作溶剂可使反应温度达到180℃,反应较快,1~2h可完成。
水的存在会使二氯硝基苯部分水解为硝基酚,并由此生成二苯醚衍生物。
(3)3-氯-4-氟苯胺的合成
①工艺原理
硝基的铁粉还原,涉及单电子转移过程。
②工艺过程
将铁粉、氯化铁和水按比例加到反应釜中,分批加入3-氯-4-氟硝基苯回流反应2h后水蒸汽蒸馏,冷却馏出物析出结晶,过滤干燥得3-氯-4-氟-苯胺。
mp42~44℃,收率90%,纯度>98%。
③反应条件与影响因素
铁粉越细反应越快,以60~100目为宜。
铁粉密度大,易沉降,应加强搅拌。
乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)的合成
(1)工艺原理
(2)工艺过程
在干燥的反应釜中加入原甲酸三乙酯,升温蒸出低沸物,物料温度<130℃时加入丙二酸二乙酯和无水氯化锌。
搅拌下滴加乙酐,回流,逐渐蒸出乙酸乙酯,使物料达到156℃,保温反应3h后,冷至100℃,减压回收原甲酸三乙酯。
减压精馏,收集140~160℃/×10-3Pa(10mmHg)的馏分,为EMME。
收率50~65%,纯度98%。
(3)反应条件与影响因素
设备应保证干燥,乙酐的用量和加入速度影响较大。
3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯的合成
(1)工艺原理
1,4-加成,再消除(或双键上的亲核取代-加成-消除机理)。
(2)工艺过程
在干燥的反应釜中加入3-氯-4-氟苯胺和EMME,搅拌下升温反应,蒸出乙醇,于130℃下反应后,减压蒸馏除去乙醇,放料,固化,mp>60℃。
(3)反应条件与影响因素
反应体系应干燥。
7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯的合成
(1)工艺原理
(2)工艺过程
将石蜡油预热到250℃,加入3-氯-4-氟-苯胺基亚甲基丙二酸酯,保温在250~260℃。
反应1h后,蒸出乙醇,冷却到10℃,离心,固体依次用石油醚和丙酮洗涤,干燥得产品。
mp>310℃,收率79%。
(3)反应条件与影响因素
反应温度以250~260℃为宜,升温要快。
常用的热载体还有二苯乙烷和联苯醚等,但不同的热载体会影响副产物的生成。
1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸的合成
(1)工艺原理
(2)工艺过程
将7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯、碳酸钾和DMF混合加热到110℃,保温反应1h后降温至30℃以下,滴加溴乙烷。
滴毕加热到90℃,回流8h。
冷却,滤除无机盐。
减压回收DMF后,加碱水解2h,加水稀释,用活性炭脱色。
过滤,滤液用乙酸调pH至,析出沉淀。
过滤,水洗滤饼,真空干燥得产品。
mp>250℃,纯度>90%。
再以DMF重结晶,mp>278℃,收率56%。
(3)反应条件与影响因素
笔者认为溴乙烷过量太多,滴加过快,温度过高可能会导致氧烷化。
诺氟沙星的合成
(1)工艺原理
芳环上的亲核取代反应(加成-消除机理)。
(2)工艺过程
将六水哌嗪和甲苯一起热共沸去水,直至物料温度达到115℃,馏出的甲苯透明。
降温,加入1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸和吡啶,回流8h后减压蒸馏回收吡啶,再加水减压蒸馏吡啶。
残留物用稀醋酸调pH至,加入活性炭脱色,趁热过滤。
滤液调pH至~。
冷却结晶,过滤得粗品。
乙醇重结晶得精品,收率52%。
(3)反应条件与影响因素
反应宜无水,目前无水哌嗪已大量供应,可考虑采用。
诺氟沙星的合成工艺改进
目前工艺存在的主要问题
以3-氯-4-氟苯胺、原甲酸三乙酯和丙二酸二乙酯为主要原料合成诺氟沙星的总收率为30~40%,主要问题为:
①环合时副产物较多;②乙基化时溴乙烷较贵,且有氧烷化产物生成;③与哌嗪缩合时会产生氯哌酸,影响质量与收率。
改进诺氟沙星合成工艺的可能途径
以下措施可能成为解决上述问题的手段:
①环合时采用新的导热剂;②乙基化时控制好摩尔比,加料速度及反应温度;③与哌嗪缩合时采用含硼化合物作催化剂,提高选择性,加快反应速率。
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