《药品注册》word版.docx

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《药品注册》word版

药品注册管理

药品注册管理史

世界注册管理史

1.无相关制度时期（20世纪早半叶及以前）

1906美国联邦食品、药品，化妆品法

1938修改　

层出不穷的药害事件

2.药品注册制度成长期

（20世纪60年代－90年代）

（1）     反应停事件

定义，药性，危害

对美国的影响，后果

（2）      药品注册立法

国内药品注册形式分析

《药品注册现场核查文件》

变革历程

2002年12月国家局颁布的《药品注册管理办法》（试行）及有关技术要求

2005年2月国家局颁布的《药品注册管理办法》及有关技术要求

2005年8月国家局颁布的《药品注册现场核查及抽样程序与要求》（试行）

2006年6月国家局下发的《关于进一步加强药品注册现场核查工作的通知》

2006年11月国家局下发的《药品注册现场核查要点及判定标准》

《加强药品注册现场核查》

推进历程

2005年6月免去郑筱萸的国家食品药品监督管理局局长及党组书记职务，由邵明立接任

2005年8月国家局颁布的《药品注册现场核查及抽样程序与要求》（试行）

2006年6月国家局发布关于成立国家食品药品监督管理局整顿和规范药品市场秩序专项行动领导小组的通知（绍局长讲话争取用半年左右时间见行动效果）

2006年7月国务院办公厅印发《全国整顿和规范药品市场秩序专项行动方案》

2006年8月国家局部署：

用一年时间开展整顿和规范药品市场秩序专项行动

2006年9月国家局印发《整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案

《加强药品注册现场核查》

直接导火线

2006年5月齐二药事件

2006年6月鱼腥草事件

2006年8月安徽华源“欣弗”事件

《药品注册专项行动》

实施过程

2006年9月第一轮药品注册现场核查，也称药品注册“9.11”事件，核查范围：

国内14省，核查方式：

抽查，执行文件：

《关于进一步加强药品注册现场核查工作的通知》（国食药监注〔2006〕265号）

2007年1月开始第二轮药品注册现场核查，核查范围：

全国各省，核查方式：

普查，执行文件：

《药品注册现场核查要点及判定标准》（国食药监注〔2006〕566号）

《第一轮药品注册专项行动》

核查范围

2005年1月1日至2006年5月31日期间已上报国家局的部分药品注册申请，不包括已取得文号的品种

重点针对化学药品地标升国标注射剂、中药注射剂及多组分生化注射剂等安全性风险较大的3类品种

《第一轮药品注册专项行动》

执行原则

从2006年6月开始，各省级药监局按照国家局提供的名单，组织辖区内药品注册申请人开展自查自纠工作。

发现违规问题的注册申请应立即撤回。

没有问题的注册申请，各省局应于8月31日前上报国家局。

国家局对省局确认无问题的注册申请将组织专家组进行抽查。

重点侧重于申报资料的真实性和完整性。

《第一轮药品注册专项行动》

核查内容解析

（一）

对于使用化学原料药或使用试行药品批准文号管理的中药原料的制剂，应当进一步核查其化学原料药或中药原料的购进和使用情况。

对试制与研究记录，应当核查到原始记录和原始图谱。

对涉及国家规定必须强检的设备，应对其使用期间是否进行验证的情况进行核查。

对研究工作涉及实验动物的，应对实验动物管理情况按有关规定进行核查。

《第一轮药品注册专项行动》

核查内容解析

（二）

对申请注册新药或已有国家标准药品时申报批准文号的，应核查其样品试制是否在该企业用于批量生产的实际设备上完成，样品试制量是否与该品种经过验证的实际批生产能力相适应，三批样品试制量是否分别为该品种已验证生产能力的最大量、半数量、最小量。

应对药品研究全过程的时间衔接点进行核查。

《第一轮药品注册专项行动》

结果（不满意）

撤回品种太少，远远达不到国家的预期目标

由于种种原因，致使现场核查工作流于表面形式，从而被不法之徒钻了空子

碍于种种因素导致不愿或不能正视发现的问题,导致核查通过率过高

注：

国家将其原因归结为：

执行时间短，经验不足

人员短缺、经费困难、申报量增加快

指导思想的问题

《第二轮药品注册专项行动》

目标解决的问题

“不惜任何代价解决药品研制环节的弄虚作假问题，坚决维护公众健康，坚决整顿药品市场秩序”

以真实性的核查为重点，明确真实性的判定标准，使编造者难以托辞

保持核查工作和标准的连续性，同时在原有基础上全面、深入

解决数据、记录、样品、现场等缺失的核查与判定难题

寻找新的核查方法应对反核查

开展对临床试验特别是生物等效性试验的核查

《第二轮药品注册专项行动》

核查范围

2005年1月1日至2006年8月31日期间已受理尚未批准的按新药管理和已有国家标准药品注册申请（以下简称在审注册申请）

2006年1月1日至8月31日期间批准生产的品种（以下简称已批品种）

以上品种不包括药品注册补充申请、生物制品和已撤回的品种

《第二轮药品注册专项行动》

执行原则

国家局对部分注射剂及安全风险较大的品种列出清单，组织进行现场核查，同时告知各省（区、市）局；省（区、市）局负责对除上述品种外的全部已批品种和在审注册申请进行现场核查，国家局定期派出核查组，进行抽查

