1二4氟苯甲基哌嗪衍生物的合成.docx
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1二4氟苯甲基哌嗪衍生物的合成
1-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪衍生物的合成
[关键词]哌嗪类/化学合成;1-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪衍生物;
[摘要]目的:
1-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪衍生物的合成。
方法:
以哌嗪为起始原料,通过与[二-(4-氟苯)]甲基氯反应得到1-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪Ⅰ,Ⅰ分别经过与氯乙酸乙酯和4-氯乙酰乙酸乙酯反应得到2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酸乙酯Ⅱ和2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯Ⅲ。
Ⅲ再与醛和硫脲在催化剂的催化下反应得到最终产物Ⅳ。
结果:
改进了关键的中间体Ⅰ的合成方法,使它的收率由文献的54%提高到90.1%。
并制备合成了5种1-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪衍生物。
结论:
1-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪衍生物值得更进一步的深入研究。
1-[2-(4-fluorinebenzene)methyl]piperazinesderivativessynthesis
KEYWORDSPiperazines/chemsyn;1-[2-(4-fluorinebenzene)methyl]piperazinederivatives
SUMMARYOBJECTIVE:
Purpose:
1-[2-(4-fluorinebenzene)methyl]piperazinederivativessynthesis.Methods:
Withpiperazineasthestartingmaterial,with[2-(4-fluorinebenzene)]methylchloridehydrochloride.results1-[2-(4-fluorinebenzene)methyl]piperazineⅠ,Ⅰrespectivelyafter4-chlorideandethylchloroacetateandethylacetoacetatereacttoget2-[2-(4-fluorinebenzene)methyl]piperazineethylacetateⅡand2-[2-(4-fluorinebenzene)methyl]piperazineethylacetoacetateⅢ.ⅢagainwithaldehydeandthioureaincatalystⅣcatalyticreactiontoobtainthefinalproduct.Results:
ImprovedthesyntheticmethodsofthekeyintermediatesⅠ,makeitsyieldroseto90.1%from54%theliterature.Andthepreparationofsynthetic5kindsof1-[2-(4-fluorinebenzene)methyl]piperazinederivatives.Conclusion:
1-[2-(4-fluorinebenzene)methyl]piperazinederivativesworthfurtherin-depthstudy.
引言
中间体 ,随着哌嗪环-4位引入不同的取代基可以产生不同的1-[二-(4-氟苯)甲基]-4-取代哌嗪是一类重要的药物生物活性 ,如治疗偏头痛药物氟桂利嗪、洛美利嗪,抗氧化剂、钙拮抗剂、癌症治疗中多种抗药性的调节剂等;此外,含有酰基结构单元的哌嗪衍生物具有降压活性,如哌唑嗪等。
因此根据药学上的拼合原理,我们以哌嗪为母体 ,在其1,4位上分别接上烷基和酰基基团,设计合成了两个1-[二-(4-氟苯)甲基]-4-酰基取代哌嗪类衍生物(Ⅱ、Ⅲ),其合成路线见下图,然后让Ⅲ与硫脲和各种醛反应的最终反应物Ⅳ(a~e)具体合成路线如下图:
1实验部分
1.1仪器与试剂
三颈圆底烧瓶;单口烧瓶;球型冷凝管;恒压滴液漏斗;磁力搅拌炉;分液漏斗;柱层析;薄层板;滴液管;天枰;分析天平;ZF1型紫外分析仪;BrukerAM-400型核磁共振仪(CDCL3为溶剂,TMS为内标);双排管;质谱仪。
所用试剂均为市售分析纯或化学纯,反应溶剂用前作干燥、重蒸等处理。
1.2合成
1.2.1Cat的合成[1][2]
100mL烧杯中加入浓硫酸200mL,加入搅拌子,在室温条件下的磁力搅拌炉上,边搅拌边加入AC5.0g,于室温反应45分钟。
抽滤,滤饼用蒸馏水反复洗涤到中性,在120摄氏度的烘箱中干燥30分钟得到Cat,酸负载量1.84mmol/g。
1.2.21-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪Ⅰ的合成[3][4]
将无水哌嗪16.2g(0.1875mol)、氢氧化钾5.25g(0.0975mol)、TBAB1.875g及甲苯75mL和水20.25mL放入三口烧瓶中,在搅拌加热回流状态下加入含二-(4-氟苯)甲基氯18.75g(0.075mol)的甲苯(75mL)的溶液,继续搅拌加热回流12小时。
