国食药监注食品药品审核查验中心.docx

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国食药监注食品药品审核查验中心

附件1

工作流程

为落实《国家食品药品监督管理局关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》（国食药监注〔2013〕38号，以下简称38号文件）有关要求，现将其涉及的药品技术转让注册申请事项的工作流程明确如下：

申请人应根据38号文件要求，按药品批准文号逐一填写《药品补充申请表》，按照《申报资料项目及要求》的要求向所在地省级药品监督管理部门提交申报资料项目1所规定资料及相应电子文档，省级药品监督管理部门按照《申报资料项目及要求》的要求进行形式审查，符合要求的，予以签收并填写《药品技术转让申请形式审查表》（附表）。

省级药品监督管理部门按照《审查审评要点》的要求对申报资料进行审查，必要时可要求申请人补充资料，并说明理由，审核符合要求的，发给《受理通知书》，不符合要求的，发给不予受理通知书。

药品技术转让补充申请受理后，申请人完成相应技术研究工作，凭《受理通知书》，提出开展后续技术审评工作申请,按照《申报资料项目及要求》的要求向所在地省级药品监督管理部门提交申报资料项目2、项目3等资料及相应电子文档。

省级药品监督管理部门按照《申报资料项目及要求》的要求进行审查，符合要求的，予以签收。

省级药品监督管理部门按照相关要求组织开展技术审评、生产现场检查，并进行抽样检验。

必要时可要求申请人补充资料，并说明理由。

省级药品监督管理部门依据技术审评意见、生产现场检查报告和样品检验结果形成综合审评意见，依据综合意见起草《补充申请批件》/《审批意见通知件》送签件，将药品补充申请表、省局核准意见表、药品技术转让申请形式审查表、受理通知书、技术审评意见、生产现场检查报告、样品检验结果、综合审评意见和送签件电子文档上传总局信息系统，并同时将送签件纸质文件上报国家食品药品监督管理总局，审评符合要求的，发给《补充申请批件》，核发药品批准文号，同时注销原药品批准文号，审评不符合要求的，发给《审批意见通知件》。

