注射剂车间工艺验证方案.docx
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注射剂车间工艺验证方案.docx
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注射剂车间工艺验证方案
类别:
工艺验证方案编号:
YZ-PVP-014-00
部门:
注射剂车间方案页码:
共22页
工艺验证方案
品名:
维生素B1注射液
规格:
2ml:
0.1g
批量:
300L
版次:
☐新订☐替代:
方案起草人:
日期:
年月日
验证小组长:
日期:
年月日
方案批准人:
日期:
年月日
验
证
领
导
小
组
部门(岗位)
签名
日期
年月日
年月日
年月日
年月日
年月日
验
证
小
组
成
员
年月日
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年月日
年月日
1.概述
1.1背景介绍
产品说明:
本产品依据《中国药典》2010年版维生素B1注射液药品标准制定的,以维生素B1为原料生产的维生素B1注射液。
维生素B1注射液系公司常年计划生产产品。
因为新建小容量注射剂车间,此产品需在新的生产条件下连续生产三批,以验证此产品工艺的稳定性和重现性。
1.2验证条件
生产该产品涉及到的厂房、空调净化系统、制药用水系统、氮气、压缩空气、关键生产设备确认均完成;仪器仪表衡器计量检定、检验方法确认完成、物料供应商已经评估并批准、人员健康符合要求且培训考核合格;且该生产线已顺利通过培养基模拟灌装试验。
1.3验证程序
(1)验证结果确定:
验证连续三批。
如果一批出现严重偏差,应调查评估后决定是否增加一个批次验证;如果两批出现严重偏差,判定本次验证失败。
(2)根据验证过程及三批产品的验证结果,确认和调整工艺条件及参数。
(3)修改完善《维生素B1注射液(2ml:
0.1g)工艺规程》(300L)及维生素B1注射液相关生产操作规程。
(4)填写维生素B1注射液产品工艺验证报告及证书。
1.4工艺流程图
维生素B1注射液(2ml:
0.1g)工艺流程及环境区域图
1.5工艺过程概述
(1)每批300L,按处方量称取维生素B1原料15kg,针用活性炭60g。
(2)往配液罐(Ⅷ-SC-11-A)中加200L注射用水,控制温度在35℃以下,通入氮气。
(3)往浓配罐(Ⅷ-SC-11-A)内投入小量注射用水溶解后的维生素B1搅匀取样检测pH值,调节pH值至3.1~3.3,加入活性炭搅拌吸附15分钟。
(5)开启搅拌和循环冷却水搅拌冷却,开启浓配罐下部出料阀及浓配泵,浓配液经钛棒过滤器过滤回流至澄清;关闭搅拌及回流阀,将药液输入稀配罐中,浓配液过滤完后,再往浓配罐中打入100L注射用水冲洗浓配罐,经钛棒过滤器过滤输入稀配罐。
(6)往稀配罐中通入氮气,浓配液及冲洗液过滤完后,观察稀配罐液位计显示,将浓配罐内冷却注射用水经过滤后输送至稀配,最终定容至300L,快到配制量时,应缓慢补加,防止加入量过多。
最后经复核无误后,开启搅拌,打开小循环物料阀、回流阀,开启物料泵回流,15分钟后关闭回流。
(7)稀配液经回流取样口取样测定维生素B1含量和药液pH值合格,经一级除菌过滤,引入灌封,在灌封间经二级过滤器过滤后进行灌封。
灌封过程通入经除菌过滤后的氮气保护。
(8)无菌灌装、充氮、封口、灭菌、检漏、灯检、印字、包装,检验合格后入库。
2.目的
再通过确认的生产环境和工艺设备上,连续生产三批固定批量的维生素B1注射液(2ml:
0.1g),每批300L。
验证其生产工艺流程、操作步骤的合理性;关键工艺参数的可行性、重现性;设施、设备、仪器、仪表准确性、稳定性;生产过程控制方法可靠性;物料适用性和产品收率的稳定性;《维生素B1注射液(2ml:
0.1g)工艺规程》(300L)及其生产操作规程及批生产记录的适用性;产品质量达到规定的质量标准并符合预定用途。
3.范围
本验证方案适用于本公司注射剂车间维生素B1注射液(2ml:
0.1g),批量为300L的生产工艺验证。
4.职责
4.1验证领导小组
(1)负责验证方案的审批、确定验证小组成员。
(2)负责验证的协调工作,以保证验证方案规定项目的顺利实施。
(3)负责验证数据、结果的审核及验证报告的审批。
(4)负责再验证周期的确定。
4.2注射剂车间
(1)负责验证方案、报告的起草与实施,并做好相应的记录。
(2)负责组织培训岗位操作人员;
(3)负责在验证过程中对验证相关SOP进行确认;
(1)负责提供验证所需相关文件或资料;
(2)负责各项验证、操作记录及数据的填写;
(3)分析、评价验证结果,整理验证报告。
4.3质量保证部
(1)负责组织进行验证;
(2)协助车间起草验证方案和验证报告;
(3)负责现场监督验证的实施,并收集各项验证、试验记录,报验证领导小组。
4.4质量控制部
(1)负责验证中的检验;
(2)负责对样品进行培养、观察;
(3)负责及时出具准确的检验数据。
5.依据
《药品生产质量管理规范》、《无菌药品附录》(2010版)
《药品GMP指南-无菌药品》(2010版)
《药品生产验证指南》(2032版)
《中国药典》(2010年版二部)
《维生素B1注射液(2ml:
0.1g)工艺规程》(300L)
注射剂各工序的《岗位操作规程》
6.验证前确认
6.1公用系统、关键设备的确认
附件1:
关键设备、公用系统确认一览表
6.2仪器、仪表、衡器校验完成确认
附件2:
仪器、仪表、衡器校正一览表
6.3相关检验条件完成确认
附件3:
检验条件确认一览表
6.4公用介质的确认
附件4:
公用介质确认表
6.5文件资料确认
附件5:
质量标准确认表
附件6:
生产相关操作规程确认表
附件7:
检验相关操作规程确认表
附件8:
物料检验结果确认
6.6人员
6.6.1培训
(1)评价方法
生产操作人员及检验人员,评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。
(2)标准
上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训,并经考核合格。
6.6.2健康检查
(1)评价方法
查阅生产操作人员健康档案,考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查,身体健康。
(2)标准
参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查,各项指标正常,身体健康,健康检查结果在有效期内。
参加生产操作的人员验证期间应无伤风、感冒、咳嗽、体表无创伤、无皮肤病。
6.6.3人员行为评估
(1)评价方法
由QA人员在验证期间观察每个参加生产操作人员的个人行为及着装、无菌操作的规范性。
(2)标准
所有参加生产的操作人员的个人行为及着装、无菌操作均符合要求。
附件9:
人员培训及资质确认表
6.6.4无菌区域员工更衣确认检查
(1)评价方法
查阅人员无菌更衣验证,确认每位进入B级区域的员工、QA、管理人员、维修人员都能严格按SOP穿无菌服,已通过,并在有效期内。
(2)标准
每位参加培养基无菌灌封验证的员工都已通过无菌更衣确认,证明其穿衣过程带来的污染在可接受范围内。
附件10:
B级人员更衣确认记录
6.6.5环境监测
6.6.5.1操作间压差
(1)验证方法
生产操作前及生产操作过程中,定期在自动空气压差表上读取并记录不同洁净级别的空气压差。
