RD12氧氟沙星滴耳液辅料变更药学研究验收报告.docx

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RD12氧氟沙星滴耳液辅料变更药学研究验收报告

威海华新药业集团有限公司

研究项目验收报告

项目名称：

氧氟沙星滴耳液辅料变更药学研究

项目编号：

2018FLZ501

完成部门：

华新医药工程技术研究中心

验收日期：

2018年12月31日

一、基本信息

1.项目概况

完成

小组

项目名称

氧氟沙星滴耳液辅料变更药学研究

项目小组

药用辅料药学研究小组

项目负责人

刘状

项目主管部门

华新医药工程技术研究中心

项目起始时间

2015年10月

2018年01月

成果形式

（可选多项）

1.论文论著2.研究报告

3.新产品（或新品种）4.新装置

5.新材料6.新工艺（或新方法、新模式）

7.计算机软件8.技术标准

9.专利10.其它

成果水平

1.国际领先2.国际先进3.国内领先

4.国内先进5.省内领先6.其它

专利申请（件）

发明

0

实用新型

0

外观设计

0

专利授权（件）

发明

0

实用新型

0

外观设计

0

发表论文（篇）

论文总数

科学引文索引（SCI）

工程索引（EI）

0

0

0

出版科技著作

0（部）

制定技术标准

0（个）

新产品

0（个）

新品种

0（个）

建成新装置

0（套）

新工艺

0（项）

其它成果

2.项目负责人情况

姓名

性别

入职时间

专业

学历

职称

承担的主要研究任务

刘状

男

1994.07

药剂师

中专

执业药师

项目管理

3.项目研发人员情况

姓名

性别

入职时间

专业

学历

职称

承担的主要研究任务

孙华兴

男

2015.11

数控技术

专科

——

方案设计

张淑玉

女

2015.03

药学

本科

初级药师

药学研究

王继成

男

2015.08

制药机械

中专

——

药学研究

丛慧超

男

2016.08

计算机科学与技术

本科

——

药学研究

4.项目经费情况

项目计划

总经费

项目实际运行经费

人工费用

仪器设备费用

材料费用

其它

合计

12万元

2.52万元

0.72万元

5.76万元

0万元

9万元

二、项目执行技术总结

1.项目主要研究内容

1.1解决的主要技术难题和问题：

氧氟沙星滴耳液用于治疗敏感菌引起的中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎。

自《中国药典》2010年版二部和现行的2015年版二部对氧氟沙星滴耳液质量标准进行升级，现行药品处方中辅料焦亚硫酸钠存在影响药品质量的风险。

为了保障患者安全用药，特进行药品处方辅料变更研究。

1.2项目研究的主要内容：

（1）完成氧氟沙星滴耳液的处方研究；

（2）完成氧氟沙星滴耳液的质量研究；

（3）完成氧氟沙星滴耳液的疗效研究；

（4）完成氧氟沙星滴耳液的安全性研究。

2.技术路线

根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》的相关规定，结合氧氟沙星滴耳液的相关标准及研究，进行了相关药学研究。

3.主要技术研发情况

3.1处方研究：

3.1.1原处方药品【有关物质】缓慢上升原因

表1氧氟沙星滴耳液原处方

物料名称

（以千瓶计）

氧氟沙星

焦亚硫酸钠

硼酸

硼砂

氯化钠

丙二醇

纯化水

原处方

15.0g

5.0g

50.0g

19.0g

25.0g

1036.0g

加水至5.1kg（5L）

山东医药工业研究所1995年研究资料中处方中各辅料的作用：

焦亚硫酸钠是抗氧剂；氯化钠是调节等渗；丙二醇可增加滴耳液粘度；硼酸、硼砂是pH缓冲对，作用是调节溶液pH。

《中国药典》2015版药典【有关物质】规定：

供试品溶液色谱图中如有杂质峰[除乙二胺四醋酸二钠峰（相对保留时间约为0.14）和羟苯甲酯峰（相对保留时间约为1.7）外],杂质A（238nm检测）按外标法,以峰面积计算，不得大于0.6%；最大单个杂质峰面积（294nm检测）不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.4%）；其他杂质峰面积的和（294nm检测）不得大于对照溶液主峰面积的5倍（1.0%）。

