苯佐卡因的合成方案报告.docx
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苯佐卡因的合成方案报告.docx
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苯佐卡因的合成方案报告
苯佐卡因实验方案报告
学院化学化工与生命科学学院
专业应用化学
学生姓名吴欣欣王晓玲吴慧鹏
吴淑云朱加剑肖必旺
学号100100981001008510010093
100100971001014010010100
指导教师李雷
完成时间2014年3月10日
苯佐卡因的合成
一、实验目的
1.通过苯佐卡因的合成,了解药物合成的基本过程。
2.掌握氧化、还原和酯化反应的原理及基本操作,了解有机合成的基本过程。
3.学习以对硝基甲苯为原料,经氧化、还原和酯化,制取对氨基苯甲酸乙酯的原理和方法。
二、实验原理
(1)苯佐卡因(Benzocaine)是对氨基苯甲酸乙酯的通用名称,可作为局部麻醉药物。
主要用于手术后创伤止痛,溃疡痛,一般性痒等。
以苯佐卡因为基础,人们合成了许多优良的对氨基苯甲酸酯类局部麻醉药,如现在还应用于临床的普鲁卡因等。
以对硝基甲苯为原料,可以有三种不同的合成路线制苯佐卡因。
分别如下:
路线1:
路线2:
路线3:
(2)苯佐卡因的制备包含了氧化反应、还原反应和酯化反应,涵盖了大部分的合成技术,对学生学习专业设计实验课程起到了非常重要的作用。
本文就苯佐卡因的众多合成路线中,选取一条比较适合实验室制备的方法进行探讨。
本实验采用路线2进行研究讨论。
其基本反应过程如下:
(a)对硝基甲苯氧化
H3C-C6H4-NO2+Na2Cr2O7+H2SO4→
HOOC-C6H4-NO2+Cr2(SO4)3+Na2SO4+H2O
(b)对硝基苯甲酸还原
HOOC-C6H4-NO2+Sn+HCl→HOOC-C6H4-NH2HCl
HOOC-C6H4-NH2HCl+NH3·H2O→H4NOOC-C6H4-NH2
H4NOOC-C6H4-NH2+CH3COOH→HOOC-C6H4-NH2
(c)对氨基苯甲酸酯化
HOOC-C6H4-NH2+C2H5OH+H2SO4→H5C2OOC-C6H4-NH2H2SO4
H5C2OOC-C6H4-NH2H2SO4+Na2CO3→H5C2OOC-C6H4-NH2
根据查阅大量文献得知,第一步氧化采用Na2Cr2O7+H2SO4作氧化剂,此步工艺比成熟,第三步酯化反应及产品精制工艺也比较成熟,故本文重点放在第二步还原反应的研究中。
3、实验仪器及药品
仪器:
78HW-1型恒温磁力搅拌器,回流冷凝装置,抽滤装置,油浴加热装置,重结晶装置,温度计,恒压滴液漏斗,DZF-6050真空干燥箱,FA1004N电子天平,ZF-6三用紫外线分析仪,FTIR920型傅里叶变换红外光谱仪,点样毛细管,标准熔点毛细管,以及常见的玻璃仪器等。
药品:
对硝基甲苯(AR),重铬酸钠(AR),浓硫酸(AR),5%氢氧化钠溶液,15%硫酸,50%乙醇,锡粉(AR),浓盐酸(AR),浓氨水(AR),冰乙酸(AR),无水乙醇(AR),碳酸钠固体粉末(AR),50%乙醇,活性炭等。
4、实验步骤
(一)对硝基苯甲酸的制备:
反应:
步骤:
本实验采用磁力加热搅拌装置,向该装置的250mL三口烧瓶中加入3.0g(0.022mol)研碎的对硝基甲苯、9.0g(0.034mol)重铬酸钾和11mL水,磁性转子放入三颈圆底烧瓶内。
三颈圆底烧瓶的中间口连接直形冷凝管,两侧口连接150℃的温度计和滴液漏斗。
在滴液漏斗中放15mL的浓硫酸,开启搅拌器,然后慢慢滴加入烧瓶。
随着浓硫酸的加入,氧化反应随之开始,反应温度迅速上升,料液颜色逐渐变深(墨绿色)。