申请人必须在2006年12月31日前完成自查自纠工作，并将自查结果书面报送原受理省（区、市）局。

各省（区、市）局必须在明年6月30日前全面完成已批品种、基本完成在审注册申请的核查

各省（区、市）局必须对申请人自查认为符合要求的已批品种和在审注册申请逐一进行核查，对每个品种和注册申请作出核查结论，报送国家局

在审注册申请经省（区、市）局核查，认为符合要求的，国家局继续予以审评审批；不符合要求的，只要申请人主动撤回药品注册申请或注销药品批准文号，仍不予追究。

《第二轮药品注册专项行动》执行文件

出台背景

10月16日，我司召开制订工作研讨会，由6位省局药品注册处负责同志和局专项行动抽查组人员在原现场核查程序与要求和专项抽查工作要点的基础上，制订了“工作细则”讨论初稿

10月23日，吴局长召集讨论核查工作方案和要点，进一步明确方向，强调重点在于真实性的核查与判定，并要保持核查工作和标准的连续性

10月26日，我司召集部分省局药品注册处处长、有关司室和专项抽查组专家，结合专项抽查工作中发现的主要问题和取得的经验，对工作细则进行详细讨论，形成“核查工作要点”讨论稿

11月1日，国家局召开全国现场核查工作会议，进行全面专题讨论

11月7日，局领导签发

药品注册现场核查要点

内容解析

（一）

针对药品研制四个主要方面，提示现场核查的重点部位和关键要素，对核查结果是否符合真实性要求给予判定

四个主要方面和要点：

处方工艺研究及样品试制（14个要点）

质量、稳定性研究及样品检验（10个要点）

药理毒理研究（9个要点）

临床试验（含生物等效性试验）（7个要点）

药品注册现场核查要点

内容解析

（二）

每个方面核查三个部位和关键要素：

硬件：

环境条件、仪器设备、人员

物料：

消耗与产出

原始记录

其他方面:

委托研究（3个要点）

各项研制工作的时间整体应顺接

药品注册现场核查要点

内容解析（三）

否决项（★2项）标注★项不符合要求

申报批准文号所需样品的试制应在本企业生产车间内进行

质量研究的原始实验图谱应真实可信

严重缺陷项（*16项）标注*项不符合要求

一般缺陷项（26项）其他项不符合要求

缺陷项（合计42项）严重缺陷项和一般缺陷项

药品注册现场核查要点

内容解析（四）

属下列情况之一的，应退回注册申请或注销批准文号：

否决项★1项以上

严重缺陷项*3项以上

缺陷项累计7项以上

缺陷项累计在1项以上、6项以下，应要求重新进行试验和补充相关资料（其中不含否决项且严重缺陷项在2项以下）

判定标准中的“以上”、“以下”均含本数

对各否决项、缺陷项均应在核查报告表中填写原因说明

第二轮药品注册专项行动

处理办法

有证据证实伪造－提供虚假资料和样品：

在审申请：

不给予行政许可，给予警告，一定期限内不受理，建立并公布不良行为记录

已批品种：

撤销行政许可，罚款，一定期限内不受理，建立并公布不良行为记录

不能提供真实性证据－不能确定申报资料和样品真实：

不给予行政许可

第二轮与第一轮药品注册专项行动

不同侧重点

（一）

核查范围更广：

除了在审品种外，还增加了已批品种。

执行方式不同：

除了分级执行外，国家局还自己核查部分品种，与省局并列执行。

核查要点的规定更细、更明确：

不但具体的指出了各核查要点，而且规定了否决项、严重缺陷项和一般缺陷项，并明确了各种情况的执行办法。

核查重点更侧重于申报资料的真实性。

增加对临床试验原始资料（包括人体生物等效性试验资料）进行核实和审查。

第二轮与第一轮药品注册专项行动

不同侧重点

（二）

国家局要求省局对除国家局自己核查品种外的全部核查范围内已批品种和在审注册申请进行现场核查，不同于上次核查名单中的抽查。

此次对于申请注册新药或已有国家标准药品时申报批准文号的申请，没有强制规定三品申报样品的量为最大量、半数量和最小量。

三、我国药品注册制度史

1.1960－2000　相关立法

2.2000－2002　药品管理法，

Trips定义

3.药品注册管理办法

（1）定义

药品注册

药品注册申请人

药品注册申请｛新药申请，已有国家标准药品申请，进口药品申请，补充申请｝

注册管理机构

　审批机构：

SFDA

受理机构--------国内PFDA

------------国外SFDA

新药注册

一、定义与注册分类

定义   

新药定义：

1、国际上对新药定义的两种标准

是否在一国内生产过

是否已在一国内上市销售过

按照WTO的国民待遇原则，我国以是否已在国内上市销售为判断标准来定义新药。

2、我国《药品管理法实施条例》对新药的定义

新药，是未曾在中国境内上市销售的药品。

对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报，但改变剂型而不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书（靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）。

未曾在中国境内上市销售的药品

按新药管理：

已上市：

改变剂型，改变给药途径

新药的临床前研究

新药注册分类

中药，天然药物

新化学药品

治疗用新生物制品

新药注册的申报和审批分为：

临床研究审批、生产上市申报审批和特殊药品审批。

三、药物的临床前研究

（一）  内容　

文献研究，

药学研究，原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组分的试验，药品质量试验，药品标准起草及说明，样品检验，辅料，稳定性试验，包装材料和容器有关试验等。

药理毒理研究,一般为药理试验，主要药效学试验、急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌性试验，依赖性试验，动物药代动力学试验等要求

药品的命名

化学药品（通用名化学名英文名汉语拼音）

中药材中药制剂（中文名汉语拼音英文名）

生物制品

药品命名原则

四、药物的临床研究

新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验：

（1）新药的临床试验分为四期即I期临床、II期临床、III期临床、IV期临床进行。

（2）生物等效性试验是评价同一药物不同剂型临床药效的方法。

同一药物，不同厂家生产的两种药物制剂产品，如果生物利用度相等，称为生物等效，可认为这两种药物制剂将产生相似的治疗效果。

反之，如果生物利用度不相等，称为生物不等效，两种的生产和治疗效果也就