冷却至室温,加水45mL,分离出甲苯层,用水洗涤两次(150mL/次),再用3mol/L的盐酸提取两次(150mL/次),提取的水层合并之后再用110.9g/L的氢氧化钠水溶液中和到pH为11.析出的油状物再用乙酸乙酯萃取三次(150mL/次)。
合并的有机相再用无水硫酸镁干燥30分钟,抽滤,滤液用旋蒸机旋蒸,得到黄色的晶体粗品。
再用乙酸乙酯重结晶得到淡黄色晶体19.54g,收率90.1%,熔点83~84℃。
文献[2]值:
收率54%,mp.85~89℃
1.2.32-[二—(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酸乙酯Ⅱ的合成[5]
将1-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪4.6g(16mmol),氯乙酸乙酯2mL(16mmol),无水碳酸钾1.6g(16mmol),碘化钾0.134g(0.8mmol),丙酮50mL加入到100mL的圆底烧瓶中,加热回流6小时。
冷却至室温,抽滤,用丙酮洗涤滤渣(30mL×2),合并滤液与洗液。
用旋蒸器旋蒸至干,加入二氯甲烷60mL溶解,再用10%的硫代硫酸钠溶液60mL洗涤,水相再用二氯甲烷40mL萃取,合并有机相,用10%的硫代硫酸钠溶液(60mL)、饱和碳酸氢钠溶液(60mL×2)、饱和的食盐水(60mL×2)洗涤,无水硫酸镁干燥30分钟,抽滤,旋蒸至干,得到红棕色油状物5.08g,即为所需的2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酸乙酯。
收率90%
1.2.42-[二—(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯Ⅲ的合成[5]
将1-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪4.6g(16mmol),4-氯乙酰氯乙酸乙酯2mL(16mmol),无水碳酸钾1.6g(16mmol),碘化钾0.134g(0.8mmol),丙酮50mL加入到100mL的圆底烧瓶中,加热回流6小时。
冷却至室温,抽滤,用丙酮洗涤滤渣(30mL×2),合并滤液与洗液。
用旋蒸器旋蒸至干,加入二氯甲烷60mL溶解,再用10%的硫代硫酸钠溶液60mL洗涤,水相再用二氯甲烷40mL萃取,合并有机相,用10%的硫代硫酸钠溶液(60mL)、饱和碳酸氢钠溶液(60mL×2)、饱和的食盐水(60mL×2)洗涤,无水硫酸镁干燥30分钟,抽滤,旋蒸至干。
即得所需的2-[二—(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯。
1.2.52-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯与醛和硫脲的反应得最终产物Ⅳ(a~e)[6][7]
a:
2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯与对硝基苯甲醛和硫脲的反应
(1)将2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g(1mmol),对硝基苯甲醛0.1812g(1.2mmol),硫脲0.0912g(1.2mmol)盐酸1.2mL(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中,加热回流10小时,点板,有新点产生,倒入碎冰中,析出固体,抽滤。
用无水乙醇重结晶,所得晶体即为所需的最终产物a10g.产率0%。
.
(2)将2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g(1mmol),对硝基苯甲醛0.1812g(1.2mmol),硫脲0.0912g(1.2mmol),PTSA(对甲苯磺酸)0.0172g(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中,加热回流10小时,点板,有新点产生,倒入碎冰中,析出固体,抽滤。
用无水乙醇重结晶,所得晶体即为所需的最终产物a2.0.112g,产率18.45%。
(3)将2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g(1mmol),对硝基苯甲醛0.1812g(1.2mmol),硫脲0.0912g(1.2mmol),Cat0.0012g(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中,加热回流10小时,点板,有新点产生,倒入碎冰中,析出固体,抽滤。
用无水乙醇重结晶,所得晶体即为所需的最终产物a30.092g,产率15.16%。
.
(4)将2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g(1mmol),对硝基苯甲醛0.1812g(1.2mmol),硫脲0.0912g(1.2mmol)三氟化硼乙醚0.02mL(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中,加热回流10小时,点板,有新点产生,倒入碎冰中,析出固体,抽滤。
用无水乙醇重结晶,所得晶体即为所需的最终产物a40.062g,产率10.28%。
.
