基因测序产业分析报告.docx
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基因测序产业分析报告
2014年基因测序产业分析报告
2014年5月
一、基因测序技术日臻成熟
1、全基因组测序成本突破$1000美元,引爆全行业
自2001年人类基因组计划首次实现人类基因组的全测序以后,遗传学(基因的研究)和基因组学(基因组的研究)均取得了巨大的进展。
在过去十年中,基因分析已经从学术界一个小众的研究领域,逐步发展为推动临床诊断技术历史性革新的关键力量和新一代个性化药物研发的决速步骤。
2014年初,基因测序巨头Illumina公司在J.P.Morgan医药健康投资年会上宣布,借助其最新开发的测序平台HiSeqXTen,人类全基因组测序成本已经降到$1000以下,此项技术的突破被认为是行业发展的里程碑,这让基因组测序大面积进入学术研究,药物研发,临床诊断以及个性化医疗领域成为可能。
$1000的全基因组测序引起了美国和欧洲医药行业的轰动,随后的四个月里,高校科研机构,药企巨头们,器械大佬们,政策方,第三方独立诊断实验室,CRO甚至多家IT公司都纷纷在战略上有所举动,通过合作,加盟和并购的方式,试图开展或加深在基因检测领域的布局。
我们认为基因检测,尤其是二代基因测序技术颠覆整个医药行业的时机已经到来。
2、NGS:
未来基因检测的核心平台
基因检测的技术平台经历了多个发展阶段,从1990年的PCR和FISH,到2000年红火起来的基因芯片和第一代测序技术,最终2008年进入市场的二代测序技术(NextGenerationSequencing,NGS)实现了基因检测的商业化。
目前二代测序技术的普及率持续提升,2012年二代测序全球市场容量13亿美金,占整个基因诊断市场的18.6%,而2007年这一数字仅为3.4%,过去5年的复合增长率高达50%,预计2017年二代测序的份额提升至30%以上,已成为整个基因检测市场增长的最重要驱动力。
值得注意的是,传统基因检测技术如基因芯片等,近年增速明显放缓甚至为负,有逐步被基因测序技术替代的趋势。
技术层面来看,技术替代大致有如下趋势:
1)FISH逐步被基因芯片取代,FISH最常见应用为细胞遗传领域(染色体研究),常见于癌症检测和产前检测方面,然而比起基因芯片,FISH在精确度和灵敏度等多方面均有不足;2)基因芯片未来逐步会被基因测序技术替代,基因芯片比起NGS的优势在于其成本较低和检测迅速,然而随着测序技术日益完善,在成本和检测时间上均有突破,芯片的优势将越来越不明显,相对的,NGS给出的数据更为精确完整,因此替代成为一种必然。
2008年,二代测序技术NGS的出现和推广,让人类基因组测序成本开始加速下降,并开始明显超过摩尔定律的预测。
NGS在通量,成本和效率方面,均远超一代Sanger测序技术,考虑到第三代测序技术目前仍旧存在准确度不足这一致命伤,我们认为未来5~10年中,NGS将成为基因检测领域的主力军。
二、基因测序技术已走过三个阶段
第一代DNA测序技术(Sanger测序或CE测序)于1975年由Sanger和Coulson发明,基本方法是链终止法或链降解法;首个人类基因组图谱就是基于一代测序技术,该技术在二代测序被发明以前统治测序领域25年。
一代测序技术的主要优点在于其读长(可一次读出结果的DNA片段长度)高达1000碱基对,准确性可达到99.999%。
目前一代测序仍被用于一些小规模的科研项目或者需要高读长情况,不过一代测序存在成本高,通量低等缺点,严重影响了其真正大规模的商业化应用。
Roche的454技术,illumina的Solexa,HiSeq技术和ABI公司Solid技术的出现标志着二代测序NGS技术的诞生。
第二代测序为大规模平行测序,大大降低了测序成本的同时,还大幅度提高了效率,同时保持了高准确性。
一代测序技术测完一个人类基因组需要3年时间,而使用二代测序技术仅需要一周。
