完整版磺丁基β环糊精研究综述.docx
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完整版磺丁基β环糊精研究综述
磺丁基β-环糊精研究综述
一、产品基本信息
1、历史背景:
SBE-β-CD(商品名Captisol)是美国20世纪90年代由美国Cydex公司开发成功的阴离子、高水溶性的β-CD衍生物,能很好地与药物分子包合形成非共价复合物,从而提高药物的稳定性、水溶性、安全性,降低肾毒性、缓和药物溶血性,控制药物释放速率,掩盖不良气味等。
与β-CD相比,其具有更好的水溶性,且溶血作用小、肾毒性低,是一种应用前景非常广阔的新型药用辅料。
2、结构特点:
磺丁基-β-环糊精SBE-β-CD是β-环糊精与1,4-丁烷磺内酯发生取代的产物,取代反应可发生在β-CD葡萄糖单元2,3,6碳羟基位置上,由于β-CD是由7个吡喃葡萄糖通过α-(1、4)糖苷键连接而成,有21个可能发生取代反应的位点,理论上可以到的取代度为21的β-环糊精衍生物(7个伯羟基,6-OH,14个仲羟基2,3-OH),但由于立体位阻既反应条件的限制,取代度一般不超过10%,因此通过该反应所得到的产物是非常复杂的混合物。
SBE-β-CD相对分子量和取代度关系为:
MW=1135.01+CDs*157.09,其中CDs为取代度。
常见SBE-β-CD取代度及分子量如下:
代号
SBE4-β-CD
SBE7-β-CD
取代度
4
7
分子量
1704
2241
1347
CAS.NO.
25167-62-8
194615-04-8
182410-00-0
3、产品基本信息
通用名
磺丁基醚-β-环糊精
CDE
Sulfobutylether-β-Cyclodextrin
中文同义词:
磺丁基-β-环糊精
SBE-B-CD环糊精,
磺丁基醚-β-环糊精,
磺丁基醚倍他环糊精,
硫代丁基醚-β-环糊精钠,
硫代丁基醚倍他环糊精钠,
廿二碳六烯酸
磺丁基-β-环糊精钠盐
USP药典
英文名称
BetadexSulfobutylEtherSodium
英文同义词:
DocosahexaenoicAcids,Docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoicacid
CAS号:
25167-62-8,182410-00-0(钠盐),194615-04-8
分子式
C42H70-nO35·(C4H8SO3Na)n
分子量
2-O-磺丁基
-β-环糊精
6-O-磺丁基
-β-环糊精
2,3,6-三
-O-磺丁基
-β-环糊精
n=4
n=6.5
n=7
C44H79O33S
C44H79O33S
C56H97O33S3
1217
1217
1393
1704
2163
2241
结构式1
结构式2
功能与应用
作为赋形剂,主要用于含氮类药物中;
对于含氮类药物具有特殊的亲和力和包合性。
给药途径
注射药、口服药、鼻部用药、眼部用药,对于含氮类药物具有特殊的亲和力和包合性。
配伍禁忌
水溶液中,环糊精的存在可能导致有些抗菌防腐剂的活性降低。
常用量
及最用量
最大用量为66.67kg/d。
放射性和口服、静脉注射的最大维持剂量为320mg/kg/d
二、理化性质
本品为白色或类白色无固定型粉末,无臭,微甜。
100ml水中溶解度大于50,30%水溶液PH值为5.4~6.8。
其他溶剂中溶解度信息如下:
溶剂
SBE-β-CD
加入量(g)
溶剂体积
(ml)
溶解结果
结果判定
水
0.1
0.1
D
Verysoluble
pH6.8的磷酸缓冲液
0.1
0.1
D
Verysoluble
pH7.4的磷酸缓冲液
0.1
0.1
D
Verysoluble
0.1mol/LHCl
0.1
0.1
D