按照《中国药典》2015版药典标准要求对氧氟沙星滴耳液160501、160502的有关物质进行考察，结果如表2，发现在液相色谱图中（如图1），除溶剂峰、辅料峰外，其他杂质峰主要是相对保留时间约为0.3、0.9、2.2（杂质A）的杂质峰。

相对保留时间约为0.9的杂质峰与原料中杂质峰（如图2）保留时间一致，是氧氟沙星本身具有的，在制剂中有增长趋势，杂质A峰变化不明显，但相对保留时间约为0.3的杂质峰和总杂质峰上升趋势较明显。

表2氧氟沙星滴耳液（160501、160502）有关物质试验数据

产品

批号

留样时间（月）

试验项目

有关物质

杂质A

单个杂质（不得大于0.4%）

（总）杂质

不得大于0.6%

tR（0.3）★

tR（0.9）★

不得大于1.0%

160501

3

0.18%

0.01%

0.12%

0.18%

6

0.15%

0.17%

0.09%

0.48%

10

0.14%

0.27%

0.14%

0.62%

17

0.15%

0.32%

0.20%

0.97%

20

0.15%

0.33%

0.42%

1.08%

24

0.12%

0.29%

0.43%

1.20%

100902

3

0.17%

0.07%

0.10%

0.23%

6

0.16%

0.13%

0.08%

0.39%

10

0.14%

0.23%

0.14%

0.69%

17

0.15%

0.33%

0.13%

0.97%

20

0.15%

0.38%

0.19%

1.00%

24

0.13%

0.42%

0.43%

1.15%

说明：

1.tR（0.3）★指相对保留时间约为0.3。

tR（0.9）★指相对保留时间约为0.9。

2.为便于统计分析，有关物质的数据有效数字保留统一保留至小数点后两位。

《中国药典》2015版药典标准中提及的乙二胺四醋酸二钠是金属螯合剂，能有效消除金属离子对氧氟沙星的作用。

文献资料显示:

氧氟沙星对温度、光、金属离子等敏感。

药典委员会在制定2010版氧氟沙星滴耳液标准时已经考虑到制剂中金属离子的因素，或者是标准制定时参照制剂处方中已含有乙二胺四醋酸二钠辅料的。

氧氟沙星滴耳液处方中的原辅料及纯化水均含微量的金属离子，而我公司现有的制剂处方成分均不能有效控制制剂溶液中的金属离子。

我们在实验室配制样品，尝试处方中加入乙二胺四醋酸二钠，与原处方比较，主要考察相对保留时间为0.3的杂质，在实验时间内上升趋势减缓。

如下表3：

表3实验室小试结果

标准规定

有关物质：

单个杂质（不得大于0.4%）

tR（0.3）★

原处方

（配制200ml）棕色玻璃瓶放置

6天

0.01%

21天

0.11%

原处方加0.015%的乙二胺四醋酸二钠（配制200ml）棕色玻璃瓶放置

6天

0.01%

21天

0.02%

60天

0.07%

从实验结果分析，氧氟沙星滴耳液制剂溶液中微量金属离子应该是有关物质缓慢上升的诱因之一。

3.1.2处方研究工作

解决氧氟沙星滴耳液原处方中金属离子对主药氧氟沙星的作用,降低有关物质的变化，应寻求在处方中添加金属离子螯合剂来消除金属离子的作用。

在《中国药典》2015版氧氟沙星滴耳液（或滴眼液）的质量标准【有关物质】项下均提到乙二胺四醋酸二钠峰除外。

乙二胺四醋酸二钠是安全、有效、稳定的金属离子螯合剂，被广泛用于食品及药品。

既然乙二胺四醋酸二钠在其他药业氧氟沙星滴耳液、氧氟沙星滴眼液处方中作为金属离子螯合剂且在《中国药典》2010版药典标准中允许的，我们不再进行其他金属螯合剂的筛选，直接进行在现有处方中添加辅料乙二胺四醋酸二钠（《中国药典》二部名称依地酸二钠）的处方研究工作。

3.1.2.1乙二胺四醋酸二钠的加入量的选择：

《药用辅料手册》中记载:

