麦白霉素片变更药品规格增加薄膜衣片药学研究资料综述.docx

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麦白霉素片变更药品规格增加薄膜衣片药学研究资料综述

药品补充申请—5、10申报资料5-1

变更药品规格（增加薄膜衣片）

变更直接接触药品的包装材料或者容器（薄膜衣片增加铝塑泡罩包装）

药学研究资料综述

xxxx制药有限公司

20xx年03月

药学研究资料综述

麦白霉素片收载于中国药典20xx年版二部。

有糖衣片和薄膜衣片，我公司现在生产的麦白霉素片为糖衣片，批准文号为国药准字H。

麦白霉素片临床上用于金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、支原体等敏感菌所致的呼吸道、皮肤、软组织、胆道感染和支原体性肺炎等，由于疗效确切，价格低廉，临床使用十分广泛，但是由于现产品为糖衣片，限制了许多糖尿病患者的使用；同时，薄膜衣片比糖衣片具有以下优点：

（1）质量好。

由于成膜剂和多数辅助添加剂都是理化性能优异的高分子材料，使得包成的薄膜衣片不但能防潮、避光、掩味、耐磨，而且不易霉变，容易崩解，大大提高了药物的溶出度、生物利用度和药物有效期。

（2）增重少。

仅使片芯重增加2%～4%，而糖衣片剂往往可使片芯重量增大50%～100%，节约资源。

（3）干燥快。

包衣操作时间短，一般仅需2～3h，而包糖衣一般需16h，操作简便，节能降耗。

（4）片型美观。

（5）成本低。

虽然薄膜包衣粉价格较糖和滑石粉贵，但由于用量小，且节约劳动力，厂房及设备需要少，节约材料和能源，总体计算比包糖衣成本低。

基于上述原因，我公司拟申请增加麦白霉素片（薄膜衣）。

根据《药品注册管理办法》的有关规定，进行麦白霉素片（薄膜衣）的研制工作，现将药学研究试验综述如下：

1、工艺、处方研究：

经过对麦白霉素片的处方和工艺进行筛选，处方和工艺如下：

1.1处方:

麦白霉素1亿单位

淀粉58.4g

10%混合淀粉浆112.0g（含淀粉11.2g，聚山梨酯-800.8ml）

羧甲淀粉钠7.24g

硬脂酸镁1.45g

制成1000片

1.2工艺规程：

1.2.1称取麦白霉素原料药、淀粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁分别过80目筛网。

1.2.2称取处方量麦白霉素原料药、淀粉，混合5分钟使之均匀。

1.2.3称取处方量淀粉，量取聚山梨酯-80，加凉纯化水10g搅拌均匀，再加沸腾纯化水至处方量，搅拌均匀制成10%混合淀粉浆。

1.2.4加入处方量的10%混合淀粉浆搅拌5分钟，并高速制粒。

1.2.5将颗粒在100℃烘干。

1.2.6将烘干的颗粒，用旋涡振荡筛整粒，外加处方量羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合15分钟使之均匀。

1.2.7颗粒检验后，定片重，用直径为9.0mm的浅凹冲头压片.

1.2.8素片检验后，包薄膜衣。

1.2.9分别进行包装。

1.3经小试、中试验证，麦白霉素片（薄膜衣）工艺、处方合理，质量稳定、可控，能够指导工业化大生产。

三批试制样品按麦白霉素片的质量标准检验均符合规定，检验结果见下表：

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0504

xx0505

xx0506

性状

本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后，显白色或类白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

鉴别

⑴液相色谱：

在麦迪霉素A1检查项下纪录的色谱图中，供试品溶液二个主峰的保留时间应与麦白霉素标准品溶液二个主峰的保留时间一致

⑵紫外光谱：

应在232nm的波长处有最大吸收

⑴符合规定

⑵在232nm的波长处有最大吸收

⑴符合规定

⑵在232nm的波长处有最大吸收

⑴符合规定

⑵在232nm的波长处有最大吸收

重量差异

应符合规定

0.20660.20260.20330.20400.19960.20560.19950.20360.20xx0.20610.20700.20650.20840.20020.20450.20860.20420.20790.20090.2062

0.19950.20320.20140.20650.20xx0.19660.20290.20230.20490.20720.20140.20190.20320.20420.20780.20350.20250.19870.20110.1989

0.20500.20290.20660.20450.20480.20450.20610.20250.20290.20130.20290.20610.20160.20690.20430.19390.20230.20130.20700.2053