Verysoluble
0.1mol/LNaOH
0.1
0.1
D
Verysoluble
甲醇
0.01
10
N
Verylightly
99.9
D
soluble
乙腈
0.01
100
N
Scarcelysoluble
丙酮
0.01
100
N
Scarcelysoluble
三、制备工艺
(一)工艺路线1
1、工艺原理
2、工艺说明:
以β-环糊精和1,4-磺丁内酯为原料,通过向碱性水溶液中引入适量有机溶剂,增加了1,4-磺丁内酯的溶解度,提高了磺丁基醚-β-环糊精的合成收率;所得产品溶液经过超声透析,活性炭脱色,冷冻干燥等操作得到磺丁基醚-β-环糊精粉末产品。
(二)工艺路线2-磺丁内酯的制备
1、工艺原理
2、工艺说明
将76mL干燥处理的四氢呋喃(THF)置于250mL烧瓶中,加入50mgZnCl2,搅拌均匀后,将65g重蒸处理的乙酰氯慢慢加入,加热回流反应1.5h后,减压蒸馏(5.3~6.0 kPa),收取沸点98~112℃的馏分,得到乙酸δ-氯丁酯103.6g;(2量取60mL(65g,ρ=1.0805g/cm3)乙酸δ-氯丁酯置于500mL的三颈瓶中,加入300mLH2O,再加入100g的Na2SO3,搅拌回流10 h,然后将大部分的H2O减压蒸除,剩余部分加入270mL甲醇,搅拌回流,并通入过量的HCl气体,反应持续8 h后,使反应液冷却至室温,经过滤浓缩后减压蒸馏(2.7~3.3kPa),收集152~165℃的馏分,得到43g暗红色产物磺丁内酯,产率73%。
(三)工艺路线3-多取代磺丁基-β-环糊精(SBE(4)-β-CD)的合成
称取5gβ-CD(4.4mmol)置于50mL烧瓶中,加入10mL200g/LNaOH溶液,搅拌加热至溶解,量取2.3mL(3.1g,ρ=1.331g/cm3,22.5mmol)磺丁内酯,慢慢加到反应液中,同时激烈搅拌,数小时后,反应物成均相,停止反应,冷却至室温,加入20 mL H2O稀释,用HCl中和,除水,真空干燥,得微黄色物质,加少量水溶解,过葡聚糖凝胶柱(G-25)除盐纯化,得到4.3g微黄色产物。
比旋度[α]D20=+325(2g/L水溶液)。
元素分析:
实测值wC32.80%,wH8.68%,wS5.77%,wC/wS=5.68,计算值(取代度为3.8),wC/wS=5.64。
(四)工艺路线4--单取代磺丁基-β-环糊精(SBE
(1)-β-CD)的合成
合成步骤同上,10gβ-CD(8.8mmol),25mL250g/LNaOH溶液加热搅拌至溶解,慢慢加入1.8mL(2.4g,ρ=1.331g/cm3,17.6mmol)磺丁内酯,同时激烈搅拌,数小时后,反应物呈均相,停止反应,冷却至室温,加20mLH2O稀释,用HCl中和,过滤除去未反应的β-CD,滤液浓缩,过葡聚糖凝胶柱(G-25)除盐纯化,得0.9g微黄色产物。
[α]D20=+580(2g/L水溶液)。
元素分析:
实测值wC36.71%,wH6.22%,wS2.77%,wC/wS=13.25,计算值(取代度为1.3)wC/wS=13.62
四、质量研究及质量标准
(一)质量控制方法研究
第一部分SBE-7-β-CD单一取代组分的分离和制备
目的:
分离、纯化和制备SB-7-β-CD单一取代组分,确证其取代度。
方法:
采用DEAESephadexA-25葡聚糖凝胶为填料,玻璃砂芯色谱柱(29cm×4cm)为填装柱,自制分离柱,通过硫酸钠浓度梯度(0~1.4mol/L)洗脱对SBE-7-β-CD进行分离,得到单一取代组分。
采用SephadexG-25葡聚糖凝胶为填料,玻璃砂芯色谱柱(40cm×18mm)为填装柱,自制脱盐柱,通过去离子水的洗脱将各单一取代组分脱盐纯化。
分别采用核磁共振波谱法和质谱法对得到的各单一取代组分进行取代度的测定。
