药用高分子材料学复习重点.docx
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药用高分子材料学复习重点
第一章绪论
1、高分子分别在传统制剂、现代制剂中的作用
答:
在传统剂型中的应用的高分子材料:
如作为片剂的赋形剂、黏合剂、润滑剂等。
在现代制剂中高分子作为应用在控释、缓释制剂和靶向制剂中,如做微丸的赋形剂、缓释包衣的衣膜以及特殊装置的器件。
包装用材料。
药用辅料的定义
答:
辅料是经过安全评价的、有助于剂型的制备以及保护、支持,提高药物或制剂有效成分稳定性和生物利用度的材料。
第二章高分子的结构、合成和化学反应
聚合物的结构式
答:
聚乙烯(PE)聚丙烯(PP)聚苯乙烯(PS)聚氯乙烯(PVC)
聚甲基丙烯酸甲脂(PMMA)聚乙酸乙烯酯(PVAc)聚乙烯醇(PVA)
纤维素尼龙-66
按照性能和用途进行的高分子材料分类
答:
五大类,塑料、橡胶、纤维,涂料以及黏合剂。
热塑性塑料和热固性塑料的区别
答:
热塑性塑料——受热后软化,冷却后又变硬,这种软化和变硬可重复、循环,因此可以反复成型。
大吨位的品种有聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯。
热固性塑料——是由单体直接形成网状聚合物或通过交联线型预聚体而形成,一旦形成交联聚合物,受热后不能再回复到可塑状态。
聚合过程(最后的固化阶段)和成型过程是同时进行的,所得制品不溶不熔。
热固性塑料的主要品种有酚醛树脂、氨基树脂、环氧树脂等。
柔性概念、影响因素
答:
(1)主链结构当主链中含C-O,C-N,Si-O键时,柔顺性好。
因为O、N原子周围的原子比C原子少,内旋转的位阻小;而Si-O-Si的键角也大于C-C-C键,因而其内旋转位阻更小,即使在低温下也具有良好的柔顺性。
当主链中含非共轭双键时,虽然双键本身不会内旋转,但却使相邻单键的非键合原子间距增大使内旋转较容易,柔顺性好。
当主链中由共轭双键组成时,由于共轭双键因p电子云重叠不能内旋转,因而柔顺性差,是刚性链。
(2)侧基侧基的极性越大,极性基团数目越多,相互作用越强,单键内旋转越困难,分子链柔顺性越差。
非极性侧基的体积越大,内旋转位阻越大,柔顺性越差;
对称性侧基,可使分子链间的距离增大,相互作用减弱,柔顺性大。
侧基对称性越高,分子链柔顺性越好。
(3)氢键大大增加分子链的刚性。
(4)链的长短如果分子链较短,内旋转产生的构象数小,刚性大。
如果分子链较长,主链所含的单键数目多,因内旋转而产生的构象数目多,柔顺性好。
但链长超过一定值后,分子链的构象服从统计规律,链长对柔顺性的影响不大。
(5)交联使分子链的柔性降低。
(6)温度温度越高,链的柔性越大。
结晶聚合物的主要特征及其结晶过程的主要特征
答:
1.结晶聚合物的主要特征
(1)部分结晶聚合物结晶结构的基本单元是链段,链段的运动和整齐堆砌受到整个分子链的牵制
(2)存在熔程与结晶温度有关。
结晶温度低,熔程宽,反之则窄。
结晶度Xc=晶相的含量/试样总含量*100%
2.结晶过程的主要特征
(1)聚合物结晶过程与小分子化合物相似,要经历晶核形成和晶粒生长两过程。
(2)结晶温度不同,结晶速度也不同,在某一温度时出现最大值,出现最大结晶速度的结晶温度可由以下经验关系式估算:
Tmax=0.63Tm+0.37Tg-18.5
(3)在Tg与Tm温度范围内进行。
温度高于熔点Tm,高分子处于熔融状态,
晶核不易形成;低于Tg,高分子链运动困难,难以进行规整排列,晶核也不能生成,晶粒难以生长。
(4)有主结晶阶段和次结晶阶段之分。
聚合物的键接方式、单体、单体单元、重复单元的区分