(2)标准
不同洁净级别之间的静压差应≥10Pa,洁净区与非洁净区之间的静压差应≥10Pa,相同洁净度级别不同功能区域(操作间)之间静压差应≥5Pa,静态或动态情况下,压差均应能始终维持设计规定的数值。
(3)测定频次
关键区域:
连续监测并报警;其他区域:
1次/2小时。
附件11:
洁净室压差监测记录
6.6.5.2操作间温湿度
(1)验证方法:
生产操作前及生产操作过程中,对关键操作间(灌封间、浓配间、稀配间、洗瓶间)进行温湿度监测。
(2)合格标准:
功能间
洁净级别
标准值
温度(℃)
湿度(%)
灌封间
B级
20~24
45%~60%
浓配间
C级
18~26
45%~65%
稀配间
C级
18~26
45%~65%
洗瓶间
C级
18~30
45%~75%
(3)测定频次:
每2小时检查一次
附件12:
温湿度监测记录
6.6.6操作间悬浮粒子监测
(1)评价方法
按《洁净室悬浮粒子检测标准操作规程》(SOP-ZL-089)检测关键操作间的悬浮粒子数。
(2)标准
洁净级别
A级
B级
C级
关键操作间
灌封间层流罩、B级物品传递间层流罩
灌封间、B级物品传递间
洗瓶间、浓配间、稀配间、称量间、活性炭处理间
动态
≥0.5μm
≤3520/m3
≤352000/m3
≤3520000/m3
≥5μm
≤20/m3
≤2900/m3
≤29000/m3
静态
≥0.5μm
≤3520/m3
≤3520/m3
≤352000/m3
≥5μm
≤20/m3
≤29/m3
≤2900/m3
(3)结果评价
对各级别悬浮粒子的监测数据进行统计分析,找出动态生产时由于产品本身产生粒子,导致灌封点≥5μm粒子不能符合标准的超标范围和频率。
并找出操作动作与悬浮粒子超标的相关性。
附件13:
洁净区悬浮粒子检测记录
6.6.6.1沉降菌动态监测
(1)方法:
生产操作过程中,按《洁净室沉降菌检测标准操作规程》(SOP-ZL-090)规定的取样方案及检验方法,对关键功能间(灌封间层流罩、B级物品传递间层流罩、灌封间、B级物品传递间、洗瓶间、浓配间、稀配间、称量间、活性炭处理间)动态检测空气中的沉降菌数。
(2)合格标准:
沉降菌监测的动态标准:
洁净度级别
动态沉降菌落数
A级
<1cfu/整个过程
B级
≤5cfu/整个过程
C级
≤50cfu/4小时
附件14:
沉降菌动态监测记录
6.6.6.2操作间浮游菌检测
(1)方法:
生产操作结束,按《洁净室浮游菌检测标准操作规程》(SOP-ZL-092)规定的取样方案及检验方法,对关键功能间(灌封间层流罩、B级物品传递间层流罩、灌封间、B级物品传递间、洗瓶间、浓配间、稀配间、称量间、活性炭处理间)动态检测空气中的浮游菌数。
(2)合格标准:
洁净度级别
浮游菌落数(cfu/m3)
A级
平均<1
B级
平均≤10
C级
平均≤100
附件15:
洁净区浮游菌检测记录
6.6.6.3人员设备表面微生物检测
(1)验证方法:
按《洁净室表面微生物检测标准操作规程》(SOP-ZL-091)取样,检查主要操作间、设备、操作人员表面的微生物数。
(2)合格标准:
洁净级别
A级
B级
C级
接触碟cfu/碟
<1
≤5
≤25
5指套cfu/手套
<1
≤5
---
附件16:
表面微生物检测记录
7.验证内容
7.1验证方法
按照《维生素B1注射液(2ml:
0.1g)工艺规程》(STP-SC-032)、注射液各生产岗位操作规程、批记录的要求生产三批,对生产过程影响产品质量较为重要的工序:
注射用水制备、配制、除菌过滤、安瓿洗烘、灌封、灭菌、灯检、印字包装各工序的重点工艺条件和参数进行监控、测定、分析、评估、确认,保证生产工艺过程的可行性及重现性。
7.2生产批量
300L