在药物制剂中依地酸二钠（乙二胺四醋酸二钠）被用作螯合剂的一般浓度为0.005%-0.1%；文献资料：

氧氟沙星滴眼液处方中依地酸二钠的浓度为0.015%（g/ml）。

因此我们分析考虑：

乙二胺四醋酸二钠的加入量的处方筛选以0.015%（g/ml）（处方二）为中间浓度进行，低浓度为0.008%（g/ml）（处方一），高浓度为0.03%（g/ml）（处方三）。

处方和配制数量如下表4，各分装100瓶进行加速试验（工艺不变）。

表4处方筛选

物料名称

以千瓶计

氧氟

沙星

焦亚硫

酸钠

硼酸

硼砂

氯化钠

丙二醇

乙二胺四醋酸二钠

纯化水

原处方

15.0g

5.0g

50.0g

19.0g

25.0g

1036.0g

_

加水至5.1kg（5L）

处方一

15.0g

5.0g

50.0g

19.0g

25.0g

1036.0g

0.40g

加水至5.1kg（5L）

处方二

15.0g

5.0g

50.0g

19.0g

25.0g

1036.0g

0.75g

加水至5.1kg（5L）

处方三

15.0g

5.0g

50.0g

19.0g

25.0g

1036.0g

1.5g

加水至5.1kg（5L）

考虑氧氟沙星对温度敏感，加速试验的温度选为30℃。

经过加速试验（30±2℃）放置6个月后，在0、1月、2月、3月、6月末分别取样，按考察项目进行各项检验，结果符合《中国药典》2010版二部标准，有关物质尤其是相对保留时间约为0.3的杂质符合规定。

如表5

表5加速试验观察结果

处方

留样时间（月）

试验项目

性状

最低

装量

吸光度

PH值

有关物质

含量

杂质A

单个杂质（不得大于0.4%）

总杂质

本品为淡黄色的澄明液体

应符合

规定

不得过

0.04

应为6.0-7.0

不得大于0.6%

tR（0.3）★

tR（0.9）★

不得大于1.0%

93.0%～107.0%

处方1

1

符合规定

符合规定

0.02

6.6

0.15%

0.10%

0.02%

0.36%

97.13%

2

符合规定

符合规定

0.02

6.5

0.12%

0.17%

0.08%

0.41%

97.13%

3

符合规定

符合规定

0.02

6.6

0.12%

0.25%

0.08%

0.51%

98.45%

6

符合规定

符合规定

0.02

6.5

0.09%

0.43%

0.06%

0.66%

98.60%

处方2

1

符合规定

符合规定

0.02

6.59

0.17%

0.05%

0.02%

0.34%

97.00%

2

符合规定

符合规定

0.02

6.5

0.16%

0.05%

0.07%

0.32%

96.60%

3

符合规定

符合规定

0.02

6.6

0.16%

0.14%

0.05%

0.35%

98.40%

6

符合规定

符合规定

0.02

6.5

0.16%

0.31%

0.10%

0.40%

98.60%

处方3

1

符合规定

符合规定

0.02

6.6

0.15%

0.05%

0.03%

0.41%

97.12%

2

符合规定

符合规定

0.02

6.6

0.12%

0.08%

0.05%

0.31%

95.95%

3

符合规定

符合规定

0.02

6.6

0.11%

0.15%

0.07%

0.37%

99.30%

6

符合规定

符合规定

0.02

6.6

0.08%

0.27%

0.05%

0.37%

98.10%

说明：

为便于统计分析，有关物质的数据有效数字保留统一保留至小数点后两位。

从实验结果分析，乙二胺四醋酸二钠的加入减缓了有关物质的增长趋势，乙二胺四醋酸二钠的加入量在0.008%（g/ml）的处方制剂中有关物质在6月末时单个杂质不符合规定，乙二胺四醋酸二钠的加入量在0.015%（g/ml）、0.03%（g/ml）时减缓有关物质增长趋势的效果较好，在加速（30±2℃）试验6个月时有关物质和其他项目均符合规定。

从尽量减少辅料的使用量、保证药品的安全性角度考虑，选定乙二胺四醋酸二钠的加入量为0.015%（g/ml）。

3.1.2.2氧氟沙星滴耳液处方中其他辅料的研究

（1）我们从市场购买其他厂家的氧氟沙星滴耳液进行有关物质的检测，发现不同厂家的氧氟沙星滴耳液的液相色谱图中杂质峰相对保留时间不同，有的厂家没有相对保留时间约为0.3的杂质峰。