注意要严格控制滴加浓硫酸的速度,反应温度始终保持在85℃以下(滴加时间约10~15分钟)。
硫酸加完后,稍冷后,打开磁力加热搅拌器的加热开关进行加热,使反应混合物加热回流半小时。
停止加热。
冷却后,慢慢加入38mL冷水,然后关闭搅拌器。
将混合物抽滤,压碎粗产物,用10mL水分两次洗涤,粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。
将固体放入100mL烧杯中暂存。
第一次实验到此为止。
为了除去粗产物夹杂的铬盐,向烧杯中加入38mL5%氢氧化钠溶液,用加热套加热使粗制品溶解(不超过60℃)使粗产物溶解。
用冰水进行充分冷却后抽滤。
在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有30mL15%硫酸的另一大烧杯中,浅黄色沉淀立即析出。
用试纸检验溶液是否呈酸性。
呈酸性后抽滤,固体用少量水洗至中性(pH=7),抽干后放置晾干,而后称重并计算收率,测熔点,记录数据。
必要时再用50%乙醇重结晶精制,可得到浅黄色小针状晶体。
产量:
约2.0g。
纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体,熔程:
240.0~242.0℃。
注解:
(1)本氧化反应十分激烈。
采用磁力搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。
装置安装完毕后应经教师检查无误后再加料使用。
(2)滴液漏斗在使用前要检查密封性是否完好。
(3)若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现,则应迅速减慢或暂停滴加,必要时用冷水浴冷却烧瓶。
(4)反应温度过高,一部分对硝基苯甲酸会挥发,冷结于冷凝管内壁上。
此时可适当关小冷凝水,让其熔融滴入。
(5)观察沸腾情况时,可将搅拌器暂停片刻,当看到反应物在微微起泡则可继续搅拌反应。
若因故无法搅拌,也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验。
(6)也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中。
但由于反应物较干粘而难以倒净,反之加入水时可以充分利用搅拌器。
(7)反应式为:
Cr2(SO4)3+6NaOH2Cr(OH)3+3Na2SO4
而Cr(OH)3是两性物质,在温度较高时又会溶于碱中:
2Cr(OH)3+NaOHNaCrO2+2H2O。
故加热溶解时温度须在60℃以下。
(二)对硝基苯甲酸先还原。
还原反应:
步骤:
在100mL圆底烧瓶中放置2.0g(0.012mol)对硝基苯甲酸,4.5g(0.038mol)锡粉和10mL浓盐酸,装上回流冷凝管,用磁力加热搅拌器进行加热回流,加热至还原反应发生(有气泡产生),移去热源,不断振荡烧瓶,必要时可再微热片刻以保持正常反应。
约10~15分钟后,大部分锡粉均已参与反应,反应液呈透明状,稍冷,将反应液倾入烧杯中,慢慢滴加浓氨水,直至溶液对pH纸刚好呈碱性(pH=8左右)。
滤去析出的氢氧化锡沉淀,沉淀用少许水洗涤,合并滤液和洗液(若总体积超过27mL,在水浴上加热浓缩至23~27mL,浓缩过程中若有固体析出,应滤去)。
向滤液中小心地滴加冰乙酸,至对蓝色石蕊试纸恰好呈酸性乃有白色晶体析出为止。
在冷水浴中冷却,滤集产品,在空气中晾干后称重并计算收率,测熔点,记录数据。
必要时再用50%乙醇重结晶精制。
产量:
约1.0g。
纯对氨基苯甲酸为白色絮状晶体,于185.0~187.0℃熔融并分解。
注解:
(1)锡在还原作用中最终变成二氯化亚锡,它也溶于水。
但加入浓氨水至碱性后,二氯化亚锡变成氢氧化亚锡沉淀可被滤去,而对氨基苯甲酸的盐酸盐成铵盐仍溶于水。