键接顺序——高分子链各结构单元相互连接的方式。
缩合——一种加聚——多种
1.均聚物结构单元的键接顺序
结构完全对称的单体——只有一种键接方式
结构不对称的单体——多种方式
单体单元键接方式三种:
头头键接、头尾键接、尾尾键接
2.共聚物的序列结构:
交替共聚物、无规共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物
单体:
形成结构单元的小分子化合物,是合成聚合物的原料CH2=CHCl
结构单元:
-CH2CHCl-
重复单元(链节):
-CH2CHCl-
单体单元:
聚氯乙烯的结构单元与所用原料氯乙烯单体的分子相比,除了电子结构有所改变而外,原子种类和各种原子的个数完全相同,这种单元又可称为单体单元。
缩合结构单元比单体少一些原子,这种结构单元不能称为单体单元
自由基聚合的基元反应
答:
(1)链引发
①引发剂I分解,形成初级自由基R•;②初级自由基与单体加成,形成单体自由基。
(2)链增长。
链增长反应的两个特征:
i.放热反应
ii.活化能低,反应速率很大
(3)链终止
(4)链转移。
特点:
活性中心并未减少,降低聚合度,导致支化、交联等。
i.向单体转移。
ii.向引发剂转移。
iii.向大分子转移。
iv.向溶剂转移。
(5)阻聚作用
阴离子聚合中催化剂的活性和单体的活性、阴离子聚合的特点及链终止特点、原因
答:
引发剂的活性:
电子给体,亲核试剂,属于碱类。
碱性越强,引发能力越强。
单体的活性:
阴离子聚合单体必须含有能使链增长活性中心稳定化的吸电子基团,主要包括带吸电子取代基的乙烯基单体、一些羰基化合物、异氰酸酯类和一些杂环化合物
阴离子聚合的特点:
快引发、慢增长、无终止;微量杂质易使碳阴离子终止。
链终止的特点:
无链终止
原因:
从活性链上脱去负氢离子非常困难
线性逐步聚合反应的特征
答:
1.逐步性
(1)缩聚反应没有特定的活性中心,反应是通过单体功能基之间的反应逐步进行的;
(2)每步反应的机理相同,因而反应速率和活化能大致相同,官能团等活性;
(3)反应体系始终由单体和分子量递增的一系列中间产物组成,单体以及任何中间产物两分子间都能发生反应;
(4)聚合产物的分子量是逐步增大的,延长聚合时间主要目的在于提高产物聚合度,对单体转化率几乎无影响;
2.成环性
缩聚反应过程中常常存在两种环化反应:
分子内环化与单体单元内环化。
分子内环化是AB或AA/BB型单体线形缩聚反应中重要的副反应,环的形成由A和B功能基间的平均距离控制。
★浓度很高且分子链很长时,A功能基旁其他分子链上的B
功能基,相互反应生成线形高分子;
★浓度很低时,A功能基旁同一分子链上的B功能基浓度较
高,相互反应生成环状高分子,即分子内环化。
单体单元内环化
环化反应发生在同一单体单元内,如:
HO(CH2)nCOOH
(ω-羟基酸)的聚合。
当n=1时,双分子反应形成乙交酯,
当n=2时,羟基失水形成丙烯酸;当n=3或4时,形成五、六元环。
3.可逆性
根据平衡常数的大小,可将缩聚反应分为三类:
①聚酯化反应,K≈4,低分子副产物对分子量有很大影响;
②聚酰胺化反应,K≈300~400,低分子副产物对分子量有一定影响;
③K>1000,可看作不可逆反应,如光气法制备聚碳酸酯。
聚合度变小、不变、变大的化学反应类型
答:
1.“n不变”:
聚合物侧基反应,分子主链不发生变化。
a.引入新功能基,如聚乙烯的氯化与氯磺化b..功能基转化
2.“n变大”:
交联反应、接枝反应、扩链反应和嵌段。
3.“n减小”:
光降解、热降解。
其中包括解聚、无规断链、侧基和低分子物的脱除等反应
聚合物的化学反应特征