因此我们对处方的各个辅料进行分别分析。

（2）原处方各个辅料进行组合配制并检测（工艺不变），组合如下：

①硼酸+硼砂；②氯化钠+硼酸+硼砂；③氯化钠+硼酸+硼砂+焦亚硫酸钠；④氯化钠+硼酸+硼砂+焦亚硫酸钠+丙二醇，即氧氟沙星滴耳液空白；⑤焦亚硫酸钠；⑥硼酸+硼砂+焦亚硫酸钠；⑦氯化钠（具体见色谱图①②③④⑤⑥⑦）。

发现辅料焦亚硫酸钠产生杂质峰较大。

焦亚硫酸钠在原研的研究资料中说明作用是抗氧剂，但氧氟沙星的降解不属于氧化还原反应，焦亚硫酸钠本身性质不稳定，易分解。

我们尝试在处方中去除焦亚硫酸钠配制溶液制剂，发现配制后的溶液制剂有关物质检查的液相色谱图中没有了相对保留时间约为0.3的杂质峰，相对保留时间约0.15的杂质峰明显减小。

焦亚硫酸钠应是原处方氧氟沙星滴耳液有关物质中相对保留时间为0.3的杂质峰存在并上升的主要原因。

（3）拟变更处方的确定：

经过相关人员的分析研究，拟变更氧氟沙星滴耳液的辅料处方，处方量如表6：

表6拟处方

物料名称

以千瓶计

氧氟

沙星

焦亚硫

酸钠

硼酸

硼砂

氯化钠

丙二醇

乙二胺四

醋酸二钠

纯化水

原处方

15.0g

5.0g

50.0g

19.0g

25.0g

1036.0g

——

加水至5.1kg（5L）

拟变更处方

15.0g

——

50.0g

19.0g

25.0g

1036.0g

0.75g

加水至5.1kg（5L）

（4）拟变更处方的稳定性考察结果：

按照拟变更辅料处方生产三批中试产品151201、151202、151203，在40±2℃进行加速试验，分别在1月、2月、3月、6月末取样检测，结果如表7；长期稳定性试验（0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月）结果如表8。