平均片重：

0.2043

上限：

0.2196

下限：

0.1890

平均片重：

0.2024

上限：

0.2176

下限：

0.1872

平均片重：

0.2036

上限：

0.2189

下限：

0.1884

溶出度

≥80%

94.4%94.0%93.1%93.3%92.6%93.6%

94.1%92.7%93.2%94.3%92.3%93.0%

94.4%93.7%94.0%94.5%93.6%92.9%

麦迪霉素A1

≥35.0%

37.6%

36.0%

36.3%

含量

测定

90.0%~110.0%

100.4%

99.8%

99.0%

微生物限度检查

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

≤10个/g

未检出

≤10个/g

未检出

≤10个/g

未检出

2、质量研究：

将三批试制样品（批号为：

xx0504xx0505xx0506）和我公司生产的麦白霉素片（糖衣片）（批号：

xx04111），按《中国药典》20xx年版二部，进行了质量研究。

2.1【性状】按片剂的要求和三批小试实测数据进行描述：

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

结果见下表

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0504

xx0505

xx0506

xx04111（糖衣片）

性状

本品应为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后，显白色或类白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色

薄膜衣片，除去包衣后显白色

薄膜衣片，除去包衣后显白色

糖衣片，除去包衣后显白色

2.2【鉴别】按质量标准进行试验，试验数据见下表。

HPLC图谱见附件1。

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0504

xx0505

xx0506

xx04111（糖衣片）

（1）

液相色谱在麦迪霉素A1检查项下纪录的色谱图中，供试品溶液二个主峰的留时间应与麦白霉素标准品溶液二个主峰的保留时间一致

⑴在麦迪霉素A1检查项下纪录的色谱图中，供试品溶液二个主峰的留时间与麦白霉素标准品溶液二个主峰的保留时间一致

⑴在麦迪霉素A1检查项下纪录的色谱图中，供试品溶液二个主峰的留时间与麦白霉素标准品溶液二个主峰的保留时间一致

⑴在麦迪霉素A1检查项下纪录的色谱图中，供试品溶液二个主峰的留时间与麦白霉素标准品溶液二个主峰的保留时间一致

⑴在麦迪霉素A1检查项下纪录的色谱图中，供试品溶液二个主峰的留时间与麦白霉素标准品溶液二个主峰的保留时间一致

（2）

紫外光谱应在232nm的波长处有最大吸收

在232nm的波长处有最大吸收

在232nm的波长处有最大吸收

在232nm的波长处有最大吸收

在232nm的波长处有最大吸收

2.3【重量差异】按质量标准进行实验，检测数据见下表：

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0504

xx0505

xx0506

xx04111（糖衣片）

重量

差异

应符合规定

0.20660.20260.20330.20400.19960.20560.19950.20360.20xx0.20610.20700.20650.20840.20020.20450.20860.20420.20790.20090.2062

0.19950.20320.20140.20650.20xx0.19660.20290.20230.20490.20720.20140.20190.20320.20420.20780.20350.20250.19870.20110.1989

0.20500.20290.20660.20450.20480.20450.20610.20250.20290.20130.20290.20610.20160.20690.20430.19390.20230.20130.20700.2053

平均片重：

0.2043

上限：

0.2196

下限：

0.1890

平均片重：

0.2024

上限：

0.2176

下限：

0.1872

平均片重：

0.2036

上限：

0.2189

下限：

0.1884

2.4【麦迪霉素A1】按质量标准进行实验，照高效液相色谱法（中国药典20xx年版二部附录VD）测定。

结果见下表。

HPLC图谱见附件1。

名

称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0504

xx0505

xx0506

xx04111（糖衣片）

麦迪霉素A1

≥35.0%

37.6%

36.0%

36.3%

36.4%

2.5【溶出度】

仪器：

智能溶出试验仪ZRS-8G天津大学无线电厂

紫外可见分光光度计上海分析仪器厂

2.5.1溶出曲线

供试药品:

麦白霉素片自制批号为：

xx0504xx0505xx0506麦白霉素片（糖衣片）xxxx制药有限公司生产批号：

xx04111

分别取供试药品，照溶出度测定法（中国药典20xx年版二部附录XC第一法），

以盐酸溶液（稀盐酸24ml加水至1000ml）900ml为溶出介质，转速应每分钟100转，依法操作，分别经5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质稀释制成每1ml中约含16μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典20xx年版二部附录IVA），在232nm的波长处测定吸收度；另取本品10片，研细，精密称取适量（约相当于平均片重），按标示量用溶出介质定量稀释并制成每1ml中约含16μg的溶液，滤过，取续滤液，同法测定，计算每片的溶出量。