附表：

省药品技术转让申请形式审查表

附表

省药品技术转让申请形式审查表

基本信息

药品通用名称：

剂型：

规格：

批准文号：

执行标准：

药品有效期：

转出方企业名称和生产地址：

转入方企业名称和生产地址：

转出方省局（下拉菜单）

转入方省局（下拉菜单）

特殊管理标记

中药：

中药处方中是否含有以下成份？

（1）化学药品□是□否

（2）毒性饮片□是□否

□《医疗用毒性药品管理办法》中收载

□现行中国药典收载

□其他

（3）中药提取物□是□否

（4）其他□是□否

化学药品：

（1）是否为高风险品种□是□否

（2）是否为多组分生化药□是□否

（3）如为注射剂是否采用非终端灭菌

□是□否

（4）如为注射剂是否为

□大容量注射剂□小容量注射剂

□冻干粉针剂□粉针剂□其他

（5）如采用终端灭菌，F0值是否小于8

□是□否

申报类型

□情形一□情形二□情形三

情形一或三中涉及转让的批准文号：

（由申请表第十三项导入）

情形一或三中涉及撤销的批准文号：

（由申请表第十三项导入）

申报资料项目1

1.1药品批准证明性文件及其附件

有

无

不需要

备注

药品注册批件/再注册批件（复印件）

□

□

□

补充申请批件（复印件）

□

□

□

批件所附说明书、标签样稿（复印件）

□

□

□

药品标准颁布件、药品标准修订批件（复印件）

□

□

□

新药证书（复印件）

□

□

□

所有新药证书持有者同意该品种转让的证明（原件）

□

□

□

1.2证明性文件

□

□

□

（1）转出方、转入方药品生产企业《药品生产许可证》及其变更记录页复印件

□

□

□

（2）按38号文件规定情形三申报的技术转让申请，转入方生产企业应提供新修订《药品生产质量管理规范》相应剂型认证证书复印件。

□

□

□

（3）转出方向所在地省级药品监督管理部门提出注销技术转让品种药品批准文号的申请

□

□

□

（4）转出方所在地省级药品监督管理部门核准意见表

□

□

□

（5）按38号文件规定情形一、情形三申报的技术转让申请，应提供转出方所有品种或所放弃剂型所有品种的清单（包括通用名称、规格、执行标准、批准文号等）

□

□

□

（6）按38号文件规定情形二申报的技术转让申请，应提供企业登记所在地工商行政管理部门出具的关于双方控股关系或同属一个集团的查询证明文件

□

□

□

（7）转出方提供技术转让品种是否涉及正在进行的行政复议、行政诉讼或其他法律纠纷的说明

□

□

□

（8）转出方提供拟技术转让品种是否存在其他已申报但尚未完成审评审批补充申请的情况说明

□

□

□

1.3药品技术转让合同原件

□

□

□

1.4转让前药品基本信息

（1）药品批准处方、生产工艺（制法）、稳定性研究结果

□

□

□

（2）转出方现行的生产工艺规程、内控标准及检验操作规程、生产设备清单、产品工艺验证资料

□

□

□

（3）转出方原、辅料的合法来源证明性文件，包括批准证明文件、药品质量标准、原料药生产企业营业执照、《药品生产许可证》等复印件及供应商审计材料（如转让原料，提供起始试剂供应商资料和试剂标准），包材供应商资质证明性文件和包材注册证及标准

□

□

□

附件2

申报资料项目及要求

一、申报资料项目表

编号

资料项目

1.管理信息

1.1

药品批准证明性文件及其附件

1.2

证明性文件

1.3

药品技术转让合同

1.4

转让前药品基本信息

2.综述

2.1

立项综述

2.2

药学主要研究信息汇总

3.药学研究

3.1

工艺研究一般要求

3.2

原料药生产工艺研究

3.3

制剂处方及生产工艺研究

3.4

质量研究

3.5

样品的检验报告书

3.6

药材、原料药生产用原材料、辅料来源及质量标准、检验报告书

3.7

药物稳定性研究

3.8

直接接触药品的包材、容器选择依据及质量标准

二、申报资料说明

（一）管理信息

1.1药品批准证明文件及其附件

药品批准证明性文件及其附件的复印件，包括本品所获得的所有药品批准证明文件，如药品最初批准上市文件、再注册批件、历次补充申请批件、药品标准颁布件、药品标准修订件和新药证书等。

附件指上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。

具有新药证书的品种，提供所有新药证书持有者同意该品种技术转让证明材料的原件。

新药证书持有者发生企业名称变更或已注销的，应提供有关工商行政管理部门的证明文件。

1.2证明性文件，包括：

（1）转出方、转入方《药品生产许可证》及其变更记录页复印件。

（2）按38号文件规定情形三申报的技术转让申请，转入方生产企业应提供新修订《药品生产质量管理规范》相应剂型认证证书复印件。

（3）转出方向所在地省级药品监督管理部门提出注销技术转让品种药品批准文号的申请。

（4）转出方所在地省级药品监督管理部门核准意见。

（5）按38号文件规定情形一、情形三申报的技术转让申请，应提供转出方所有品种或所放弃剂型所有品种的清单（包括通用名称、规格、执行标准、批准文号等）。

（6）按38号文件规定情形二申报的技术转让申请，应提供企业登记所在地工商行政管理部门出具的关于双方控股关系或同属一个集团的查询证明文件。

（7）转出方提供技术转让品种不涉及正在进行的行政复议、行政诉讼或其他法律纠纷的承诺。

（8）转出方提供拟技术转让品种是否存在其他已申报但尚未完成审评审批补充申请的情况说明。

1.3药品技术转让合同，应提供转出方与转入方药品生产企业签订的药品技术转让合同原件。

1.4转让前药品基本信息，包括以下内容：

（1）技术转让申请情形。

（2）药品批准处方、生产工艺（制法）、稳定性研究结果。

（3）转出方现行的生产工艺规程、内控标准及检验操作规程、生产设备清单、产品工艺验证资料。

（4）转出方原、辅料的合法来源证明性文件，包括批准证明文件、药品质量标准、原料药生产企业营业执照、《药品生产许可证》等复印件及供应商审计材料（如转让原料，提供起始试剂供应商资料和试剂标准），包材供应商资质证明性文件和包材注册证及标准。