(5)将2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g(1mmol),对硝基苯甲醛0.1812g(1.2mmol),硫脲0.0912g(1.2mmol),氯化铋0.0315g(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中,加热回流10小时,点板,有新点产生,倒入碎冰中,析出固体,抽滤。
用无水乙醇重结晶,所得晶体即为所需的最终产物a5..0.0548g产率9.03%。
b.2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯与对氯苯甲醛和硫脲的反应
将2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g(1mmol),对氯苯甲醛g(1.2mmol),硫脲0.0912g(1.2mmol),三氟化硼乙醚0.013mL(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中,加热回流10小时,点板,有新点产生,倒入碎冰中,析出固体,抽滤。
用无水乙醇重结晶,所得晶体即为所需的最终产物b。
0.1073g,产率17.99%。
c.2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯与2、4-二氯苯甲醛和硫脲的反应
将2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g(1mmol),2、4-二氯苯甲醛g(1.2mmol),硫脲0.0912g(1.2mmol),三氟化硼乙醚0.013mL(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中,加热回流10小时,点板,有新点产生,倒入碎冰中,析出固体,抽滤。
用无水乙醇重结晶,所得晶体即为所需的最终产物c0.052g,产率8.24%。
d.2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯与对二氮甲基苯甲醛和硫脲的反应
将2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g(1mmol),对二氮甲基苯甲醛g(1.2mmol),硫脲0.0912g(1.2mmol),三氟化硼乙醚0.013mL(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中,加热回流10小时,点板,有新点产生,倒入碎冰中,析出固体,抽滤。
用无水乙醇重结晶,所得晶体即为所需的最终产物d0g,产率0%。
e.2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯与对溴苯甲醛和硫脲的反应
将2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g(1mmol),对溴苯甲醛g(1.2mmol),硫脲0.0912g(1.2mmol),三氟化硼乙醚0.013mL(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中,加热回流10小时,点板,有新点产生,倒入碎冰中,析出固体,抽滤。
用无水乙醇重结晶,所得晶体即为所需的最终产物e。
0.1626g,产率25.36%。
表一不同催化剂对最终产物收率的影响
产物
溶剂
催化剂
反应时间/h
收率(%)
a1
EtOH
浓HCl
10
0
a2
EtOH
PTSA
10
18.45
a3
EtOH
Cat
10
15.16
a4
EtOH
(C2H5)2O.BF3
10
10.28
a5
EtOH
BiCl3
10
9.03
表二不同的醛对最终产物收率的影响
产物
催化剂
溶剂
醛
反应时间/h
收率(%)
a4
(C2H5)2O.BF3
EtOH
对硝基苯甲醛
10
10.28
b
(C2H5)2O.BF3
EtOH
对氯苯甲醛
10
17.99
c
(C2H5)2O.BF3
EtOH
2、4-二氯苯甲醛
10
8.24
d
(C2H5)2O.BF3
EtOH
对二氮甲基苯甲醛
10
0
e
(C2H5)2O.BF3
EtOH
对溴苯甲醛
10
25.36
表三2-[二—(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酸乙酯Ⅱ的核磁氢谱分析
ProtocoloftheH-1NMRPrediction(Lib=SUSolvent=DMSO300MHz):
NodeShiftBase+Inc.Comment(ppmrel.toTMS)
CH22.321.37methylene
1.031alpha-N(C)C
0.061beta-N(C)C
-0.14generalcorrections
CH22.321.37methylene
1.031alpha-N(C)C
0.061beta-N(C)C
-0.14generalcorrections
CH22.321.37methylene
1.031alpha-N(C)C
0.061beta-N(C)C
-0.14generalcorrections
CH22.321.37methylene
1.031alpha-N(C)C
0.061beta-N(C)C
-0.14generalcorrections
CH7.197.261-benzene
-0.291-F
0.031-C-N
0.19generalcorrections
CH7.197.261-benzene
-0.291-F
0.031-C-N
0.19generalcorrections
CH7.267.261-benzene
-0.021-F
0.001-C-N
0.02generalcorrections
CH7.267.261-benzene
-0.021-F
0.001-C-N
0.02generalcorrections
CH7.197.261-benzene
-0.291-F
0.031-C-N
0.19generalcorrections
CH7.197.261-benzene
-0.291-F
0.031-C-N
0.19generalcorrections