溶出曲线见附件2。

2.5.2溶出度

溶出度取本品，照溶出度测定法（中国药典20xx年版二部附录XC第一法），以盐酸溶液（稀盐酸24ml加水至1000ml）900ml为溶出介质，转速应每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质稀释制成每1ml中约含16μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典20xx年版二部附录IVA），在232nm的波长处测定吸收度；另取本品10片，研细，精密称取适量（约相当于平均片重），按标示量用溶出介质定量稀释并制成每1ml中约含16μg的溶液，滤过，取续滤液，同法测定，计算每片的溶出量。

限度为80%，应符合规定。

检测数据见下表。

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0504

xx0505

xx0506

xx04111

（糖衣片）

溶出度

≥80%

94.4%94.0%93.1%93.3%92.6%93.6%

94.1%92.7%93.2%94.3%92.3%93.0%

94.4%93.7%94.0%94.5%93.6%92.9%

94.0%93.5%92.6%93.1%94.1%93.6%

2.6【含量测定】

测定法取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于麦白霉素0.1g），用乙醇25ml，分次研磨使麦白霉素溶解，再用灭菌水定量稀释制成每1ml中约含1000单位的溶液，照抗生素微生物检定法（中国药典20xx年版二部附录ⅪA）测定，即得。

按按质量标准进行检验，结果见下表。

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0504

xx0505

xx0506

xx04111

（糖衣片）

含量

测定

90.0%-110.0%

100.4%

99.8%

99.0%

98.5%

2.7、【微生物限度检查】按微生物限度检查法（中国药典20xx年版二部附录

J）进行实验，检测数据见下表：

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0504

xx0505

xx0506

xx04111

（糖衣片）

微生物限度检查

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

≤10个/g

未检出

≤10个/g

未检出

≤10个/g

未检出

≤10个/g

未检出

3、稳定性研究：

将试制的麦白霉素片（xx0504xx0505xx0506）模拟市售包装，按照稳定性试验的方法进行了加速试验和长期试验，具体工作如下：

3.1加速试验

20xx年05月10日到20xx年11月15日对麦白霉素片（铝塑泡罩式包装）进行了加速试验，对性状、溶出度、麦迪霉素A1、含量等项目进行了检测，并在3个月、6个月末对微生物限度进行考察，试验结果见表1-1、表1-2、表2-1、表2-2、表3-1、表3-2、表4-1、表4-2。

HPLC图谱见附件3。

3.2、长期试验

从20xx年05月10日开始对麦白霉素片（铝塑泡罩式包装）进行了长期试验，对性状、溶出度、麦迪霉素A1、含量等项目进行了检测，并在0个月、3个月、6个月、9个月末对微生物限度进行考察，试验结果见表5-1、表5-2、表6-1、表6-2、表7-1、表7-2、表8-1、表8-2。

HPLC图谱见附件1、附件4。

稳定性试验结果表明，麦白霉素片加速试验（相对湿度75%±5%，温度40℃±2℃），长期试验（相对湿度60%±10%，温度25℃±2℃）分别连续观察6个月、9个月，其性状、溶出度、麦迪霉素A1、含量等项目均无明显变化，均符合规定，故麦白霉素片质量稳定，有效期暂定24个月，长期试验仍在进行中。

表1-1、麦白霉素片加速试验结果（1月）

（铝塑泡罩式包装）

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0504

xx0505

xx0506

性状

本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后，显白色或类白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

溶出度

≥80%

94.0%93.3%

93.1%92.6%

93.5%94.5%

92.5%92.0%93.5%92.9%

93.2%93.6%

93.4%94.4%93.7%94.2%

94.8%95.1%

麦迪霉素A1

≥35.0%

37.2%

36.9%

36.4%

含量测定

应为标示量的90.0-110.0%

98.7%

99.7%

99.9%

检验依据

《中国药典》20xx年版二部

检验日期

20xx.06.10-20xx.06.15

复核员：

xxx检验员：

xxxxxx

表1-2、麦白霉素片加速试验结果（1月）

（固体药用塑料瓶包装）

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0504

xx0505

xx0506

性状

本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后，显白色或类白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

溶出度

≥80%

93.0%91.8%

93.5%90.1%

94.7%95.0%

92.9%92.1%

91.4%94.6%

94.1%93.6%

94.1%91.6%

93.2%92.4%

93.9%91.4%

麦迪霉素A1

≥35.0%

37.2%

36.8%

37.5%

含量测定

应为标示量的90.0-110.0%

98.1%

98.3%

97.8%

检验依据

《中国药典》20xx年版二部

检验日期

20xx.06.10-20xx.06.15

复核员：

xxx检验员：

xxxxxx

表2-1、麦白霉素片加速试验结果（2月）

（铝塑泡罩式包装）

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0504

xx0505

xx0506

性状

本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后，显白色或类白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

