马来酸依那普利片说明书.docx

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马来酸依那普利片说明书

马来酸依那普利片说明书

【药品名称】

通用名称：

马来酸依那普利片

英文名称：

EnalaprilMaleateTablets

汉语拼音：

MalaisuanYinapuliPian

【成份】本品主要成分为：

马来酸依那普利。

其化学名称为N-[（S）-1-（乙氧羰基）-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z）-2-丁烯二酸盐。

化学结构式为：

分子式：

C20H28N2O5.C4H4O4

分子量：

492.52

【性状】本品为白色或类白色片。

【适应症】用于治疗：

1.各期原发性高血压

2.肾血管性高血压

3.各级心力衰竭

对于症状性心衰病人，本品也适用于：

提高生存率,延缓心衰的进展，减少因心衰而导致的住院。

4.预防症状性心衰对于无症状性左心室功能不全病人，适用于：

延缓症状性心衰的进展，减少因心衰而导致的住院。

5.预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，适用于：

减少心肌梗塞的发生率；减少不稳定型心绞痛所导致的住院。

【规格】10mg

【用法用量】

本品的吸收不受食物的影响，因此餐前、餐中或餐后服用均可。

原发性高血压

根据高血压的严重程度，起始剂量为10毫克至20毫克，每日1次。

对轻度高血压，建议起始剂量为每日10毫克。

治疗其它程度的高血压，起始剂量为每日20毫克。

常用维持剂量为每日20毫克。

根据病人的需要，可调整至最大剂量每日40毫克。

肾血管性高血压

因这类病人的血压和肾功能对血管紧张素转换酶抑制剂可能特别敏感，应从较小的剂量（如5毫克或以下）开始治疗。

然后根据病人的需要再对剂量加以调整。

对于多数病人，服用20毫克本品，每日一次可收到预期的疗效。

对近期使用利尿药治疗的高血压病人，建议慎用此药（见下一节）。

与利尿剂联用治疗高血压

开始服用本品后，可能发生症状性低血压，对于近期用利尿剂治疗的病人这种可能性更大。

因这些病人可能有血容量不足或失盐，因此建议慎用。

在开始服用2～3天前，应停用利尿剂治疗。

如不可能，应从小剂量（5毫克或以下）开始，以确定其对血压的起始效应，然后根据病人的需要对剂量加以调整。

肾功能不全的用量

一般来说，应延长马来酸依那普利的服药间隔时间和/或减少其服用剂量。

肾脏情况

肌酐清除率（ml/min）

起始剂量（mg/day）

轻度肾功能不全

＜80＞30ml/min

5～10mg/day

中度肾功能不全

≤30＞10ml/min

2.5～5mg/day

重度肾功能不全

通常这类病人将进行透析*

≤10ml/min

2.5mg/day

在透析期中**

*请参阅注意事项，血液透析的病人

**依那普利是可透析的，非透析期中的剂量应根据血压反应的情况来调整。

心力衰竭/无症状性左心室功能不全