CH7.267.261-benzene
-0.021-F
0.001-C-N
0.02generalcorrections
CH7.267.261-benzene
-0.021-F
0.001-C-N
0.02generalcorrections
CH24.161.37methylene
0.001alpha-C
2.751alpha-OC(=O)-C
0.04generalcorrections
CH5.141.50methine
2.562alpha-1:
C*C*C*C*C*C*1
1.131alpha-N
-0.05generalcorrections
CH23.321.37methylene
1.031alpha-N(C)C
0.921alpha-C(=O)O-C
CH31.210.86methyl
0.441beta-OC(=O)
-0.09generalcorrections
1HNMRCouplingConstantPrediction
shiftatomindexcouplingpartner,constantandvector
2.3217
187.1H-CH-CH-H
2.3221
207.1H-CH-CH-H
2.3218
177.1H-CH-CH-H
2.3220
217.1H-CH-CH-H
7.195
78.0H-C*C-F
47.5H-C*C-H
11.5H-C*C*C-H
7.1911
158.0H-C*C-F
107.5H-C*C-H
131.5H-C*C*C-H
7.264
57.5H-C*C-H
21.5H-C*C*C-H
75.0H-C*CH*C-F
7.2610
117.5H-C*C-H
141.5H-C*C*C-H
155.0H-C*CH*C-F
7.191
78.0H-C*C-F
27.5H-C*C-H
51.5H-C*C*C-H
7.1913
158.0H-C*C-F
147.5H-C*C-H
111.5H-C*C*C-H
7.262
17.5H-C*C-H
41.5H-C*C*C-H
75.0H-C*CH*C-F
7.2614
137.5H-C*C-H
101.5H-C*C*C-H
155.0H-C*CH*C-F
4.1625
268.0H-CH-CH2-H
5.148
3.3222
1.2126
258.0H-CH2-CH-H
表四2-[二—(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰乙酸乙酯Ⅲ的核磁氢谱分析
ProtocoloftheH-1NMRPrediction(Lib=SUSolvent=DMSO300MHz):
NodeShiftBase+Inc.Comment(ppmrel.toTMS)
CH22.321.37methylene
1.031alpha-N(C)C
0.061beta-N(C)C
-0.14generalcorrections
CH22.321.37methylene
1.031alpha-N(C)C
0.061beta-N(C)C
-0.14generalcorrections
CH22.321.37methylene
1.031alpha-N(C)C
0.061beta-N(C)C
-0.14generalcorrections
CH22.321.37methylene
1.031alpha-N(C)C
0.061beta-N(C)C
-0.14generalcorrections
CH7.197.261-benzene
-0.291-F
0.031-C-N
0.19generalcorrections
CH7.197.261-benzene
-0.291-F
0.031-C-N
0.19generalcorrections
CH7.267.261-benzene
-0.021-F
0.001-C-N
0.02generalcorrections
CH7.267.261-benzene
-0.021-F
0.001-C-N
0.02generalcorrections
CH7.197.261-benzene
-0.291-F
0.031-C-N
0.19generalcorrections
CH7.197.261-benzene
-0.291-F
0.031-C-N
0.19generalcorrections
CH7.267.261-benzene
-0.021-F
0.001-C-N
0.02generalcorrections
CH7.267.261-benzene
-0.021-F
0.001-C-N
0.02generalcorrections
CH24.111.37methylene
0.001alpha-C
2.751alpha-OC(=O)-C
-0.01generalcorrections
CH5.141.50methine
2.562alpha-1:
C*C*C*C*C*C*1
1.131alpha-N
-0.05generalcorrections
CH23.521.37methylene
1.031alpha-N(C)C
1.121alpha-C(=O)-C
CH23.411.37methylene
0.921alpha-C(=O)O-C
1.121alpha-C(=O)-C
CH31.200.86methyl
0.441beta-OC(=O)
-0.10generalcorrections
1HNMRCouplingConstantPrediction
shiftatomindexcouplingpartner,constantandvector
2.3217
187.1H-CH-CH-H
2.3221
207.1H-CH-CH-H
2.3218
177.1H-CH-CH-H
2.3220
217.1H-CH-CH-H
7.195
78.0H-C*C-F
47.5H-C*C-H
11.5H-C*C*C-H
7.1911
158.0H-C*C-F
107.5H-C*C-H
131.5H-C*C*C-H
7.264
57.5H-C*C-H
21.5H-C*C*C-H
75.0H-C*CH*C-F
7.2610
117.5H-C*C-H
141.5H-C*C*C-H
1
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- 苯甲基 衍生物 合成