结果:
共得到6种SBE_7-β-CD单一取代组分,其取代度分别为3、4、5、6、7、8。
核磁共振波谱法和质谱法取代度检测结果一致。
结论:
本实验成功分离、纯化和制备了6种SBE-7-β-CD单一取代组分,为SBE_7-β-CD的组分分析和平均取代度的测定奠定了物质基础。
第二部分SBE7-β-CD的高效毛细管电泳-间接紫外法组分分析和平均取代度测定
目的:
建立SBE-7-β-CD的组分分析和平均取代度测定方法。
方法:
采用高效毛细管电泳-间接紫外检测分析方法。
未涂层熔融石英毛细管柱(60.2cm×50μm×50cm);运行缓冲液30mmol/L苯甲酸-Tris缓冲液(pH7.5);温度25℃;压力进样6s(0.5psi);分离电压30kV;检测波长214nm,间接检测模式。
平均取代度的计算:
通过比较校正峰面积百分比对各单取代组分进行组分分析。
采用所建立的方法对11批供试品进行了测定,并与美国药典论坛(PharmacopoeiaForum,PF)规定的标准进行比较。
结果:
SBE-7-β-CD中各组分的分离度符合要求,峰形和基线良好;该方法精密度和重复性良好,供试品溶液在8h内基本稳定;SB-7-β-CD中检测到取代度分别为2~11的10种单取代组分,11批SBE-7-β-CD供试品的平均取代度为6.7~6.9,符合PF中的规定,但其组分分析结果与PF的标准规定有一定的差异。
结论:
该方法准确、快速、分析成本低,能够评价不同批次供试品的差异,为
SBE-7-β-CD合成工艺的改进提供了帮助。
第三部分毛细管气相色谱法测定SBE-7-β-CD中杂质1,4-丁烷磺内酯
目的:
建立SBE-7-β-CD中的杂质1,4-BS的测定方法。
方法:
采用气相色谱法。
色谱柱:
DB1701(30m×0.32mm×0.25μm,AgilentTechnologies);氢火焰离子化检测器;载气为氮气(纯度99.999%),燃气为氢气,助燃气为空气;载气流速30ml/min;进样口温度为200℃;柱温为程序升温:
初始温度100℃,以10℃/min的升温速率升到200℃,恒温0min,再以30℃/min的升温速率升到260℃,恒温3min;检测器温度为270℃;柱前压为9.9psi;分流比为10:
1;进样1μl。
采用二乙砜作为内标。
供试品处理:
取SBE_7-β-CD供试品约0.2g,精密称定,置10ml离心管中,精密加入水1ml,涡旋溶解,再精密加入二氯甲烷1ml,涡旋1min,静置分层,取有机相,进样分析,以标准曲线法计算含量。
结果:
二乙砜与1,4-BS的保留时间分别为6.131min和8.615min,分离度远大于1.5;1,4-BS的检测限为0.1126ng,定量限为0.2599ng;1,4-BS在2.984μg/ml~8.952μg/ml范围内线性关系良好(r=0.9989);仪器精密度(n=9)的RSD为4.7%;高、中、低三种浓度的加样回收率分别为101.5%、99.3%、100.3%,精密度分别为1.6%、1.2%、1.2%;1,4-BS高、中、低三种浓度的平均萃取率分别为68.7%、68.4%、70.0%,RSD分别为15.2%、23.5%、17.4%;二乙砜高、中、低三种浓度的平均萃取率分别为56.1%、57.7%、52.8%,RSD分别为18.8%、24.8%、13.9%。
结论:
本实验所建立的方法简单、快速、准确,灵敏度可满足检测要求,避免了PF规定的标准加入法的繁琐计算,可作为SBE-7-β-CD中的杂质1,4-BS的有效检测方法。
第四部分高效液相离子对色谱-液质联用同时测定SBE-7-β-CD中杂质4-羟基丁磺酸钠和二磺烷基化醚钠
目的:
建立SBE-7-β-CD中的杂质4-羟基丁磺酸钠和二磺烷基化醚钠的测定方法。