有症状的心衰或无症状的左心室功能不全病人，起始剂量为2.5毫克，并应在密切的医疗监护下服用，以确定其对血压的起始效应。

本品通常与利尿剂（如合适的话，与洋地黄）合用治疗症状性心衰。

在使用本品治疗心衰开始后，如果没有发生症状性低血压或症状性低血压已得到有效的处理，应根据病人的耐受情况将剂量逐渐增加到常用的20毫克的维持量，一次或分两次服用。

这一剂量调整，可经过2～4周的时间完成，若仍存在部分的心衰体征和症状，剂量递增过程还可以加快。

对于有症状的心衰病人，这种剂量方案可有效地减少死亡的发生。

因曾有发生低血压和随后导致肾衰（更罕见）的报道，所以，在开始本品治疗的前后均应密切监测血压和肾功能（见注意事项）。

对用利尿剂治疗的病人，应在开始用本品治疗前尽可能减少利尿剂的剂量。

开始用本品后出现低血压，并不表示在本品的长期治疗中将再发生低血压，也不妨碍此药的继续使用。

血清钾也应予以监测（参见药物的相互作用）。

【不良反应】

已证明一般情况下马来酸依那普利耐受性良好。

在临床研究中，马来酸依那普利副作用的总发生率与安慰剂相似。

大多数副作用均性质轻微而短暂，不需终止治疗。

下述副作用与应用本品有关：

1.晕眩和头痛是较常见的副作用。

2%～3%的病人报告感觉疲乏和虚弱。

少于2%的病人报告发生其它副作用，包括低血压、直立性低血压、晕厥、恶心、腹泻、肌肉痉挛、皮疹和咳嗽、肾功能障碍、肾衰和少尿罕见。

2.过敏/血管神经性水肿

有报道在面部、四肢、唇、舌、声门和/或喉部发生血管神经性水肿，但罕见（参阅注意事项）。

3.在临床对照试验中或药物上市后发生的极罕见副作用有：

（1）心血管系统

心肌梗塞或脑血管意外，可能继发于高危病人的血压过低（参阅注意事项）。

胸痛、心悸、心率失常、心绞痛、雷诺现象。

（2）胃肠道系统

肠梗阻；胰腺炎；肝功能衰竭；肝炎-肝细胞性或胆汁郁积性；黄疸；腹痛；呕吐；消化不良；便秘；厌食；胃炎。

（3）神经系统/精神方面

抑郁；精神错乱；嗜睡；失眠；神经过敏；感觉异常；眩晕；异常梦。

（4）呼吸系统

肺浸润；支气管痉挛/哮喘；流涕；咽痛和声嘶。

（5）皮肤

多汗；多形性红斑；剥脱性皮炎；Stevens-Johnson综合症；中毒性表皮坏死松懈症；天疱疮；痛痒；荨麻疹；秃发。

（6）其它

阳痿；潮红；味觉改变；耳鸣；舌炎；视觉模糊。

曾报道一种具有部分或全部以下症状的症侯群：

发热、浆膜炎、血管炎、肌痛/肌炎、关节痛/关节炎、抗核抗体阳性、血沉增快、嗜酸性粒细胞增多和白细胞增多。

也可出现皮疹、光过敏及其它皮肤病的表现。

实验室检查

临床上实验室标准参数的重要改变极少与本品相关。

但有血尿素和血清肌酐升高、各种肝的酶类和/或血清胆红素增高。

这些常在停用后恢复。

也曾发生过高血钾和低血钠。

还曾报道过血红蛋白和血细胞比容降低者。

自马来酸依那普利上市后，曾报告少数病例发生中性白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制和粒性白细胞缺乏，不能排除这些情况与马来酸依那普利的使用有关。