答:
①聚合物的化学反应往往不完全且不均匀,具有局部反应的特点。
②聚合物的化学反应十分复杂,不易制得含有同一基团的“纯”的高分子。
③在基团转化率不高的情况下,聚合物的性质可能发生较大的变化,而小分子一般需要等摩尔试剂。
聚合物相对分子量的表示、相对分子质量及其分布的测定方法对应的测定对象、测定范围
答:
1.数均分子量Mn=w/n=∑niMi/∑ni=∑NiMi
2.重均分子量Mw=∑wiMi/∑wi=∑niMi2/∑niMi
3.粘均分子量Mη=[∑(Wi/∑Mi)Mia]1/a
测定方法
适用分子量范围
平均分子量类型
端基分析
<3*10^4
数均相对分子质量
粘度法
1*10^3~1*10^8
黏均相对分子质量
光散射法
1*10^4~1*10^7
重均相对分子质量
凝胶色谱法
各种分子质量范围
相对分子质量,相对分子质量分布
第三章高分子材料的物理化学性质
聚合物的溶解过程、溶解过程热力学、溶剂的选择原则
答:
1.溶解过程分两个阶段:
溶胀与溶解
① 溶胀:
溶剂分子渗入高聚物内部,使高聚物体积膨胀。
②溶解:
高分子均匀分散在溶剂中,形成完全溶解的分子分散的均相体系。
聚合物溶解过程的热力学
溶解过程是溶质分子和溶剂分子相互混合的过程,在恒温恒压下,这种过程能自发进行的必要条件是Gibbs自由能的变化ΔGm<0。
(1)极性高聚物在极性溶剂中,溶解放热(ΔHm<0),使体系的自由能降低(ΔGm<0),溶解自发进行。
(2)非极性高分子,溶解吸热,即ΔHm>0,故只有在∣ΔHm∣<∣T•ΔSm∣时才能满足上式的溶解条件,也就是说升高温度T或减小ΔHm才可能使体系自发进行。
溶剂选择有三个原则:
1.极性相似原则
2.溶度参数相近原则
3.溶剂化原则
聚合物的成型加工温度条件
答:
Tg>室温,可做塑料使用,Tg表征塑料的耐热性,即塑料使用的上限温度(结晶聚合物,Tm为使用上限温度)
Tg<室温,可做橡胶使用,Tg表征橡胶的耐寒性,即橡胶使用的下限温度
常温下处于玻璃态的高聚物通常用作塑料,常温下处于高弹态的高聚物通常用作橡胶。
粘流态是高聚物成型的最重要的状态
Tg的影响因素、意义及相关的链段运动状态、
答:
影响因素:
(i)聚合物的结构:
Tg是链段运动刚被冻结的温度,而链段运动是通过主链单键的内旋转来实现,因此Tg与高分子链的柔顺性相关,柔性好,Tg低,柔性差,Tg高。
a.主链结构:
主链由饱和单键所组成的聚合物,如-C-C-,-C-N-,-C-O-,-Si-O-等,柔性较好,一般Tg不高。
主链中引入孤立双键或三键,可提高分子链的柔顺性,使Tg降低,主链中引入共轭双键、芳环或芳杂环,可提高分子链的刚性,Tg升高。
b.侧基或侧链:
侧基的极性越强,数目越多,Tg越高,刚性侧基的体积越大,分子链的柔性越差,Tg越高,柔性侧链越长,分子链柔性越好,Tg越低,如果是对称双取代,可提高分子链柔性,Tg下降。
c.分子量:
当分子量较低时,MW↗,Tg↗;当分子量足够大时,分子量与Tg无关。
d.化学交联:
交联度↗,分子链运动受约束的程度↗,分子链柔顺性↘,Tg↗。
e.分子间相互作用:
相互作用力越大,则Tg越大。
(ii)共聚、共混与增塑
共聚时Tg介于两种均聚物之间。
(内增塑作用)
共混则有三种情况。
增塑剂的加入使Tg下降。
(iii)外界条件——测定条件(温度和外力作用)
温度
运动单元和τ值
力学性质
玻璃态
Tg以下
链段(侧基,支链,链节)仍处于冻结状态(即链段运动的τ值无穷大,无法观象)
受力变形很小,去力后立即恢复(可逆),虎克型弹性(普弹性)模量:
1011~1012达因/cm²
高弹态
Tg~Tf