7.3批量物料清单
附件17:
批量物料清单
8.操作步骤
8.1领料、备料
8.1.1操作依据
《物料进出洁净区标准操作规程》(SOP-SC-019)
《原辅料、中间产品领用、称量备料标准操作规程》(SOP-SC-010)
8.1.2确认项目
配液称量器具的确认
8.1.3物料贮存条件的确认
物料转移进洁净区原辅料暂存间时,确认原辅料暂存间温湿度及物料贮存容器。
附件18:
物料贮存条件的确认
8.1.4配液用容器具的确认
确认配液用称量器具已清洁、灭菌,并在有效期内。
附件19:
称量器具检查记录
8.2配液岗位
8.2.1操作依据
《维生素B1注射液(2ml:
0.1g)工艺规程》(STP-SC-032)、《配液岗位标准操作规程》(SOP-SC-032)
8.2.2操作指令的正确性确认
检查现场操作文件是否为现行文件,批生产指令是否经签字批准。
附件20:
操作指令确认表
8.2.3确认项目
(1)药液均匀性(搅拌时间)
(2)浓配、稀配工序的完成时限
(3)药液贮存时间内的稳定性
(4)过滤器完整性实验
8.2.4搅拌时间验证
验证方法:
药液从浓配罐经输液泵送入稀配罐后,经浓配罐、输液泵加注射用水至全量,开启搅拌,同时开启稀配罐的回流管路,计时,分别在搅拌10分钟、15分钟后在取样口取100ml进行检测。
检测项目:
性状、pH、含量
可接受标准:
检验项目
维生素B1注射液中间产品
性状
无色的澄明液体
pH
2.8~3.7
含量
98.0%~102.0%
附件21:
药液搅拌均匀性检测记录
8.2.5药液过滤系统
型号10英寸,滤芯孔径φ0.2μm的聚醚砜折叠膜滤芯为一级过滤(稀配间);
型号10英寸,滤芯孔径φ0.2μm聚醚砜折叠膜为二级除菌过滤(灌封间)。
8.2.6配制时间确认
附件22:
配制工序完成时限确认
8.2.7药液从稀配结束到灌封结束的时间验证
验证方法:
在灌封期间,从稀配结束后0、4、6小时从稀配取样口取样,每样约600ml,检测药液的微生物限度和含量、pH值、性状。
接近灌封结束时,取约1200ml,用灭菌合格的容器密闭保存在稀配间,每样约600ml,于8、12小时分别检测药液的微生物限度和含量、pH值、性状。
合格标准:
检验项目
维生素B1注射液中间产品
性状
无色的澄明液体
检查
pH
2.8~3.7
微生物
每100mL不得过10个
含量测定(标示量)
96.0%~103.0%
相邻两次含量测定的数据相对偏差<2.0%
附件23:
药液贮存时间分段检测记录
8.2.8滤器完整性试验
生产前后应分别对一级、二级药液除菌过滤器进行完整性试验。
可接受标准:
一、二级药液过滤器φ0.2µm的滤芯的起泡点值≥0.3MPa。
附件24:
滤器完整性检查记录
8.2.9配液岗位物料平衡:
98.0%~102.0%
附件25:
配液工序物料平衡汇总表
8.2.10记录:
见配液岗位生产记录。
8.3洗烘瓶岗位
8.3.1操作依据
《维生素B1注射液(2ml:
0.1g)工艺规程》(STP-SC-032)、《洗烘瓶岗位标准操作规程》(SOP-SC-002)
8.3.2工艺参数要求
工艺环节
工艺参数
参数要求
循环水(注射用水)
压力
0.2~0.3MPa
循环水(注射用水)
温度
40~60℃
精洗用水(注射用水)
压力
0.2~0.3MPa
压缩空气
压力
0.3~0.6MPa
超声波
功率
400~500Hz
预热段
温度
35~80℃
预热段高效过滤器上下
压差
120~300Pa
预热区与房间
压差
5~10Pa
高温灭菌段
温度
300±15℃
加热区与房间
压差
6~12Pa
加热段高温高效过滤器1上下
压差
150~300Pa
加热段高温高效过滤器2上下
压差
150~300Pa