（二）综述

2.1立项综述，包括以下内容：

（1）技术转让药品的研究背景情况及国内外研究现状。

（2）药品历史沿革（处方、工艺、质量标准、说明书等内容变更情况；上市不良反应监测情况，是否属于正在上市再评价的品种）。

（3）近五年内本品生产、销售、临床使用和不良反应情况（包括检索报告）的总结报告。

2.2药学主要研究信息汇总

按照所附“药学主要研究信息汇总要求（原料/制剂/中药）”提供。

（三）药学研究资料

按照《药品技术转让注册管理规定》附件“第二部分生产技术转让”中“5.药学研究资料”相对应内容的要求提供。

三、申报资料提交要求

（一）根据38号文件要求准备申报资料，并按“一、申报资料项目表”的形式整理后提交。

整理时，应按照“1.管理信息，2.综述，3.药学研究”分别进行整理，将申报资料整理为相应的文件，若目录对应项目无相关资料，可不提供。

（二）应提供电子申报资料和纸质申报资料，电子申报资料应与纸质资料内容一致。

如有特殊情况，请在文件夹中以备注文件说明。

电子申报资料的格式为可文字识别的PDF格式，文件名称应与申报资料项目表中的名称一致。

（三）申报资料按照所附《申报资料体例与整理规范》的要求进行整理。

申报资料所附的色谱数据和图谱文件可参照国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求

（一）》的相关内容准备，建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的实验内容。

附：

1.药学主要研究信息汇总要求（原料药）

2.药学主要研究信息汇总要求（制剂）

3.药学主要研究信息汇总要求（中药）

4.申报资料体例和整理规范

附1

药学主要研究信息汇总要求（原料药）

一、基本信息

（一）药品名称

原料药的中英文通用名、化学名

（二）结构

原料药的结构式、分子式、分子量

（三）理化性质

原料药的主要物理和化学性质：

性状（如外观、颜色、物理状态），熔点或沸点，比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。

二、生产信息

（一）生产商

生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。

（二）生产工艺和过程控制

1.工艺流程图：

按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。

2.工艺描述：

按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。

3.生产设备：

提供主要和特殊设备的型号及技术参数。

4.大生产的拟定批量。

kg（g）/批。

（三）物料控制

生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等）。

（四）关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

（五）工艺验证

简述转入方所进行的工艺验证的概况，如时间、批数、规模、验证的参数等。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

（六）生产工艺的开发

提供转入方进行的工艺研究与验证数据汇总表，示例如下：

工艺研究与验证数据汇总表

批号

试制日期

批量

收率

试制目的/样品用途

样品质量

含量

杂质

性状等

三、特性鉴定

（一）结构和理化性质

1.结构确证

列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

2.理化性质

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

多晶型的研究方法和结果：

溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：

粒度检查方法和控制要求：

（二）杂质

按下表列明已鉴定的杂质：

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

四、原料药的控制

（一）质量标准

按下表方式提供终版质量标准（方法不必详细描述，可简述为高效液相色谱（HPLC），或中国药典方法等）。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

检查项目

方法

放行标准限度

货架期标准限度

外观

溶液的颜色与澄清度

溶液的pH

鉴别

有关物质

残留溶剂

水分

重金属

硫酸盐

炽灼残渣

粒度分布

晶型

其他

含量

（二）分析方法

列明各色谱方法的色谱条件：

有关物质、残留溶剂、含量等。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

（三）分析方法的验证

按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。

示例如下：

含量测定方法学验证总结

项目

验证结果

专属性

线性和范围

定量限

准确度

精密度

溶液稳定性

耐用性

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

（四）批检验报告

三个连续批次（批号：

）的检验报告，注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

（五）质量对比研究

转入方与转出方样品质量对比研究结果。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

五、对照品

药典对照品：

说明来源、批号。

自制对照品：

简述含量和纯度标定的方法及结果。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

六、包装材料和容器

项目

包装容器

包材类型注

包材生产商

包材注册证号

包材注册证有效期

包材质量标准编号

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

注：

关于包材类型，需写明结构材料、规格等。

例如，复合膜袋包装组成为：

聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

七、稳定性

（一）申报转让前稳定性研究的总结

样品情况：

（按下表填写）

批号

生产日期

生产地点

批量

包装

试验类型

例如，加速或长期试验

考察条件：

（按下表填写）

试验条件

计划取样点

已完成的取样点

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

（二）上市后稳定性承诺和稳定性方案

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

拟定贮存条件和有效期：

（三）药品稳定性考察数据

按以下例表简述上述批次样品的研究结果，并与转出方已进行的考察结果进行全面详细的对比，以确定是否一致。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