【禁忌】对本品任何成分过敏的病人，或以前曾用某一血管紧张素转换酶抑制剂治疗而有血管神经性水肿史的病人，以及有遗传性或特发性血管神经性水肿的病人，禁用本品。

【注意事项】症状性低血压

1.症状性低血压极少发生于无并发症的高血压病人。

服用本品的高血压病人，由于利尿剂治疗、饮食限盐、透析、腹泻或呕吐等而致血容量不足，则较有可能发生低血压（请参阅药物的相互作用和不良反应）。

在无论是否伴有肾功能不全的心衰病人中，曾观察到症状性低血压的发生。

心衰程度较重（例如：

用大剂量利尿剂、低血钠或功能性肾功能不全）的病人，发生低血压的可能性最大。

这类病人应在医疗监测下开始治疗,而且每当调整马来酸依那普利或/和利尿剂的剂量时，都应密切随访观察。

同样的处理也适用于患缺血性心脏病或脑血管病的病人，因为在这些病人中血压下降过多可能导致心肌梗塞或脑血管意外的发生。

如果出现低血压，病人应仰卧，必要时静脉输注生理盐水。

短暂性低血压反应并不是继续用药的禁忌症。

通常在扩充血容量后，一旦血压上升，便可给药。

一些血压正常或偏低的心衰病人，服用后，可能出现全身血压进一步下降。

这种作用是预料中的，且通常不必因此而停止治疗。

如低血压出现症状，则有必要减少剂量和/或停止使用利尿剂和/或本品。

2.主动脉瓣狭窄/肥厚型心肌病

与所有的血管扩张剂一样，血管紧张素转换酶抑制剂用于左室流出道梗塞的病人时，应该谨慎。

3.肾功能不全

用血管紧张素转换酶抑制剂开始治疗后发生的低血压，可使一些病人的肾功能进一步受到某些损伤。

已有报道这种情况引起急性肾功能衰竭，但通常都是可逆的。

肾功能不全的病人可能需要减少剂量和/或减少用药的次数（请参阅用法用量）。

一些双侧肾动脉狭窄或独肾且肾动脉狭窄的病人，曾出现血尿素氮和血清肌酐的升高，通常停止治疗可获逆转；对于肾功能不全的病人更是如此。

某些以前没有明显的肾脏疾病的病人，当同时使用本品和利尿剂时，通常有轻度和一过性的血尿素和血清肌酐的升高，可能需要减少剂量和/或停用利尿剂和/或本品。

4.过敏性/血管神经性水肿

据报道，使用血管紧张素转换酶抑制剂（包括本品）的病人，偶有报告发生面部、四肢、唇、舌、声门和/或喉的血管神经性水肿者。

这可在治疗期的任何时间发生，这时应立即停用本品，并给予适当的监护，以保证在病人出院之前症状完全消退。

尽管抗组胺药物对解除症状很有用，但当肿胀局限于面、唇部位时，一般可以不经治疗而消失。

血管神经性水肿伴有喉部水肿可能导致死亡。

当水肿发生在舌、声门或喉部时，可能引起气道阻塞，应立即给予适当治疗，包括诸如皮下注射1：

1000肾上腺素溶液（0.3毫升-0.5毫升）和/或立即采取保持呼吸道通畅的措施。

据报道，与非黑色人种相比，黑色人种服用血管紧张素转换酶抑制剂造成血管神经性水肿的发生率要高。

曾有与血管紧张素转换酶抑制剂治疗无关的血管神经性水肿病史的人，在使用血管紧张素转换酶抑制剂时，发生血管神经性水肿的危险性可能增高（参阅禁忌）。

5.用膜翅目动物的毒液脱敏时的过敏样反应

当用膜翅目动物的毒液对使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗的病人进行脱敏时，可能发生危及生命的过敏样反应，这种情况较罕见。

在每次脱敏前，暂时停用血管紧张素转换酶抑制剂可避免这一反应。

6.血液透析的病人

用高透量膜（如AN69）进行透析的同时，使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗的病人，曾报告过有类过敏反应发生。