链段运动(但分子链的τ值还是很大,不能看到)
受力变形很大,去力后可恢复(可逆),虎克型弹性(高弹性)模量:
106~108达因/cm2
粘流态
Tf以上
大分子链与大分子链之间发生相对位移(分子链的τ值缩短到与实验观察时间相同的数量级)
流动变形不可逆,外力除去后变形不能恢复
高分子分子运动的时温等效性
答:
——分子运动的温度依赖性
温度对高分子运动的两个作用:
1.使运动单元动能增加,令其活化
2.温度升高,体积膨胀,提供了运动单元可以活动的自由空间
——升高温度可使松弛时间变短,我们可以在较短的时间就能观察到松弛现象;如果不升温,则只有延长观察时间才能观察到这一松弛现象。
升温与延长观察时间是等效的(时温等效)
凝胶的概念、结构和性质
答:
概念:
指溶胀的三维网状结构高分子,即聚合物分子间相互连结,形成空间网状结构,二在网状结构的孔隙中又填充了液体介质,这样的一种分散体系。
化学凝胶——大分子通过共价键连接形成网状结构的凝胶(不可逆凝胶);
性质:
不溶不熔
物理凝胶——大分子间通过非共价键相互连结,形成网状结构。
(可逆凝胶:
外界条件)
性质:
可形成溶液
高分子材料的热-形变曲线
答:
弹性模量、应力、应变的概念、关系
答:
应变——当材料受到外力作用,而所处的条件使它不能产生惯性移动时,它的几何形状和尺寸将发生变化,这种变化就称为应变。
应力——材料在外力作用下发生形变的同时,在其内部还会产生对抗外力的附加内力,以使材料保持原状,当外力消除后,内力就会使材料回复原状并自行逐步消除。
当外力与内力达到平衡时,内力与外力大小相等,方向相反。
单位面积上的内力定义为应力。
弹性模量——是指在弹性形变范围内单位应变所需应力的大小。
是材料刚性的一种表征。
关系:
弹性模量=应力/应变,是材料发生单位应变时的应力,它表征材料抵抗变形能力的大小,模量愈大,愈不容易变形,表示材料刚度愈大。
Fick第一定律和非Fick定律的描述对象
答:
Fick第一定律:
稳态扩散的药物流量
非Fick扩散——主要发生在玻璃态的亲水聚合物体系,通常是水凝胶
第四章药用天然高分子材料
各天然药用高分子材料的结构
答:
①淀粉:
②纤维素:
③海藻酸:
④甲壳质:
⑤透明质酸钠:
聚电解质的性质和聚电解质的归属
答:
性质:
也称高分子电解质,是一类线型或支化的合成和天然水溶性高分子,其结构单元上含有能电离的基团。
聚电解质效应:
溶液的比浓黏度随溶液的稀释而升高,在达到某一最大值后,又随下一步稀释而下降。
在无盐的水溶液中,比浓粘度通常随着稀释而增加,反离子对聚离子的中和作用减弱,使链伸展,因此粘度增大。
只有在适当浓度的盐溶液总才呈线性关系。
归属:
水溶性高分子
淀粉的老化概念、本质;糊化概念、本质。
以及两者的关系
答:
淀粉凝胶经长期放置,会变成不透明甚至发生沉淀现象,称为“老化”或“衰退”作用。
其原因是由于淀粉分子很多—OH,放置后分子间彼此吸引并通过氢键与邻近分子结合,它们与水的亲和力低,故易于从水溶液中分离,浓度低时生成沉淀,浓度高时,由于氢键作用,糊化的淀粉分子又自动排列成序,形成致密的三位网状结构。
故老化可视为糊化的逆转,但老化不可能使淀粉彻底逆转复原成生淀粉的结构状态。
淀粉在水中加热至60~70°C,开始膨化,至糊化温度时(70~75°C),瞬时大量膨化,体积增加数倍,此时双折射消失,淀粉粒破裂,视浓度不同,可形成糊、凝胶或溶胶。
淀粉形成均匀糊状溶液的现象称为糊化。
纤维素的衍生物类别。
P115
①纤维素酯类:
醋酸纤维素、纤维醋法酯、醋酸丁酸纤维素
②纤维素醚类:
羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素