方法:
采用高效液相离子对色谱-液质联用法。
色谱柱:
ODS-SPC18(4.6×250mm,5μm,GLSciencesInc.Inertsil),柱温为30℃;
流动相:
甲醇-10mmol/L正戊胺水溶液(pH5.45)(30:
70);流速1.0ml/min,进样量10μl。
离子源:
电喷雾离子(ESI)源;检测方式:
多反应监测(MRM)模式;负离子监测模式。
4-羟基丁磺酸钠和二磺烷基化醚钠的监测离子对分别为m/z153.0/79.8和m/z289.0/152.9。
结果:
4-羟基丁磺酸钠与二磺烷基化醚钠的保留时间分别为3.41min和4.24min,能够完全分离;4-羟基丁磺酸钠的检测限为0.005294ng,定量限为0.01018ng,定量限的回收率在101.9%~108.8%之间,RSD为3.4%;二磺烷基化醚钠的检测限为0.02054ng,定量限为0.03950ng,定量限的回收率在97.3%~107.8%之间,RSD为4.0%;4-羟基丁磺酸钠和二磺烷基化醚钠分别在1.018ng/ml~3.583ng/ml和3.950ng/ml~13.90ng/ml范围内线性关系良好,r分别为0.9997和0.9996;方法精密度(n=6)的RSD不大于3.8%;加样回收率(n=6)为95.4%~96.2%,RSD不大于4.2%;仪器精密度(n=6)的RSD不大于3.5%。
结论:
该方法专属性强、灵敏度高,是一种新的4-羟基丁磺酸钠和二磺烷基化醚钠的检测方法,同时也为其他烷基磺酸钠盐化合物的分析提供了参考。
第五部分高效液相凝胶色谱-示差折光检测法测定SBE-7-β-CD的含量
目的:
建立SBE-7-β-CD的含量测定方法。
方法:
采用高效液相色谱法。
PhenomenexPolySep-GFC-P3000凝胶柱,柱温35℃;示差折光检测器,检测温度35℃;流动相:
乙腈-0.1mol/L硝酸钾水溶液(35:
65),流速1.0ml/min;进样量10μl。
结果:
SBE_7-β-CD的保留时间为6.8min,主峰与相邻杂质峰的分离度均不小于1.94;方法的检测限为0.32μg,定量限为0.48μg;SBE-7-β-CD在0.4985mg/ml~1.495mg/ml范围内线性关系良好(r=0.9998);方法精密度(n=6)的RSD为
1.4%;平均回收率(n=6)的平均值为98.0%,RSD为1.3%;6批供试品的含量均在95.8%~99.3%之间。
结论:
该方法准确度和重复性良好,适合SBE-7-β-CD的含量测定,为SBE_7-β-CD质量标准的建立奠定了基础。
(二)离子色谱法测定磺丁基醚-β-环糊精中4-羟基丁磺酸
目的:
建立磺丁基醚-β-环糊精中4-羟基丁磺酸的离子色谱检测方法。
方法:
采用IonPacAS23阴离子型交换柱(250mm×4mm)为分析柱,IonPacAG23(50mm×4mm)为保护柱,7mmol.L-1NaHCO3水溶液为淋洗液,流速为1.0mL.min-1,以电导检测器检测。
结果:
在建立的色谱条件下,磺丁基醚-β-环糊精样品中4-羟基丁磺酸与其他杂质离子实现基线分离,4-羟基丁磺酸在2~20mg.L-1范围内线性良好(r=0.9998),平均回收率为100.2%(RSD=1.3%,n=9),检测限与定量限分别为2和5ng。
结论:
该方法操作简便,结果准确、可靠,适用于磺丁基醚-β-环糊精中4-羟基丁磺酸的限量检查。
(三)离子色谱法测定磺丁基倍他环糊精中4-羟基丁烷磺酸钠
采用离子色谱法,以阴离子分析柱为分离手段,采用电导检测器,洗脱液为碳酸钠-碳酸氢钠系统或者碳酸钠(钾)-氢氧化钠(钾)系统,以此来解决磺丁基倍他环糊精中4-羟基丁烷磺酸(钠)的限度检测问题。