对这类病人应考虑用另一类型的透析膜或用另一类的降压药。

7.咳嗽

据报道，用血管紧张素转换酶抑制剂能引起咳嗽，其特点是无痰、持续，停药后可消失。

在鉴别诊断咳嗽时，应考虑到血管紧张素转换酶抑制剂引起咳嗽的可能性。

8.手术/麻醉

对于正在进行大手术或使用可能引起低血压的麻醉药物进行麻醉的病人，由于代偿性肾素的释放，依那普利可阻断血管紧张素Ⅱ的生成。

如果发生低血压，且考虑是上述机制所致，则应扩充血容量加以纠正。

血清钾---参阅药物的相互作用

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1.妊娠

妊娠期内不主张使用此药。

如果查明已怀孕，除非它是挽救母亲生命所必需的，否则应立即停止使用本品。

在妊娠的中三个月和末三个月期间使用血管紧张素转换酶抑制剂可引起胎儿和新生儿的发病和死亡。

在这期间使用血管紧张素转换酶抑制剂，与胎儿和新生儿的各种损伤（包括低血压、肾功能衰竭、高钾血症和/或新生儿的头颅发育不全）有关。

曾出现母体羊水过少（推测为胎儿肾功能降低的表现）并可导致肢体痉挛、颅面畸形和肺发育不良。

如果病人使用本品，则应向病人说明其对胎儿的潜在危害。

在妊娠前三个月用药而使子宫接触这种血管紧张素转换酶抑制剂，并不会使胚胎和胎儿发生上述的不良反应。

那些在妊娠期必须使用血管紧张素转换酶抑制剂的罕见病例，应进行一系列的超声检查来评价羊膜内的情况。

如果发现羊水过少，应停止使用本品，除非它是挽救母亲生命所必需的。

病人和医生都应意识到，当出现羊水过少时，胎儿已遭受到不可逆的损伤。

应对使用过本品的母亲所生的婴儿进行密切的观察，以查明是否有低血压、少尿和高钾血症。

依那普利可通过胎盘，腹膜透析可将其从胎儿的血液循环中清除，这在临床上是有益的。

在理论上，可通过换血将其清除。

2.哺乳母亲

依那普利和依那普利拉（依那普利的水解产物）在人乳中有少量分泌。

哺乳母亲使用本品时应谨慎。

【儿童用药】尚未对儿童使用本品进行研究。

【老年用药】未进行该项实验且无可靠参考文献。

【药物相互作用】

1.降压治疗

本品与其它降压药物同时应用时可发生迭加作用。

2.血清钾

在临床试验中，血清钾一般都保持在正常范围内。

单独使用马来酸依那普利治疗高血压病人48周后，可见血清钾平均升高约0.2毫克当量/毫升。

在用马来酸依那普利加一种噻嗪类利尿药治疗的病人中，利尿药的排钾作用常因依那普利的作用而减弱。

马来酸依那普利和排钾利尿药一起使用，可以减轻利尿药引起的低血钾。

发生高血钾的危险因素包括有肾功能不全、糖尿病和同时用保钾利尿药（如安体舒通、氨苯喋啶或氨氯吡咪）、补钾制剂或含钾代用食盐。

使用补钾制剂、保钾利尿药或含钾代用食盐（特别是肾功能不全的病人）可引起血清钾显著升高。

如认为同时应用上述药剂是合适的，使用时应谨慎，并经常监测血清钾。

3.血清锂

同用其它排钠药一样，锂清除率可能降低，因此，如服用锂盐，应仔细监测血清锂浓度。

4.非甾体类抗炎药

对于一些肾功能不全的病人，血管紧张素转换酶抑制剂与非甾体类抗炎药合用时，可能导致肾功能进一步减退。

这一作用通常是可逆的。

【药物过量】

有关人类用此药过量的资料很有限，到目前为止，过量用药的最显著的特征为明显的低血压，在服药后6小时开始发生。

同时，肾素-血管紧张素系统受阻，出现昏迷。

曾有报道服用300毫克和440毫克的剂量后，血清依那普利拉的水平分别高于正常治疗量的100倍和200倍的病例。

【药理毒理】

依那普利能够降低高血压病人的血压且能改善与慢性心力衰竭有关的症状和体征。

血管紧张素转换酶（ACE）是一种肽基二肽酶，该酶可以将血管紧张素Ⅰ转化为升压物质血管紧张素Ⅱ。

在吸收后，依那普利水解为依那普利拉，它可以抑制ACE。

抑制ACE可导致血管紧张素Ⅱ的血浆浓度下降，引起血浆肾素活性升高（肾素释放负反馈机制减弱），并降低醛固酮的分泌。

ACE与激肽酶Ⅱ是同一种酶。

因此，依那普利还可能阻断缓激肽的降解，而缓激肽是一种强效舒血管肽。

但是，这在依那普利的治疗效果中所起的作用仍有待阐明。

依那普利降低血压的机制主要是通过抑制在血压调节过程中起重要作用的肾素-血管紧张素-醛固酮系统而产生降低血压的作用，即使对于肾素活性低的病人依那普利也能发挥其降压作用。