③纤维素醚的酯类
纤维素被取代羟基的取代度范围
答:
0~3
羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钠在药物制剂应用中的最大区别
答:
羧甲基纤维素钠主要由于其增黏的特性,而广泛用于口服和局部用药物制剂。
它的黏稠水溶液在局部、口服或注射用制剂中用作助悬剂。
交联羧甲基纤维素钠的特点是不溶于水而吸水性良好,故主要用作口服制剂的崩解剂,并能加速药物溶出。
不同取代度的醋酸纤维素的溶解性差异、原因
答:
溶解性随取代度增加而减小
醋酸纤维素的溶解性极大地受到所含乙酰基量的影响。
根据取代基的含量不同,其在有机溶剂中的溶解度差异很大。
高乙酰化的醋酸纤维素一般比低乙酰化的醋酸纤维素在溶剂选择方面更受限制
增塑剂的意义
答:
增塑剂分子插入聚合物分子间,消弱链间的相互作用力,增加聚合物柔性,降低玻璃化转变温度、熔点、软化温度等,以改善聚合物制品的柔软性、弹性、抗冲击性和耐寒性。
几种主要的天然药用高分子材料的来源
答:
淀粉:
广泛存在于绿色植物的须根和种子中
纤维素:
广泛存在于自然界中,主要来自棉纤维,少数来自木材
海藻酸:
主要来源是巨型海藻,褐藻的细胞膜组成成分。
盛产于各大海洋沿岸
阿拉伯胶:
系豆科茎及枝渗出的干燥胶状物,产于阿拉伯国家干旱高地
甲壳质:
来源于昆虫,甲壳类(虾、蟹)等动物的外骨骼
壳聚糖:
是甲壳质充分水解后形成的水溶性胺盐
透明质酸钠:
存在于脊椎动物结缔组织的细胞间隙或胶朊微丝的间隙及关节滑液,眼玻璃体,人脐带,公鸡冠,皮肤等生物组织中
透明质酸、阿拉伯胶在医药卫生领域的应用
答:
透明质酸:
①眼科、皮肤科(润湿剂)②靶向给药③眼科“黏性手术”的必备药品(黏性填充液)④缓释制剂载体:
突释性大大减小⑤新型医用生物材料:
生物润滑剂、弹性保护剂、填充剂、吸水剂等⑥在骨科、外科方面的应用关节液及软骨基质的主要成分,对关节软骨有营养、润滑、保护及修复功能
⑦对细胞的屏蔽作用⑧血管生成作用⑨对创伤的愈合作用对肿瘤的转移作用
阿拉伯胶:
(1)黏合剂:
10%~25%含量的水溶液中,黏附力强,可做片剂、丸剂等固体制剂的黏合剂
(2)乳化剂可供制造内服用的油包水型乳剂,不宜外用(3)微囊材料、助悬稳定剂、增稠剂。
第五章药用合成高分子材料
1、易溶于水的合成高分子材料
答:
聚丙烯酸PAA、聚丙烯酸钠PAA-Na(PAAS)、聚乙烯醇PVA、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)PVP、聚乙二醇PEG、泊洛沙姆
2、几种合成高分子的合成方法、结构式
聚丙烯酸PAA合成方法:
1、可以用相应的单体直接在水介质中聚合(丙烯酸单体的自由基聚合制备)而得,以硫酸钾、过硫酸铵或过氧化氢为引发剂,温度控制在50~100℃
2、通过非水介质的聚合反应制备,以过氧化苯甲酰或偶氮异丁腈为引发剂
3、相应聚合物的水解,在聚丙烯酸酯的悬浮液或乳液中加入氢氧化钠水溶液,并加热至100℃
聚丙烯酸钠PAAS合成方法:
1、氢氧化钠中和聚丙酸水溶液制取
2、用丙烯酸钠直接在水中聚合制取(但在用碱中和丙烯酸制备丙烯酸钠单体时,有大量中和热产生,很容易同时导致聚合)
3、少量的聚丙烯酸钠利用聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺或聚丙烯腈的碱水解反应制备
交联聚丙烯酸钠是以丙烯酸钠为单位,在水溶性氧化-还原引发体系和交联剂存在下经沉淀聚合形成的水不溶性聚合物。
聚乙烯醇合成方法:
1、由聚醋酸乙烯在甲醇、乙醇或乙酸甲酯等溶剂中进行醇解得到(具体见下一题)
