多激酶抑制药索拉非尼的研究进展.docx

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多激酶抑制药索拉非尼的研究进展

多激酶抑制药索拉非尼的研究进展

　　【关键词】索拉非尼；抗肿瘤药

　　索拉非尼（sorafenib）是拜耳和ONYX公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药，临床前研究和临床试验提示索拉非尼有广泛的抗肿瘤作用。

美国FDA已于2005年12月20日批准了索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌，这是近十多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药，是晚期肾癌治疗的重大进展。

2006年11月30日在中国上市，笔者对索拉非尼的新近研究进展作一综述。

　　1动物实验

　　索拉非尼每日1次口服对人肿瘤的动物移植模型显示了广泛的抗肿瘤活性，包括小鼠肾细胞癌、结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病和卵巢癌模型等。

给药5天后用特异性磷酸化多克隆抗体、抗ERK1/2进行移植瘤的免疫组化和Westernblot分析，结果发现受试肿瘤动物模型治疗后其肿瘤内的RAF/MEK/ERK信号通路中的参与蛋白受到了明显抑制，磷酸化蛋白发生改变。

此外，通过测定细胞CD31的表达情况，证明索拉非尼显着抑制了肿瘤新生血管的生成［1］。

　　对小鼠非小细胞肺癌模型NCI-H460，NCIH23和A549，结肠癌模型HT-29，DLD-1，HCT-116和Colo-205，乳腺癌模型MDA-MB-231，胰腺癌模型Mia-Paca-2等中显示了很强的抗肿瘤活性，肿瘤的生长抑制率为30%～94%。

在DLD-1结肠癌移植模型的多疗程给药过程中，索拉非尼中止治疗后肿瘤恢复生长，但继续给药肿瘤生长仍然又能得到抑制［1］。

　　在动物实验中发现，索拉非尼与紫杉醇、伊立替康、吉西他滨和顺铂等化疗药物联合应用后抗肿瘤作用增强，而毒副作用不增加。

但索拉非尼和阿霉素联用时可引起肝癌患者体内阿霉素的平均血药浓度—时间曲线下总面积增加21%，提示联合应用时需减低阿霉素的剂量。

　　2药理作用

　　本品为首个口服多激酶抑制剂，即酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂和血管内皮生长因子抑制剂。

肿瘤的生存、生长和转移依赖于有效的肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，Ras（GTP结合蛋白）/Raf信号途径是肿瘤细胞增殖和血管生成的一个重要途径［2］，Raf是一种丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，为Ras的下游效应器酶，一旦被激活，继而激活有丝分裂原活化蛋白（MEK1）和MEK2激酶，MEK1和MEK2又相继使细胞外信号调节激酶（ERK1）和ERK2磷酸化及活化，并移位至胞核，刺激转录启动和转译激活途径，导致细胞增殖。

此信号传导途径在人体各种肿瘤组织中直接调控肿瘤的形成和发展［3］。

索拉非尼是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，它具有双重抗肿瘤作用，一方面通过抑制上述Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2），VEGFR-3，血小板衍生的生长因子受体-β和c-KIT原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用［2］。