溶出度

≥80%

93.2%92.4%

90.4%91.6%

90.2%92.9%

87.5%89.5%

88.3%89.2%

87.0%88.0%

90.4%92.5%

90.1%91.5%90.9%91.8%

麦迪霉素A1

≥35.0%

38.4%

37.7%

35.4%

含量测定

应为标示量的90.0-110.0%

100.4%

98.1%

99.1%

检验依据

《中国药典》20xx年版二部

检验日期

20xx.07.10-20xx.07.15

复核员：

xxx检验员：

xxxxxx

表2-2、麦白霉素片加速试验结果（2月）

（固体药用塑料瓶包装）

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0504

xx0505

xx0506

性状

本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后，显白色或类白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

溶出度

≥80%

91.8%90.4%

92.4%89.6%

92.0%92.7%

90.6%92.2%

93.0%94.0%

93.4%94.2%

91.5%91.8%

94.4%95.2%

93.8%92.7%

麦迪霉素A1

≥35.0%

37.4%

36.9%

37.0%

含量测定

应为标示量的90.0-110.0%

98.3%

97.9%

99.7%

检验依据

《中国药典》20xx年版二部

检验日期

20xx.07.10-20xx.07.15

复核员：

xxx检验员：

xxxxxx

表3-1、麦白霉素片加速试验结果（3月）

（铝塑泡罩式包装）

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0504

xx0505

xx0506

性状

本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后，显白色或类白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

溶出度

≥80%

89.4%91.2%

86.4%87.0%

88.2%87.8%

94.1%92.5%

90.6%93.8%

93.6%94.4%

92.6%90.0%

93.8%92.9%

91.4%89.9%

麦迪霉素A1

≥35.0%

37.2%

37.1%

36.4%

含量测定

应为标示量的90.0-110.0%

98.8%

97.6%

98.5%

微生物

限度

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

≤10个/g

未检出

≤10个/g

未检出

≤10个/g

未检出

检验依据

《中国药典》20xx年版二部

检验日期

20xx.08.10-20xx.08.15

复核员：

xxx检验员：

xxxxxx

表3-2、麦白霉素片加速试验结果（3月）

（固体药用塑料瓶包装）

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0504

xx0505

xx0506

性状

本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后，显白色或类白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

溶出度

≥80%

91.4%91.6%

92.0%91.5%

91.8%91.9%

91.0%91.4%

91.1%91.3%

90.9%91.2%

91.1%91.3%

90.9%91.7%

91.4%91.3%

麦迪霉素A1

≥35.0%

36.0%

36.0%

36.0%

含量测定

应为标示量的90.0-110.0%

97.8%

98.0%

98.1%

微生物

限度

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

≤10个/g

未检出

≤10个/g

未检出

≤10个/g

未检出

检验依据

《中国药典》20xx年版二部

检验日期

20xx.07.10-20xx.07.15

复核员：

xxx检验员：

xxxxxx

表4-1、麦白霉素片加速试验结果（6月）

（铝塑泡罩式包装）

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0504

xx0505

xx0506

性状

本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后，显白色或类白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

溶出度

≥80%

93.5%93.7%

93.6%94.5%

94.1%94.3%

92.3%94.3%

93.6%94.4%

93.8%94.6%

94.5%93.6%

94.9%95.5%94.0%95.9%

麦迪霉素A1

≥35.0%

37.0%

37.2%

36.6%

含量测定

应为标示量的90.0-110.0%

97.8%

99.4%

98.7%

微生物

限度

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

≤10个/g

未检出

≤10个/g

未检出

≤10个/g

未检出

检验依据

《中国药典》20xx年版二部

检验日期

20xx.11.10-20xx.11.15

复核员：

xxx检验员：

xxxxxx

表4-2、麦白霉素片加速试验结果（6月）

（固体药用塑料瓶包装）

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0504

xx0505

xx0506

性状

本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后，显白色或类白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

薄膜衣片,除去包衣后显白色。

溶出度

≥80%

92.6%94.8%

92.4%93.4%

94.0%94.7%

95.2%94.6%

94.0%91.8%

93.1%93.5%

95.0%94.4%

91.9%94.2%

93.4%94.0%

麦迪霉素A1

≥35.0%

37.5%

37.2%

38.4%

含量测定

应为标示量的90.0-110.0%

98.2%

97.4%

97.5

微生物

限度

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

≤10个