已在小鼠、大鼠、狗和猴中进行了一般毒性的充分研究来评价依那普利的安全性。

依那普利的急性毒性较低。

它在小鼠和大鼠中的口服半数致死量（LD50）大约是2000mg/kg。

在饥饿和饱餐后的小鼠中进行的急性毒性研究表明，除了死亡通常稍后发生在饱餐的小鼠中以外，药物的作用性质在二者中相同。

单剂量给予狗依那普利200mg/kg，在3或4天后导致死亡，而单剂量给药100mg/kg在两周的观察期中未发现明显的变化。

在一项研究中，长期给予大鼠依那普利每天10、30和90mg/kg长达一年。

在所有剂量组的大鼠均发生轻微的平均体重降低。

每天30、90mg/kg剂量组的大鼠发生血清尿素氮值升高，但是在肾脏中未发现与药物相关的组织学改变。

大鼠体内的电解质发生了微小的变化，包括每天90mg/kg组的大鼠血清钾的微小增加和每天10mg/kg的低剂量组的大鼠血清钠和氯的微小降低。

在三个月的研究中，所有剂量组均出现肾脏平均重量轻微增加及心脏平均重量降低，但这些变化在一年的研究中未持续存在。

在大鼠中未发现药物引起的组织学改变。

器官重量的差异可能与功能变化相关。

给予大鼠依那普利每天90mg/kg并用生理盐水代替饮水，一月后与同样给药但给予自来水作为饮用水的大鼠相比，未发现体重降低或血清尿素氮值升高。

在给予依那普利每天90mg/kg加低盐饮食的大鼠中可见毒性明显增加，包括死亡、体重降低，血清尿素氮、肌酐、钾和肾小管变性明显增加及血清氯的轻微降低。

给狗依那普利每天30mg/kg或更高的剂量时，主要的毒性特征是与伴死亡的肾脏功能的改变。

这些改变包括肾小管变性、血清尿素氮和葡萄糖增加及血清氯降低。

在给予较高的毒性剂量每天90mg/kg时，狗出现了谷丙转氨酶、谷草转氨酶和/或碱性磷酸酶活性的增加。

这些变化伴随着肝脏轻微的脂肪变和小的肝细胞坏死。

给予依那普利每天15mg/kg，为期一年时在狗体内未发现药物引起的变化。

经生理盐水用管饲法（25mL/kg每日两次）给予狗口服每天60mg/kg的依那普利，与未补盐的狗相比毒性明显降低。

给予猴依那普利每天30mg/kg共一个月，未出现与药物相关的变化。

基于上述研究，依那普利的毒性似乎主要与其药理作用有关。

主要的毒性变化和肾小管变性的确切机制尚不清楚;但是普遍认为是由于过度的治疗效应而出现的长期明显低血压所致。

研究表明，补盐能减轻依那普利的毒性及减弱其低血压作用。

这支持毒性是与低血压相关，而不是依那普利对肾小管细胞的直接毒性作用。

依那普利与氢氯噻嗪合用时降压作用增加，且毒性增强，也支持低血压可能是引起毒性的主要原因。

给予大鼠每天90mg/kg依那普利长达两年未引起肾脏损害，给予更敏感的种属的狗每天15mg/kg依那普利共计一年，未出现药物引起的变化。

这些研究表明依那普利的安全范围很宽。

依那普利的潜在致畸作用也在大鼠和兔中进行了研究，并在大鼠中进行了它对生殖和发育影响的研究。

在受孕的第6天至第17天，给予妊娠大鼠依那普利每天1200mg/kg（人用最大剂量的2000倍），没有显示任何对胚胎的致死性或致畸性的作用。

在每天1200mg/kg的剂量时胎儿的平均体重下降，但如果在此期间给予妊娠大鼠饮用生理盐水代替自来水，则此剂量水平时胎儿的平均体重没有下降。

在给予依那普利每天120mg/kg的大鼠中，未补充生理盐水时胎儿的平均重量也没有受到影响。