表7拟选定处方三批中试产品加速试验观察结果

产品

批号

留样时间（月）

试验项目

性状

最低装量

吸光度

PH值

有关物质

含量

杂质A

单杂质

总杂质

本品为淡黄色的澄明液体

应符合

规定

不得过0.04

应为6.0-7.0

不得大于0.6%

不得大于0.4%

不得大于1.0%

90.0%～110.0%

151201

1

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.18%

0.02%

0.02%

97.70%

2

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.18%

0.02%

0.06%

96.90%

3

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.22%

0.19%

0.25%

97.50%

6

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.20%

0.19%

0.27%

97.90%

151202

1

符合规定

符合规定

0.03

6.7

0.20%

0.04%

0.08%

100.10%

2

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.19%

0.03%

0.07%

99.40%

3

符合规定

符合规定

0.02

6.8

0.23%

0.10%

0.17%

97.50%

6

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.21%

0.19%

0.36%

98.90%

151203

1

符合规定

符合规定

0.03

6.7

0.19%

0.02%

0.03%

98.80%

2

符合规定

符合规定

0.02

6.6

0.19%

0.02%

0.05%

98.50%

3

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.22%

0.09%

0.15%

97.90%

6

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.21%

0.10%

0.18%

98.90%

说明：

为便于统计分析，有关物质的数据有效数字保留统一保留至小数点后两位。

表8拟变更处方三批中试产品长期稳定性考察观察结果

产品

批号

留样时间（月）

试验项目

性状

最低装量

吸光度

PH值

有关物质

含量

杂质A

单杂质

总杂质

本品为淡黄色的澄明液体

应符合

规定

不得过0.04

应为6.0-7.0

不得大于0.6%

不得大于0.4%

不得大于1.0%

90.0%～110.0%

151

201

0

符合规定

符合规定

0.02

6.8

0.18%

0.02%

0.06%

95.70%

3

符合规定

符合规定

0.02

6.8

0.19%

0.08%

0.18%

97.20%

6

符合规定

符合规定

0.02

6.8

0.18%

0.07%

0.15%

96.20%

9

符合规定

符合规定

0.02

6.8

0.17%

0.21%

0.28%

99.10%

12

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.17%

0.11%

0.17%

97.50%

18

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.17%

0.26%

0.37%

104.00%

24

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.15%

0.11%

0.26%

96.60%

151202

0

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.20%

0.06%

0.12%

101.50%

3

符合规定

符合规定

0.03

6.7

0.20%

0.10%

0.22%

99.50%

6

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.19%

0.06%

0.12%

99.50%

9

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.17%

0.20%

0.27%

98.20%

12

符合规定

符合规定

0.01

6.7

0.18%

0.11%

0.17%

100.70%

18

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.18%

0.23%

0.33%

96.20%

24

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.13%

0.11%

0.19%

105.40%

151203

0

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.18%

0.02%

0.08%

100.80%

3

符合规定

符合规定

0.02

6.8

0.19%

0.08%

0.18%

100.40%

6

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.20%

0.07%

0.14%

100.90%

9

符合规定

符合规定

0.02

6.8

0.18%

0.20%

0.28%

100.90%

12

符合规定

符合规定

0.01

6.7

0.18%

0.12%

0.20%

101.50%

18

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.17%

0.15%

0.21%

101.70%

24

符合规定

符合规定

0.02

6.8

0.14%

0.11%

0.20%

95.90%

备注：

1.151201、151202的有关物质18个月的数据偏高，分析原因是虽然是系统性试验符合要求，但

紧临主峰的杂质与主峰的分离效果不理想，致使结果偏高。

2.为便于统计分析，有关物质的数据有效数字保留统一保留至小数点后两位。

（5）结果分析：

拟变更辅料处方产品151201、151202、151203加速试验（40℃±2℃）6个月，各项考察指标:

性状、最低装量、吸光度、PH值、有关物质、含量测定均符合要求。

有关物质杂质A基本无变化，单杂质和总杂质变化趋势较小，远低于标准限度。

在考察条件更苛刻的条件（40℃±2℃）有关物质的结果明显优于前面处方筛选中（原处方中添加乙二胺四醋酸二钠）处方一、处方二、处方三加速试验（30℃±2℃）6个月的结果，更优于原处方。

拟变更辅料处方产品151201、151202、151203在24个月的考察期内，各项考察指标:

性状、最低装量、吸光度、PH值、有关物质、含量测定均符合《中国药典》2015版二部标准.

拟变更辅料处方产品151201、151202、151203在加速试验和长期稳定性考察的有关物质的液相色谱图中没有出现相对保留时间约为0.3的杂质峰，消除了原处方产品中有关物质中相对保留时间约为0.3的杂质峰在有效期内不断上升的困扰,也减少了其他杂质的上升趋势。

3.1.3拟变更处方的稳定性结果与原处方产品稳定性情况比较

3.1.3.1拟变更辅料处方生产三批中试产品151201、151202、151203，在40±2℃进行加速试验，分别在1月、2月、3月、6月末取样检测，结果如表7；长期稳定性试验（0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月）结果如表8；拟处方产品151201、151202按《中国药典》2005版药典检测的稳定性考察观察结果如表9；原处方产品160501、160502按《中国药典》2005版药典检测的稳定性考察观察结果如表10；原处方产品160501、160502按《中国药典》2015版药典检测的稳定性考察观察结果如表11。

表9拟处方产品按《中国药典》2005版长期试验观察结果

产品

批号

留样时间（月）

试验项目

性状

最低装量

吸光度

PH值

有关物质

含量

单杂质

总杂质

本品为淡黄色的澄明液体

应符

合规定

不得过0.04

应为6.0-7.0

不得大于1.0%

不得大于2.0%

90.0%～110.0%

151

201

0

符合规定

符合规定

0.02

6.8

0.11%

0.38%

96.20%

3

符合规定

符合规定

0.02

6.8

0.12%

0.39%

97.20%

6

符合规定

符合规定

0.02

6.8

0.17%

0.35%

96.20%

9

符合规定

符合规定

0.02

6.8

0.14%

0.41%

99.10%

12

符合规定

符合规定

0.02

6.7

0.19%

0.43%