索拉非尼是本类化合物中第1个进入临床试验的药物，可在抑制Raf活性的剂量下，显着抑制肿瘤细胞增殖。

　　3Ⅰ期临床研究

　　药代动力学研究I期临床试验中考察了索拉非尼单剂和每日2次口服连续给药的药代动力学。

索拉非尼口服的平均相对生物利用度为38%～49%，平均终末消除半减期为24～48h，高脂饮食可使索拉非尼的吸收降低29%。

单剂400mg给药后的平均最大浓度为～/L，达峰时间为4～8h；400mg每日2次给药7天后达血药稳态浓度，稳态血药峰浓度为/L。

索拉非尼与血浆蛋白结合率达%。

索拉非尼主要在肝脏经氧化和葡萄糖苷酸化代谢，分别由CYP-3A4和UGTIA9催化。

索拉非尼的代谢产物有多个，包括5个氧化产物和2个糖苷化物。

在达稳态浓度后，血循环中索拉非尼主要以原形存在，占70%～85%，代谢产物M2占%，M4占1%，M7占%。

索拉非尼在不同病人间的药代动力学差异有显着性，不能用年龄、性别、体重来解释。

但尽管如此，在给定的剂量条件下，索拉非尼的副作用与其血浆浓度暴露程度无明显相关性。

ChildPughA和B级肝功能异常以及轻和中度肾功能损害对索拉非尼的药代动力学无明显影响。

索拉非尼主要经粪便排泄，占77%，尿液排泄，占19%，其中粪便排出物中原药占给药剂量的%［4］。

　　最大耐受剂量和剂量限制性毒性4个I期临床试验中，考察了索拉非尼100～800mg每日2次的耐受性。

结果发现，索拉非尼剂量为400mg或低于400mg每日2次时，耐受性良好。

当剂量达到600mg和800mg每日2次时，皮肤和胃肠道毒性明显增加。

800mg每日2次的剂量限制性毒性为Ⅲ度腹泻和疲乏，600mg每日2次时的剂量限制性毒性为Ⅲ度皮疹。

大多数接受600～800mg每日两次的病人最终由于不良反应而减量至400mg。

因此，索拉非尼口服的最大耐受剂量为400mg，每日2次。

　　4临床研究

　　肾细胞癌一项由5个中心参加的安慰剂、对照、随机终止的Ⅱ期临床试验评价了索拉非尼对晚期肾癌的疗效，研究中总计入组202例晚期肾细胞癌患者，索拉非尼组的中位无疾病进展生存时间明显长于安慰剂组，索拉非尼组较安慰剂组显着延长了无疾病进展生存期。

由此可见，索拉非尼能够显着稳定晚期肾细胞癌患者病情［5］。

另一项针对晚期肾癌的多中心随机对照（TARGETs）Ⅲ期临床试验研究［6］中期分析结果显示：

索拉非尼作为二线药物治疗晚期肾癌的有效率为10%，PFS为个月，较安慰剂组延长了1倍，疾病控制率达84%。

索拉非尼作为一线药物治疗晚期肾癌PFS可达10个月。

截止到目前为止TARGETs研究是全球最大规模的针对晚期肾癌的多中心随机对照研究。

因此，美国FDA快速批准了索拉非尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物。

但目前索拉非尼联合其他药物治疗的报道少，Ryan等［7］报告索拉非尼（400mg每日2次）联合IFN-α（1000万u，每周3次），一线治疗58例转移性肾细胞癌，总有效率为19%，其中CR率为2%。

　　肝细胞癌国外对肝细胞癌的研究中发现，服用索拉非尼患者的生存期以及生活质量均得到了明显的提高。

Abou-Alfa等［8］报道137例不能手术切除的晚期肝细胞癌患者接受单药索拉非尼治疗的Ⅱ期临床试验，结果中位无疾病进展生存期个月，中位生存期个月。

该试验同时还发现，治疗前肿瘤表达高水平pERK者的无疾病进展生存时间较长，提示pERK可能是索拉非尼治疗的一种有效生物标志物，基于此项研究美国FDA于2005年5月批准其为治疗肝癌的孤儿药。

也有报道索拉非尼与阿霉素联用治疗晚期肝细胞癌患者，其中有4例治疗结果为SD，且稳定时间均达到1年以上［9］。

索拉非尼治疗晚期肝细胞癌多中心随机对照Ⅲ期临床试验正在进行中。

目前我国也正在参与“sorafenib治疗进展期肝细胞癌病人的随机、双盲、安慰剂对照的研究"，以明确索拉非尼在亚洲肝细胞癌患者中的有效性和安全性。

　　黑色素瘤研究显示在60%的黑色素瘤患者组织中存在BRaf基因的突变，而索拉非尼可以抑制细胞RAF/MEK/ERK信号传导通路，因此索拉非尼有可能会改善晚期黑色素瘤患者的预后。

Eisen等［10］报道了37例不能手术切除和已有远处转移的黑色素瘤患者Ⅱ期临床试验结果，治疗12周后，34例可评价疗效，其中7例SD，27例PD，PFS为11周，但7例SD的患者PFS为16～34周。

在全球索拉非尼联用卡铂和紫杉醇与单纯的卡铂和紫杉醇化疗治疗晚期黑色素瘤的Ⅲ期临床试验正在进行之中，期待在不远的将来有喜人的结果。

　　非小细胞肺癌2006年美国临床肿瘤年会上，Gatzemeier等［11］报告一项多中心、非对照的研究结果，54例非小细胞肺癌患者接受索拉非尼单药治疗，51例可评价疗效。

治疗后30例（59%）评价为SD，虽没有证实的PR，但按照RECIST标准，15例患者病变缩小，其中4例缩小达30%以上，中位PFS为83天，其中SD患者的中位PFS为166天，疗效较好，且副作用大多能耐受。

此研究虽然病例数较少，但提示索拉非尼能够持续稳定晚期非小细胞肺癌的病情，延长总的生存期。

Schiller等［12］报告了15例晚期非小细胞肺癌，应用索拉非尼与卡铂或紫杉醇联合治疗后，14例可评价疗效，其中4例PR，7例SD，3例PD，肿瘤控制率为79%。