在依那普利低剂量组（每天12mg/kg），母体的体重增长下降，而在剂量为每天1200mg/kg且补充生理盐水的大鼠中没有发生此情况。

给予依那普利每天1200mg/kg且补充生理盐水的大鼠中，血清尿素氮的升高也受到抑制，血清钾的升高部分受到抑制，而在低剂量组每天100mg/kg（在妊娠大鼠中能检测的最低剂量水平）且未补充生理盐水的大鼠中血清尿素氮升高。

在给予依那普利每天200mg/kg且未补充生理盐水的大鼠中，血清钾升高，而每天100mg/kg的剂量组未升高。

在兔受孕的第6天至第18天，给予依那普利每天30mg/kg（人最大剂量的50倍），且补充生理盐水时，依那普利无致畸作用。

在此剂量水平（人最大剂量的50倍），依那普利对母体和胎儿产生毒性作用。

给予兔依那普利每天3、10mg/kg并补盐时，它对母体和胎儿没有毒性作用。

给予大鼠依那普利每天10-90mg/kg，无论对雄性或雌性大鼠都没有生殖功能的副作用。

依那普利和它的活性代谢物依那普利拉在体外抗球蛋白试验中，在检测的浓度范围内（未导致直接溶血）没有显示出抗球蛋白阳性反应。

无论在有无活性代谢物的情况下，依那普利或依那普利拉在Ames微生物致突变试验中均没有致突变的作用。

在下列的一般毒性研究中，依那普利也均为阴性结果，研究包括：

Rec-分析，大肠杆菌回复突变分析，哺乳动物培养细胞姐妹染色单体交换，小鼠的微核试验，以及在体内进行的小鼠骨髓的细胞遗传学研究。

给予大鼠依那普利高达每天90mg/kg（人每天最大剂量的150倍）的剂量至106周，没有其致癌效应的证据。

给予雄性和雌性小鼠依那普利，剂量分别达到每天90和180mg/kg（人每天最大剂量的150和300倍）共计94周，没有显示出致癌效应的证据。

【药代动力学】

依那普利口服后迅速吸收，1小时内达到血清峰浓度。

根据尿回收率的数据，口服依那普利的吸收程度大约为60%。

口服吸收后，依那普利快速而完全地水解为有效的血管紧张素转换酶抑制剂依那普利拉，口服依那普利后，依那普利拉达到相似的血清峰浓度的时间大约为4小时。

依那普利拉主要从肾脏排泄。

尿液中的主要成分为约40%的依那普利拉及原型的依那普利。

除了转换成依那普利拉外，没有证据表明依那普利有其它明显的代谢物。

依那普利拉的血清浓度曲线显示其终末相延长，似乎和其与血管紧张素转换酶的结合有关。

在肾脏功能正常的受试者中，口服依那普利4天后依那普利拉达血清稳态浓度。

多剂量口服依那普利后，依那普利拉的累积有效半衰期为11小时。

口服依那普利后其吸收不受胃肠道存在的食物影响。

推荐治疗范围内的各种治疗剂量的依那普利，其吸收和水解程度是相同的。

在狗中进行的研究显示依那普利极少或不能通过血脑屏障；依那普利拉不能进入脑中。

大鼠口服多剂量依那普利后，在任何组织均没有蓄积作用。

给予14C标记的马来酸依那普利后，在哺乳大鼠的乳汁中检测到放射性活性。

给予妊娠仓鼠14C标记的依那普利马来酸盐，放射性能通过胎盘。

【贮藏】遮光，密封保存。

【包装】铝塑泡罩包装，

【有效期】

【执行标准】中国药典2010年版二部

【批准文号】

【生产企业】企业名称：

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