(2)产品对氨基苯甲酸为两性物质,故酸化或碱化时都须小心控制酸碱用量(重点),否则严重影响产品与质量。
(3)为使产品少受损失,可采用分步抽滤的方法。
即在有产品析出后,先滤集之,再将滤液加酸,如此反复抽滤,至无沉淀析出为止。
(三)酯化反应:
步骤:
在干燥的250mL圆底烧瓶中放置1.0g(0.007mol)对氨基苯甲酸,10mL无水乙醇,1.3mL浓硫酸,混匀后投入沸石,水浴加热回流30~45min。
将反应液趁热倒入装有43mL冷水的250mL烧杯中,得一透明溶液。
在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时,慢慢加入10%碳酸钠溶液,使溶液对pH试纸呈中性,滤集沉淀,少量水洗涤,抽干,空气中晾干。
干燥产品后,称重并计算收率,测熔点,记录数据。
必要时可用50%乙醇重结晶精制(取苯佐卡因粗品,加适量50%乙醇,加热溶解。
稍冷,加活性碳少许,回流10min,趁热抽滤。
自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤,干燥得苯佐卡因)。
产量:
0.5~1.0g。
纯对氨基苯甲酸乙酯为白色结晶性粉末,无臭。
熔程为:
91.0~
92.0℃(文献值mp为92.5℃)。
产品需经红外光谱分析确定!
注解:
(1)加浓硫酸时要慢,且不断振荡烧瓶使之在反应液中分散均匀,以防加热后引起碳化。
(2)加碳酸钠粉末时要少量多次,每次加入后必须等反应完全后再可补加,切忌过量。
五、实验数据记录与处理
注:
1.相关参数及物理性质:
(1)对硝基甲苯:
黄色晶体,分子式:
C7H7NO2,分子量:
137.14,相对密度:
1.1038(75/4℃),熔点:
51.7℃,沸点:
238.5℃,不溶于水,易溶于乙醇、乙醚等。
(2)对硝基苯甲酸:
浅黄色晶体,分子量:
167.13,分子式:
C7H5NO4相对密度:
1.55(32℃),熔点:
242.4℃,微溶于水,溶于乙醇。
(3)对氨基苯甲酸:
无色针状晶体,化学式:
C7H7NO2,分子量:
137.14,熔点:
187.5℃,密度:
1.374(25℃),微溶于水,易溶于热水、乙醚、乙醇、冰醋酸等。
(4)对氨基苯甲酸乙酯:
俗名为苯佐卡因(Benzocaine),一种白色针状晶体,分子式:
p-NH2C6H5COOC2H5或C9H11O2N,分子量为165.19,熔点为92.5℃。
易溶于醇、醚,难溶于水,沸点172.0℃(2.26kPa)。
2.用锡粉还原对硝基苯甲酸时反应速度较快,反应液透明澄清。
在碱性条件下析出的氢氧化锡沉淀易于除去,缺点是价格贵,仅适合实验室,不易用于工业生产,并且后处理困难。
3.用铁粉还原。
由于反应中生成大量铁泥(Fe3O4)难以处理,污染环境,反应时间很长,生成的Fe3O4残渣中可能夹杂有产品,会使目的产物苯佐卡因的收率下降。
4.一般来说,对硝基苯甲酸和对氨基苯甲酸这两步的收率都能保持在80%左右,只有在酯化反应过程中,苯佐卡因的收率比较低,一般只有30%左右。
这是因为用浓硫酸作为酯化反应的催化剂,浓硫酸具有强的氧化性和脱水性,造成反应过程中副产物多;同时酯化反应又是一个可逆反应,在酸的催化下,能发生水解反应。
同时还存在着产物后处理工艺复杂,设备腐蚀严重以及污水排放量大等缺点。
因此,考虑用固体路易斯酸代替浓硫酸作为催化剂,它不仅有较好的催化活性,而且克服了浓硫酸所带来的缺陷,符合当前人类日益重要的环保要求。
即采用固体路易斯酸是常见的金属氯化物,即三氯化铁、四氯化锡、三氯化铝作为酯化反应的催化剂,同时可以提高苯佐卡因的产率。
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