考察项目

方法及限度（要求）

试验结果

性状

目视观察，应符合质量标准的规定

在0至月考察期间，各时间点均符合规定

有关物质

HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%

在0至个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势

含量

HPLC法，不少于98.0%

在0至个月考察期间，含量变化范围为98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未显示出明显的变化趋势

…

…

…

说明：

本表中的信息是基于转入方所拥有的申报资料的抽提，各项内容和数据应与转出方的申报资料和批准信息保持一致。

附2

药学主要研究信息汇总要求（制剂）

一、剂型及产品组成

说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。

如有过量加入的情况需给予说明。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

工艺中使用到并最终去除的溶剂

如附带专用溶剂，参照上表格方式列出专用溶剂的处方。

说明产品所使用的包装材料及容器。

（一）制剂研究

简要对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。

提供转入方与转出方药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：

（1）口服固体制剂的溶出度：

样品批号，对照药品批号和生产厂，溶出条件，取样点，比较结果。

（2）有关物质：

样品批号，对照药品批号和生产厂，测定及计算方法，比较结果。

（二）生产工艺的开发

汇总研发过程中代表性批次的样品情况，包括：

批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。

示例如下：

批分析汇总

批号

生产日期

生产地点

规模

收率

样品用途

样品质量

含量

杂质

其他

指标

包装材料/容器

项目

包装容器

配件注2

包材类型注1

包材生产商

包材注册证号

包材注册证有效期

包材质量标准编号

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

注1：

关于包材类型，需写明结构材料、规格等。

例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：

改性乙烯/丙烯聚合物；第二层：

聚乙烯；第三层：

聚乙烯；第四层：

乙烯甲基丙烯酸酯聚合物；第五层：

多酯共聚物。

聚丙烯输液瓶，规格为250ml。

铝塑泡罩包装，组成为：

3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝。

复合膜袋包装，组成为：

聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

注2：

表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。

如：

塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。

（三）相容性

简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

二、生产

（一）生产商

生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

（二）批处方

以表格的方式列出生产规模产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。

如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

工艺中使用到并最终去除的溶剂

（三）生产工艺和工艺控制

1.工艺流程图：

按单元操作为依据，提供完整、直观和简洁的工艺流程。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

2.工艺描述：

按单元操作过程简述工艺（包括包装步骤），明确主要操作流程、工艺参数和范围。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

3.主要的生产设备：

提供主要和特殊设备的型号及技术参数。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

4.大生产的拟定规模：

制剂单位/批（口服制剂等）或灌装前的溶液体积/批（溶液剂、注射剂等）。

（四）关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。

关键步骤确定及工艺参数控制范围确定资料。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

中间体的质量控制。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

（五）工艺验证和评价

工艺验证方案（编号：

，版本号：

）和验证报告（编号：

，版本号：

）和批生产记录（编号：

，版本号：

）。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

三、原辅料的控制

按下表提供相关信息：

成分

生产商

批准文号

质量标准

四、制剂的质量控制

（—）质量标准

按下述表格方式提供终版质量标准。

如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

检查项目

方法

放行标准限度

货架期标准限度

性状

鉴别

降解产物

溶出度

含量均匀度/装量差异

残留溶剂

水分

粒度分布

无菌

细菌内毒素

其他

含量

（二）分析方法

列明各色谱方法的色谱条件：

降解产物、残留溶剂、含量等。

列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。

分析方法。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

（三）分析方法的验证

以表格形式逐项总结验证结果。

示例如下：

有关物质方法学验证结果

项目

验证结果

专属性

辅料干扰情况；已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；……

线性和范围

针对已知杂质进行

定量限、检测限

准确度

针对已知杂质进行

精密度

重复性、中间精密度、重现性等

溶液稳定性

耐用性

色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

（四）批检验报告

生产的三个连续批次（批号：

）的检验报告。

注明详细参见的申报资料项目表“3.药学研究资料”中资料的项目和页码。

（五）杂质分析

以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。

示例如下：

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

杂质控制限度

是否定入质量标