扑炎痛的合成.docx
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扑炎痛的合成
扑炎痛的合成
扑炎痛的合成
扑炎痛又名贝诺酯、苯乐来、解热安,化学名:
2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯,化学结构式:
扑炎痛为白色结晶性粉末,无臭无味。
mp.174~178℃,不溶于水,微溶于乙醇,溶于氯仿、丙酮。
扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药,临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等
。
扑炎痛由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成。
本品经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。
本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。
由于体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。
【实验目的要求】
1.了解拼合原理在药物化学中的应用,了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。
2.通过本实验,熟悉酯化反应的方法,掌握无水操作的技能。
3.通过本实验,掌握反应中有害气体的吸收方法。
【实验原理】
【实验仪器和试剂】
1.实验仪器
抽滤装置图
2.原料规格及配比
原料名称
规格
用量
摩尔数
摩尔比
阿司匹林
药用
9g
0.05
1
氯化亚砜
CPbq.78.8℃
d=1.638
5ml
0.05
1
吡啶
CP
1滴
扑热息痛
药用
8.6g
0.57
1.13
氢氧化钠
CP
3.3g
0.078
1.55
丙酮
ARbq.56.5℃
6ml
【实验步骤】
1.乙酰水杨酸氯的制备
在装有搅拌、回流冷凝器(上端加装氯化钙干燥管,排气管导入水中)、温度计的100ml三颈瓶中,加入止爆剂、阿司匹林9g、氯化亚砜5ml,滴入2滴吡啶,油浴缓缓加热,约在50min左右升至75℃,维持70~75℃,搅拌反应至无气体放出(约2~3小时),反应完毕改成减压蒸馏装置,用水泵减压。
减压蒸除过量的氯化亚砜后,冷却,得乙酰水杨酰氯,加入无水丙酮6ml,混匀密封备用。
2.贝诺酯的制备
在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的100ml三颈瓶中,加入扑热息痛8.6g,加水50ml,搅拌下,于10~15℃缓缓加入4.5mol/L氢氧化钠水溶液18ml(氢氧化钠3.3g加水至18ml),降温至8~12℃,慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液,(约20min滴毕),维持PH值为9~10。
20~25℃搅拌反应1.5~2h。
反应完毕,抽滤,水洗至中性,烘干得粗品。
粗品以体积分数为95%的乙醇(样品:
95%乙醇=1:
8)精制,约得精品5~7g,收率44%。
【其他合成路线】
这一合成方法利用了最原始的合成原料水杨酸和对硝基苯酚,降低了成本;使两步酞化(水杨酸中经基的乙酞化和氨基的乙酞化)在最后一步完成,从而简化了操作步骤;第一步酷化产率为80.8线,第二步催化氢化收率为90.4%,二乙酞化的产率为88.5%,三步总收率为64.6%,高于一般合成方法。
但实验中采用的溶剂甲苯有毒性及刺激性气味,实验过程中滴加的三氯氧磷为无色透明带刺激性臭气的液体,有较强毒性,故不采用此合成方法。
【方法改进】
1.
在制备阿斯匹林酰氯时,加入少量DMF作催化剂,就可在较低温度下将阿斯匹林转化为阿斯匹林酰氯。
改进后的工艺克服了原工艺的缺点,使阿斯匹林酰氯的质量和收率得到改进与提高。
在酯化反应时,改用扑热息痛钠盐和阿斯匹林酰氯在有机相中进行非均相反应。
这样就克服了直接用NaOH作缚酸剂导致酰氯水解,使酯化反应的收率提高,同时产品的质量亦有提高。
【问题和讨论】
1.本实验采用拼合反应,即两种具有生物活性的化合物通过共价键连接起来,进入体内分解成两个有效成分,以减小两种药物的毒副作用,得二者作用的联合效应。
2.本反应是无水操作,所用仪器必须事先干燥,这是关系到本实验是否能成功的关键。
在酰氯化反应中,氯化亚砜作用后,放出氯化氢和二氧化硫气体,刺激性、腐蚀性较强,若不吸收,污染空气,损害健康,应用碱液吸收。
3.为了便于搅拌,观察内温,使反应更加完全,可适当增加氯化亚砜用量至6~7ml。
4.吡啶仅起催化作用,用量不得过多,否则影响产品的质量和产量。
5.在反应过程中,注意控制反应温度在70~75℃为佳,不宜超过80℃。
反应温度太低,不利于反应进行,温度太高,氯化亚砜易挥发。
6.在减压蒸除氯化亚砜时应注意观察,防治水泵压力变化引起水倒吸。
若发现水倒吸进接受瓶,应立即将接受瓶取下,放入水槽中用大量水冲洗稀释。
切勿将接受瓶闭塞,因为氯化亚砜见水后分解放出大量氯化氢和二氧化硫气体。
【参考文献】
[1]耿洪业,王少华.实用治疗药物学(M).北京:
人民卫生出版社,1997:
356.
[2]王文静,吕玮,卢泽.贝诺酯的合成(J).河南大学学报:
医学版,2006,25
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39~42.
[3]韩长日.扑炎痛的合成新法(J).精细石油化工,1993,1:
45~46
[4]王秋芬,郑更修,张广友,等.消炎镇痛药贝诺酯的合成工艺改进(J).山东化工,1998,6:
6~11.
[5]陈旭冰,陈光勇,等.贝诺酯的合成工艺改进(J).大理学院学报,2009,6(8):
12~14.
[6]尤启东.药物化学实验与指导(M).北京:
中国医药科技出版社,2000.2,111~113
附:
参考文献:
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