而索拉非尼联合其他生物靶向药物如吉非替尼的治疗也已开展［13］，32例晚期非小细胞肺癌患者，其中一组患者有12例，以剂量递增方案口服索拉非尼至400mg/次，每天2次，联合吉非替尼250mg/d。

另一组患者有20例，接受索拉非尼400mg/次，每天2次，联合吉非替尼250mg/d，结果1例PR，20例SD（63%）。

联合治疗主要的副作用是腹泻（53%）、乏力（%）和高血压（%）。

　　前列腺癌Steinbild等［14］对55例内分泌治疗失败的前列腺癌患者进行了单药索拉非尼治疗，42例可以评价，其中2例（%）治疗后PSA下降达到50%，15例（%）SD，25例（%）肿瘤PD，笔者认为索拉非尼对雄激素非依赖前列腺癌有一定的治疗作用。

　　头颈部肿瘤Kloos等［15］报道了索拉非尼单药治疗转移性甲状腺乳头状癌的Ⅱ期研究结果，该项研究共有36例，治疗后3例PR，7例MR，认为索拉非尼治疗放射性核素治疗失败的患者疗效令人鼓舞，并且耐受性好。

而索拉非尼治疗晚期头颈部癌的价值，Williamson［16］报道SWOG组织的研究初步结果，38例经组织学证实的头颈部鳞癌手术无法切除或术后转移者接受了单药索拉非尼治疗，结果显示其毒副作用较少，病人大多能耐受，但其疗效尚在总结。

　　卵巢癌Welch等［17］报道索拉非尼联合吉西他滨治疗26例转移性或难治性卵巢癌患者，该类患者均为二线化疗失败者。

联合治疗后1例肿瘤缩小达PR，5例下降50%，有效率为33%，另外10例稳定，中位TP为个月，认为联合治疗效果良好，并且耐受性好，需进一步扩大病例数进行研究。

　　5不良反应

　　索拉非尼最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、皮肤瘙痒和恶心或食欲下降［18］。

　　皮肤毒性和胃肠道反应是索拉非尼最常见的不良反应，是导致减量或中断治疗的常见原因。

高血压常为轻到中度，用常规降压药物即可控制，因此在治疗初期应监测血压。

索拉非尼对淋巴系统有轻度的抑制作用，可导致淋巴细胞减少。

索拉非尼治疗过程中可出现低磷血症，但一般不严重，也不伴有低磷血症引起的相关临床症状。

已进行的临床试验中索拉非尼没有明显增加血栓形成和缺血性疾病的风险。

　　Ⅲ期随机临床试验中索拉非尼和安慰剂组对比常见的不良反应包括:

腹泻（38%vs9%）、皮疹（28%vs9%），脱屑（7%vs2%）、疲乏（37%vs28%）、手足综合征（19%vs3%）、高血压（17%vs2%）、恶心和食欲不振（%vs1%），感觉神经病变（%vs%），脱发（%vs%），瘙痒（%vs%），低磷血症（13%vs3%），脂肪酶升高（12%vs7%），白细胞减少（3%vs1%），淋巴细胞减少（13%vs7%），中性粒细胞减少（5%vs2%）。

索拉非尼组1%的患者出现CTCAEⅢ或Ⅳ级淀粉酶升高，安慰剂组为3%。

索拉非尼组有2例发生胰腺炎（CTCAEⅣ级），而安慰剂组1例发生（CTCAEⅡ级）。

　　Strumberg等［19］比较了4个剂量递增的Ⅰ期临床试验中不良反应与疗效之间的关系。

共179例经过多程治疗的晚期实体瘤患者接受了索拉非尼100～800mg，每日2次治疗。

其中12%的病人病情稳定6个月以上，6%的病人稳定≥12个月。

在推荐的400mg，每日2次剂量组，出现皮疹和腹泻毒性≥Ⅱ度的病人，肿瘤稳定时间明显长于Ⅱ度者。

但在其他的剂量组未观察到上述相关性［19］。

　　6结语

　　恶性肿瘤的发生发展过程是由多因素诱导和多基因参与的。

索拉非尼具有独特的多靶点的抗肿瘤作用，是基于对肿瘤发生的分子生物学机理认识的基础上研制成功的新药。

索拉非尼的临床试验结果显示，索拉非尼与化疗药物不同，其作用主要为抑制肿瘤细胞的生长和血管的形成，而非细胞毒效应，因此毒副反应较轻，耐受性较好。

多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂，索拉非尼具有潜在广谱的抗肿瘤作用，临床试验研究结果已证实索拉非尼对晚期肾细胞癌的二线治疗有明显延长TTP的作用，但索拉非尼对其他肿瘤的疗效还需要观察；如何进一步提高索拉非尼的疗效（如与化疗药物联用）无疑也是目前临床试验急待研究解决的问题。

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