聚维酮合成方法:
由N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VP)单体催化聚合生成(具体见第5题)
聚乙二醇合成方法:
环氧乙烷和水或用乙二醇逐步加成聚合得到的分子量较低的一类水溶性聚醚
3、聚乙烯醇的制备、规格表示意义、溶解性、应用
聚乙烯醇不能由乙烯醇单体聚合而成,因为乙烯醇极不稳定,不存在乙烯醇单体。
聚乙烯醇是由聚醋酸乙烯醇解制备得到,碱催化醇解的反应式如下:
规格:
PVA05-88、PVA17-88、PVA17-99
前一组数字乘100为聚合度,后一组数字为醇解度。
溶解性:
极强亲水性。
溶于热水或冷水中。
在水中的溶解度与分子量和醇解度有关。
相对分子质量越大,结晶性越强,水溶性越差,但水溶性的粘度相应增加。
醇解度是影响溶解性的主要因素。
醇解度50%以下:
不溶于水;
80%以下:
昙点;——微囊的辅料
应用
(1)药物膜片基材
(2)液体、半固体制剂中的应用(3)PVA凝胶的药物释放
(4)微囊(载药微粒)的应用(5)经皮给药系统
4、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠的合成及在药物制剂中的应用
应用:
药剂:
基质、增稠剂、分散剂、增粘剂(软膏、乳膏、搽剂、巴布剂等外用药剂)、黏附制剂
食品:
保鲜剂、粘合剂
化妆品:
增稠剂
5、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)的合成、性质及作为药用辅料在药物制剂中的应用
合成方法:
由N-乙烯基-2-吡咯烷酮单体催化聚合生成
聚合方法(常用):
溶液聚合≤1.0×104(相对分子质量)
悬浮聚合:
1.0×106(相对分子质量)
注:
较少采用本体聚合,因为本体聚合时反应热不易移除,使产品质量欠佳。
性质:
(1)性状
白色至乳白色粉末,无嗅,可压性良好。
Tg:
175℃。
极易吸湿
(2)溶解性
易溶于水,极易溶于有机溶剂
(3)溶液黏度
与分子量和溶剂有关
分子量越大,浓度越大。
(4)化学反应性:
化学惰性
(5)生物特性及安全性:
良好的生理特性,优良的生物相容性。
安全无毒。
静脉注射偶有休克反应。
应用
(1)黏合剂
(2)固体分散体载体(3)药物的缓释和控释(4)分散稳定剂或助溶剂(5)包衣材料或成膜剂(6)眼用药水的助剂
6、交联聚维酮的交联键性质、与非交联的应用区别
交联聚维酮性质:
高度物理交联:
(氢键)
交联聚维酮应用
(1)崩解剂
(2)干性黏合剂、填充剂、赋形剂
第六章其他药用高分子材料、预制品
几种合成高分子的合成方法
聚氨基酸的重复结构单元
两亲性的乳酸共聚物
聚乳酸的制备方法及其优缺点、降解
制备方法:
①乳酸直接缩聚制备②先将乳酸制成二聚体丙交酯,然后在算催化剂及有机金属化合物催化剂存在下开环聚合
优缺点:
降解:
首先发生在聚合物无定形区,降解后形成的较小分子链可能重排成结晶,古结晶度在降解开始阶段有时会升高,在约21天后,结晶区大分子开始降解,机械强度减弱,50天后,结晶区完全消失
聚乳酸和聚乳酸、乙醇酸等共聚物的性能区别
熔点:
聚乙醇>聚乳酸>聚己内酯。
结晶度:
聚乙醇>聚乳酸>聚己内酯。
Tg:
聚乳酸>聚乙醇>聚己内酯
第七章药品包装用高分子材料
PVC的毒性来源
聚氯乙烯本身无毒,但残留单体氯乙烯及其加工助剂(特别是稳定剂锡化合物)都有一定毒性。
三大塑料
聚乙烯(PE)聚丙烯(PP)聚氯乙烯(PVC)[聚苯乙烯(PS)、聚酯(PET)]
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