加热段高温高效过滤器3上下
压差
150~300Pa
冷却段
温度
25-45℃
冷却区与房间
压差
7~10Pa
冷却段高效过滤器1上下
压差
120~300Pa
冷却段高效过滤器2上下
压差
120~300Pa
网带速度
速度
20~25Hz
安瓿灭菌有效期
时限
时间2小时
8.3.3清洗后的安瓿清洁度确认
(1)检查频次:
每2小时检测一次
(2)检查方法:
在安瓿进烘箱口前端,取100个安瓿,用过滤的注射用水,每瓶灌装2ml,放置于澄明度检测仪下检查可见异物。
取样时详细记录设备当时的运行参数。
(3)合格标准:
毛、点≤2个/100瓶,纤维、白点、色点、其它异物不得有。
附件26:
清洗后安瓿清洁度确认记录
8.3.4灭菌后安瓿瓶清洁度确认
(1)检查频次:
每2小时检测一次
(2)检查方法:
在灌封出瓶端,取100个安瓿,用过滤的注射用水,每瓶灌装2ml,放置于澄明度检测仪下检查可见异物。
取样时详细记录设备当时的运行参数。
(3)合格标准:
毛、点≤2个/100瓶,纤维、白点、色点、其它异物不得有。
8.3.5灭菌后安瓿瓶干燥度确认
(1)检测频次:
每2小时一次,与灭菌后安瓿瓶清洁度检查同步。
(2)检查方法:
在对灭菌后安瓿瓶清洁度检查前,先检查灭菌后安瓿的干燥度,观察安瓿内壁是否有水迹。
(3)合格标准:
肉眼观察,安瓿应干燥,无残留水。
附件27:
灭菌后安瓿清洁度及干燥度确认记录
8.3.6灭菌后安瓿瓶细菌内毒素污染水平的确认
(1)检测频次:
每2小时取样检测一次
(2)检查方法:
取灭菌后安瓿瓶5瓶,按照《灭菌后安瓿无菌、细菌内毒素检查标准操作规程》(SOP-ZL-107)检查。
(3)合格标准:
<0.25Eu/ml
8.3.7灭菌后安瓿的无菌确认
(1)检测频次:
每2小时取样检测一次。
(2)检查方法:
取灭菌后安瓿瓶10瓶,按照《灭菌后安瓿无菌、细菌内毒素检查标准操作规程》(SOP-ZL-107)检测。
(3)合格标准:
应无菌
附件28:
安瓿细菌内毒素、无菌检查记录
8.3.8灭菌后安瓿最长允许存放时限确认
(1)验证方法:
每批生产时,取灌封端安瓿瓶150支,放置于A级层流罩安瓿出瓶口位置,放置3小时后取样检测安瓿清洁度、细菌内毒素和无菌。
(2)合格标准:
清洁度:
毛、点≤2个/100瓶,纤维、白点、色点、其它异物不得有。
细菌内毒素:
<0.25Eu/ml
无菌:
应无菌
附件29:
灭菌后安瓿最长允许存放时限检测结果汇总
8.3.9记录:
理瓶岗位记录、洗烘瓶岗位记录。
见生产记录。
8.4灌封岗位
8.4.1操作依据
《维生素B1注射液(2ml:
0.1g)工艺规程》(STP-SC-032)、《灌封岗位标准操作规程》(SOP-SC-004)
8.4.2工艺参数确认
8.4.2.1中间产品(药液)合格放行(理化指标)
8.4.2.2灌装速度:
每台灌封机每分钟300~500支;数字显示
8.4.2.3氮气压力0.15~0.20MPa;流量:
1.5~3.0L/min
8.4.2.4燃气压力:
预热:
200~300KPa;拉丝:
250~300KPa读数
8.4.2.5确认针头、活塞、镊子等附件和工具清洗灭菌,灭菌条件121℃,30分钟。
附件30:
灌封工器具确认记录
8.4.3排液量的确定及灌封排液量回收至稀配罐微生物确认
在管道冲洗结束,排液开始时,排放到3000ml后取50ml药液检测维生素B1注射液中间产品含量,之后每排放1000ml取50ml药液检测维生素B1注射液中间产品含量,共排放到5000ml,将排放的药液回收至无菌的密闭不锈钢容器中,通过传递窗传至稀配间,取样500ml检测微生物。
可接受标准:
检验项目
维生素B1注射液中间产品
微生物
10cfu/100ml