NGS的核心突破在通量上,Sanger的通量最高能达到100-200千碱基/小时,NGS平均可达几百兆碱基/小时,最高可达几千兆碱基/小时。
第三代测序(ThirdGenerationSequencing,TGS)又称为单分子DNA测序,与前两代测序的核心区别在于避免了PCR扩展DNA的步骤,意在减少操作步骤,降低成本以及回避PCR过程中的出错率,然而TGS出错率依旧很高,成为其技术上的最大劣势。
同时第三代测序在成本,准确度,和应用范围上,比起二代测序来并没有明显的优势。
HelicoBiosciences为第一家试图商业化TGS测序仪的公司,由于并不成功,该公司在2012年11月申请破产,最终能否实现商业化尚待观察。
1、Illumina和Life为NGS主要供应商
第二代测序测序仪的主要供应商有Illumina,LifeTechnologies,Roche和PacificBiosciences。
从装机量统计来看,Illumina和Life在市场份额上占据绝对优势,且产品更新较为活跃。
Roche通过收购454公司最早进入高通量测序市场,但其近年来已无新的测序平台推出。
从测序平台参数比较来看,Illumina的平台比起Life平台来普遍花费较高,但Life出错率比Illumina高,出错类型更为严重,漏读或多读会带来下游编码的错位,是测序中最希望避免的问题。
此外2013年华大基因收购的CG测序平台,其所采用的组合锚探针连接测序和LFR新技术,能够克服其他测序平台的技术缺陷,改善准确性,通量高而成本低,一旦技术应用稳定下来亦将有机会分得一杯羹。
2、NGS平台应用正大范围普及
从NGS在各个应用市场的普及情况来看,二代测序技术正逐步从金字塔的顶端向下渗透,目前全球范围内大型基因组测序中心和核心科研机构的基因组实验室也均已采用二代测序技术,而数量众多的中小型实验室和临床实验室等已逐步开始向二代测序技术转型,他们的普及使用标志着基因测序时代的真正临近。
三、应用前景极为广阔、颠覆想象
目前基因检测设备的客户终端分为四大类:
非盈利性机构(科研机构和政府),非医药行业,医院和诊断实验室,以及生物制药企业。
全球来看,2012年非盈利性机构占据整个基因检测市场容量的50%,其次是生物制药企业的18.6%。
毫无疑问,未来生物制药企业和医院及独立医学实验室等最具备增长潜力,占比将会逐步上升。
其中二代测序设备的客户分布也较为类似,目前科研用途占据了二代测序设备的绝大部分市场,高达76.9%,生物制药企业,医院及独立医学实验室等虽然占比较小,但明显将具备更快的发展速度。
伴随着测序设备的客户范围不断扩大,基因检测的大规模临床应用正在到来,无论是针对新生人群的遗传病筛查,还是面向健康人群的疾病风险指导,亦或是在靶向性药物研发和应用领域,基因测序业务已经显示出自身优势的无与伦比。
1、基因病筛查:
无创产前最为成熟
新生儿缺陷是全球普遍存在的问题,以我国为例,每年新生儿人数1600万人,出生缺陷发生率为5.6%,每年出生的缺陷新生儿约90万人,带来每年社会总成本超过1000亿元。
受生育年龄推迟,环境恶化等因素的影响,我国新生儿出生缺陷率短期内很难有所下降。
由基因决定的新生儿缺陷主要有两个来源:
一是父母中有一方或双方携带致病基因;二是高龄产妇在孕期中胚胎发生的基因突变。
目前大部分因基因导致的新生儿缺陷尚无法治疗,最好的解决方法为在婚前,孕前或产前以及对新生儿进行基因诊断,以便尽早断定,降低缺陷儿出生率,在基因测序技术的帮助下新生儿缺陷筛查可在以下几个阶段进行:
婚前,孕前检查:
用于检测夫妇双方是否携带致病基因;
人工受精胚胎植入前检查:
用于体外受孕时挑选健康受精卵植入母体;
产前检查:
针对高危人群筛查胎儿是否存在例如唐氏综合症等高发染色体疾病,二代测序技术的出现让无创产前检查成为可能;
新生儿早期基因检测:
儿童出生后进行的基因检测,及早发现儿童的一些基因情况,避免如“一针致聋”类的情况出现。