步骤⑴配制适当浓度的洗脱液,洗脱液是碳酸钠-碳酸氢钠系统或者碳酸钠(钾)-氢氧化钠(钾)系统;⑵配制适当浓度的磺丁基倍他环糊精样品溶液和4-羟基丁烷磺酸(钠)对照品溶液;⑶离子色谱采用阴离子色谱柱、电导检测器,样品溶液和对照品溶液分别进样检测,样品溶液中4-羟基丁烷磺酸(钠)的峰面积低于对照品峰面积为样品合格。
本检测方法灵敏,样品用量少、重现性高、结果可靠,可对磺丁基倍他环糊精进行质量控制和检验,从而提高产品的品质。
(四)气相色谱法检测磺丁基倍他环糊精中1,4-丁烷基磺酸内酯
方法:
⑴.样品的前处理-1,将磺丁基倍他环糊精样品用水溶解,配制成样品的水溶液;⑵.样品的前处理-2,采用有机溶剂对样品水溶液进行液液萃取,合并有机相萃取液,浓缩到适当体积,得到待测样品溶液;⑶.对照品溶液的配制,将1,4-丁烷基磺酸内酯对照品用有机溶剂溶解,配制成对照品溶液,所用有机溶剂与步骤⑵的有机溶剂相同;⑷.分别将待测样品溶液和对照品溶液注入气相色谱仪,根据结果,计算得样品中1,4-丁烷基磺酸内酯的含量。
本检测方法灵敏、重现性高、结果可靠,可对磺丁基倍他环糊精中的1,4-丁烷基磺酸内酯进行检验和质量控制,从而保证产品的质量。
(五)高效液相色谱法测定磺丁基-β-环糊精中的β-环糊精残留含量
方法:
采用WatersXTerraMs-C18(4.6mm×250mm,5μm)柱;流动相:
甲醇-水(8∶92);检测器:
示差折光率检测器;流速:
0.8mL·min-1;柱温:
25℃。
结果:
在所选定的色谱条件下,磺丁基-β-环糊精与β-环糊精能分离完全;β-环糊精在0.1~1.6mg·mL-1内,峰面积与浓度线性关系良好,r=0.9999;最低检测限为2μg。
结论:
方法简便,准确,专属性强,可用于磺丁基-β-环糊精中的β-环糊精检测及含量测定质量控制。
(六)质量指标
序号
检验项目
方法
限度
1
外 观
白色粉末,无嗅,微甜
2
鉴别
A
IR
符合规定
B
HPLC
符合规定
C
取代度
符合规定
D
钠盐
符合规定
3
检查
3-1
PH
4.0~6.8
3-2
β-环糊精
离子色谱法或HPLC
≤0.1%
3-3
1,4-丁烷基磺酸内酯
GC毛细管气相色谱法
≤0.5ppm
3-4
氯化钠
离子色谱法
≤0.2%
4-羟基丁烷磺酸钠
离子色谱法
≤0.09%
二磺烷基化醚钠
离子色谱法
≤0.05%
3-5
溶液澄清度
符合规定
3-6
取代度
毛细管电泳法
高效毛细管电泳
-间接紫外法
6.2~6.9
3-7
干燥失重
≤10.0%
3-8
灼烧残渣
≤20%
3-9
重金属
≤5ppm
3-10
砷盐
≤4ppm
3-11
氯化物
≤0.02%
3-12
细菌总数(个/g)
≤1000
霉菌总数(个/g)
≤100
致病菌
不得检出
4
含量
高效液相凝胶色谱
-示差折光检测法
95.0~105%
高效液相离子对色谱
-液质联用
高效毛细管电泳
-间接紫外法
(七)美国药典USP35分析方法
BetadexSulfobutylEtherSodium
磺丁基醚-β-环糊精钠
C42H70-nO35(C4H8SO3Na)n分子量2163,当n=6.5
磺丁基醚β环糊精钠;磺丁基醚β环糊精硫酸钠[182410-00-0]。
[定义]
磺丁基醚β环糊精钠是由β环糊精和1,4-丁烷磺内酯在碱性条件下制备而成。
β环糊精的取代度应不小于6.2和不高于6.9。
它包含磺丁基醚-β-环糊精钠C42H70-nO35·(C4H8SO3Na)n按无水物计算应不小于95.0%和不高于105.0%。
[鉴别]
A.红外吸收<197K>
B在含量测定条件下,样品溶液的主峰的保留时间应与标准溶液一致。
C.它满足了测试平均取代度的要求。
D.鉴别试验,钠<191>
[含量测定]
•程序
流动相:
乙腈和0.1M硝酸钾溶液(1:
4)