含量测定(标示量)
98.0%~102.0%
相邻两次含量测定的数据相对偏差<2.0%
附件31:
灌封排液量的确定
附件32:
灌封冲洗药液的微生物检测记录
8.4.4质量控制
8.4.4.1可见异物检查:
不得检出金属屑、玻屑、纤维、块状物等。
每次取样20支送QC检查,每2小时检查一次。
附件33:
可见异物检查记录
8.4.4.2装量:
标示装量2ml;装量设定:
2.10ml;内控合格范围:
2.10~2.15ml;
(1)检查频次:
每1小时检查一次装量。
(2)检查方法:
观察每个灌装针头下的装量,目测应基本均衡,随机取样,开启时应注意避免损失,将药液分别用相应体积的干燥注射器抽尽,然后注入已标化的2ml量筒内,在室温下检视;可见异物检查合格打“√”表示,不合格用“×”表示。
附件34:
灌封装量检查记录
8.4.4.3封口质量检查:
为半球形,光滑,无尖钩,无凹陷;每小时抽查一次。
附件35:
封口质量检查表
8.4.4.4残氧量检查
(1)检测频次:
每2小时检查一次
(2)检查方法:
按《OX-12B型便携式溶解氧测定仪标准操作规程》(SOP-SB-546)进行检查。
(3)合格标准:
残氧量<5.0%。
附件36:
残氧量检测记录
8.4.4.5药液不溶性微粒检查
(1)检测频次:
每2小时检查一次,采用可见异物检查项样品检查。
(2)检查方法:
按《不溶性微粒检查标准操作规程》(SOP-ZL-059)进行检查。
(3)合格标准:
每个供试品容器(份)中含10μm及10μm以上的微粒不得超过5000粒,含25μm及25μm以上的微粒不得超过500粒。
附件37:
灌封过程药液不溶性微粒检查记录
8.4.4.6灌封过程药液含量均匀度及降解测试
(1)验证方法:
灌封过程中,在接瓶间分别于灌封开始0、3、6、9小时取灌封后中间产品30支,检测药液含量、性状、pH值。
(2)合格标准:
检验项目
维生素B1射液中间产品
性状
无色的澄明液体
pH
2.8~3.7
含量测定(标示量)
98.0%~102.0%
相邻两次含量测定的数据相对偏差<2.0%
附件38:
灌封过程药液含量均匀度及降解测试记录
8.4.4.7灌封开始到结束时限确认
附件39:
灌封工序完成时限确认表
8.4.4.8灌封岗位物料平衡:
(1)灌封药液物料平衡(95.0%~100.0%)
(2)灌封中间产品收率(90.0%~100.0%)
附件40:
灌封工序物料平衡汇总表
8.4.4.9记录:
灌封岗位生产记录。
(见生产记录)
8.5灭菌检漏岗位
8.5.1依据
《维生素B1注射液(2ml:
0.1g)工艺规程》(STP-SC-032)
《灭菌检漏岗位标准操作规程》(SOP-SC-005)
《SG-1.5型水浴式灭菌柜标准操作规程》(SOP-SB-057)
8.5.2工艺参数确认
8.5.2.1本产品为最终灭菌产品,灭菌条件:
100℃30分钟
8.5.2.2最大装载量:
每柜次2小车,每小车10层,每层6盘(横3竖2),共120盘;每盘740支,共88800支。
灭菌装载图:
8.5.2.3灌封结束至灭菌开始的最长存放时限确认
(1)验证方法:
取灌封开始后500支封口合格品,放置于灭菌盘中,存放在接瓶间内;分别于0、2、4、6小时取样检测产品的性状、细菌内毒素、pH、含量、无菌项目。
最后一个样品增加有关物质检查。
(2)合格标准:
检验项目
维生素B1注射液中间产品
性状
无色的澄明液体
细菌内毒素
≤0.25Eu/mg
pH
2.8~3.7
含量测定(标示量)
98.0%~102.0%
有关物质
应符合规定
无菌
应符合规定
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