(1)婚前与孕前检测
基因遗传病是指因父母一方或双方携带致病基因,导致婴儿患病的情况,分为单基因遗传病(病情由一对等位基因决定)和多基因遗传病(病情由多对等位基因决定)。
基因性遗传病虽然每种病发病率较低,但因为基因病种类很多,加上新生儿基数大,累计带来的社会负担十分可观。
以单基因病为例,目前已知的单基因遗传病有8000多种,我国单基因病患病人群超过千万人,每年新增数十万左右,较为典型的基因遗传病有软骨发育不全,地中海贫血,家族性高胆固醇,镰刀型贫血症等。
基因性遗传病可在婚前或孕前对夫妇双方进行基因检测,帮助高风险(如有家族病史)的待孕夫妇尽早了解风险和回避患儿的出生。
传统的基因遗传病筛查方法多为一病一查,即一种检测方法只对应一种或少数几种疾病的筛查,多种疾病检测的合计成本很高,二代测序技术为多种单基因的同时筛查提供了支持,降低了筛查总成本。
经测算,孕前利用二代测序技术筛查遗传病,全国范围内仅5%的渗透率可以带来70亿元的市场容量。
孕前筛查的一个分支为试管婴儿的基因检测。
目前我国体外受孕成功率仅30%左右,基因检测可以对植入子宫腔前的胚胎进行染色体异常分析,筛选出正常胚胎进行移植,降低流产率和出生缺陷。
我国的试管婴儿市场体量暂时较小,仅2~3万例/年,主要是由于受高技术门槛,以及政策性控制避免性别选择和牌照等因素的限制,不过根据中国人口协会调查显示,我国不孕不育率近年攀升至12%~15%,不孕不育患者超过4000万,试管婴儿供给存在巨大缺口,未来这一市场很有发展潜力。
这一市场中,目前嘉宝仁和主推测序技术,尤尼曼主推芯片技术。
(2)无创产前检测
产前检测主要针对胚胎发育期的一些常染色体疾病,如唐氏综合症(T21:
21号染色体三倍),Edwards综合症(T18)和Patau综合症(T13),均会造成新生儿在生理发育上的严重缺陷。
新生儿这三种病的发病率分别为1/600~1/800,1/6000,1/10000。
对于高龄产妇(>35岁)来说,发病率会明显提升,产前筛查市场潜力巨大。
以唐氏综合症为例,唐氏患者智能落后、面容特殊、生长发育存在障碍且多发畸形,此病至今无法有效治疗,主要依靠产前检测进行预防。
研究显示每一例新发唐氏病例给家庭造成39万元经济负担,给社会造成45万元经济负担;每年所有新发病例造成家庭负担70亿元,社会负担82亿元。
我国每年约诞生超过2万例唐氏患儿,平均每20分钟就有一例。
无创产前筛查依赖二代基因测序技术,对母亲的外周血中微量的婴儿DNA进行检测,和传统的筛查方法,如血清学筛查,羊水刺穿筛查等相比,基于二代测序技术的无创产前检测漏检率低,且无流产风险,在技术上是革命性的进步。
美国目前有四家公司有资质提供无创产前检测服务:
Sequenom,VerinataHealth,AriosaDiagnostics和Natera,其中Sequenom在2011年底率先将无创产前检测商业化,Verinata2013年被Illumina收购,值得注意的是,在美国无创产前检大部分费用被医保所覆盖,病人在大部分情况下只需自付小部分费用。
我国这一市场在CFDA叫停之前,主要有华大基因,贝瑞和康,诺和致源,安诺优达等提供无创产前检测服务,叫停后,华大基因,爱健生物等均在向申报试点。
目前无创产前筛查市场覆盖率不足2%,一旦有一家公司获得“官方牌照”,有望带来行业爆发性增长。
潜在市场容量来看,据TransparencyMarketResearch报道,全球2012年无创产前筛查市场容量为2.2亿美元,预计2013-2019CAGR为37.6%,以我国为例,针对30岁以上的高危孕妇100%渗透率带来76亿元市场容量,针对全部孕妇50%渗透率带来140亿元市场容量。
2、药物基因组学:
实现个性化诊疗
临床用药中,不同的患者对于相同药物的反应会有较大差异,对于某种特
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