标准溶液:
10mg/ml的USP磺丁基醚-β-环糊精钠RS
样品溶液:
10mg/ml的磺丁基醚-β-环糊精钠
色谱系统
(见色谱<621>,系统适用性。
)
模式:
LC
检测器:
折射率
检测器温度:
35±2°
列:
7.8mm×30cm的分析柱;填料L37。
[注-冲洗柱,用乙腈和水的溶液(1:
9)在完成运行的系列]
流速:
1.0ml/min
进样量:
20μl
系统适用性
示例:
适用性要求标准的解决方案
相对标准偏差:
不高于2.0%
分析
样本:
标准溶液和样品溶液计算磺丁基醚-β-环糊精钠的比例,[C42H70-nO35·(C4H8SO3Na)n]的百分比部分磺丁基醚-β-环糊精钠采取:
结果=(RU/RS)×(CS/CU)×100
RU=磺丁基醚-β-环糊精钠的样品溶液峰值响应
RS=标准溶液的磺丁基醚-β-环糊精钠峰值响应
CS=USP对照品标准溶液中磺丁基醚-β-环糊精钠浓度RS(mg/ml)
CU=样品溶液中磺丁基醚-β-环糊精钠浓度(mg/ml)
验收标准:
基于无水95.0%-105.0%
[杂质检查]
----重金属:
方法II<231>:
不高于5PPM
---β-环糊精(BETADEX)
溶液A:
25mMol的氢氧化钠
溶液B:
250mMol的氢氧化钠和1M硝酸钾
流动相:
见表1。
时间
A(%)
B(%)
0
100
0
4
100
0
5
0
100
10
0
100
11
100
0
20
100
0
标准溶液:
USPβ-环糊精的2μg/mlRS
样品溶液:
磺丁基醚-β-环糊精钠2mg/ml
色谱系统
(见色谱<621>,系统适用性和离子色谱<1065>。
)
模式:
IC
检测器:
脉冲安培(金工作电极和银参考电极电化学电池)
柱
保护柱:
4.0毫米×5厘米的阴离子交换;包装L61
分析柱:
4.0毫米×25厘米阴离子交换;包装L61
柱温度:
50±2°
流量:
1.0ml/分钟
注射量:
20μL
波形脉冲安培检测器:
见表2。
时间
电压(V)
0.00
0.1
0.30
整合开始
0.50
0.1
0.5
整合结束
0.51
0.6
0.59
0.6
0.60
-0.6
0.65
-0.6
系统适用性
示例:
标准溶液
适用性要求
相对标准偏差:
不大于5.0%
分析
样本:
标准溶液和样品溶液
计算的β-环糊精在磺丁基醚-β-环糊精钠中所占的百分比:
结果=(RU/RS)×(CS/CU)×F×100
RU=测试环糊精的样品溶液峰值响应
RS=测试环糊精标准溶液峰值响应
CS=在标准溶液USPβ-环糊精RS浓度(μg/ml)
CU=在样品溶液磺丁基醚-β-环糊精钠浓度(mg/ml)
F=转换系数(10-3mg/μg)
验收标准:
不大于0.1%
----1,4-丁烷磺内酯
内标溶液:
0.25μg/ml二乙砜
标准储备溶液A:
0.5μg/ml的1,4-丁烷磺内酯
标准储备溶液B:
1.0μg/ml的1,4-丁烷磺内酯
标准储备溶液C:
2.0μg/ml的1,4-丁烷磺内酯
样品原液:
磺丁基醚-β-环糊精钠的内标溶液250mg/ml
空白溶液和样品溶液A,B,C,D
遵循表3放置的内标溶液,每个标准储备溶液,样品原液,水,或二氯甲烷的数量在各玻璃试管用塞子。
[注-A10ml试管是合适的。
]混合在涡流混合器上的每个试管30秒,并允许它静置至少5分钟,或直至相完全分离。
萃取有机相到GC小瓶中,并密封。
[注-小心翼翼拿水相的最低量可能]加入1,4-丁磺内酯批量样品溶液A,B,C和D是0.5,1.0,2.0和0μg,分别。
遵循表3放置的内标溶液,每个标准储备溶液,样品原液,水,或二氯甲烷的数量在各
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