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医疗器械货架寿命指导原那么
指导原那么编号:
ZT2020□□□
无源植入性医疗器械
货架寿命指导原那么
(征求意见稿)
二〇一〇年二月
目录
无源植入性医疗器械货架寿命指导原那么
一、概述
医疗器械货架寿命具有保持医疗器械终产品正常发挥预期功能的重要作用,一旦超过医疗器械的货架寿命,就意味着该器械可能再也不具有已知的性能指标及预期功能,在利用中具有潜在的风险。
为了进一步明确对无源植入性医疗器械产品注册申报资料的要求,指导申请人/制造商对无源植入性医疗器械货架寿命有关注册申报资料进行预备,特制订本指导原那么。
其他无源类医疗器械产品可依如实际情形参照执行。
本指导原那么系对无源植入性医疗器械货架寿命的一样要求,未涉及其他技术要求。
关于其他技术要求的注册申报资料的预备,还需申请人/制造商参考相关的法规和指导文件。
如有其他法规和指导文件涉及某类医疗器械货架寿命的具体规定,建议申请人/制造商结合本指导原那么一并利用。
本指导原那么系对申请人/制造商和审查人员的指导性文件,但不包括注册审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行。
若是有能够知足相关法规要求的其它方式,也能够采纳,可是应提供详细的研究资料和验证资料。
申请者/制造商应在遵循相关法规的前提下利用本指导原那么。
本指导原那么是在现行法规和标准体系和当前认知水平下制订的,随着法规和标准的不断完善,和科学技术的不断进展,本指导原那么相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围
本指导原那么要紧适用于无源植入性医疗器械货架寿命的研究及相关注册申报资料的预备。
三、大体要求
(一)、货架寿命阻碍因素
阻碍医疗器械货架寿命的因素很多,要紧包括外部因素和内部因素。
此处列举了部份与无源植入性医疗器械紧密相关的阻碍因素,但不仅限于以下内容。
外部因素要紧包括:
1.贮存条件,例如:
温度、湿度、光照、通风情形、气压、放射物质污染等;
2.运输条件,例如:
运输进程中的震动、冲撞;
3.生产方式,采纳不同方式生产的同一医疗器械产品可能具有不同的货架寿命;
4.生产环境,如无菌医疗器械生产场所的微生物负荷;
5.包装,例如:
在不同尺寸容器中包装的产品可能具有不同的货架寿命。
内部因素一样包括:
1.医疗器械中各原材料/组件随时刻的推移而发生退化,致使其化学性能、物理性能或预期功能的改变,进而阻碍医疗器械整体性能。
如某些高分子材料和组合产品中的药物、生物活性因子等;
2.医疗器械中各原材料/组件之间可能发生的彼此作用;
原材料/组件与包装材料(包括保留介质,如角膜接触镜的保留液等)之间可能发生的彼此作用;
4.生产工艺对医疗器械中各原材料/组件、包装材料造成的阻碍,如生产进程中采纳的灭菌工艺等;
5.如医疗器械中含有衰变周期较短的放射性物质,这些物质和其放射性衰变后的副产物对医疗器械中原材料/组件、包装材料的阻碍;
6.无菌包装产品中微生物屏障的维持能力。
内部因素和外部因素均可不同程度地阻碍医疗器械产品的技术性能指标,当超出允差以后便造成器械失效。
由于阻碍因素很多,制造商不可能将全数阻碍医疗器械货架寿命的因素均进行有效操纵,但应尽可能将各因素对医疗器械技术性能指标造成的阻碍降至最低。
需要强调的是,并非是所有的无源植入性医疗器械均需要有一个确信的货架寿命。
当某一医疗器械产品的原材料和包装材料性能随时刻推移而可不能发生显著性改变时,那么没有必要确信一个严格的货架寿命。
另外,当某一医疗器械的稳固性较差或临床利用风险太高时,其货架寿命那么需要进行严格的验证。
关于以灭菌状态供给的医疗器械产品,制造商应指定一个通过验证的确信的货架寿命。
(二)货架寿命验证进程
医疗器械货架寿命贯穿该器械研发的整个进程,制造商应在医疗器械产品研发的最初时期考虑其货架寿命,并在产品的验证和改良进程中不断进行确认。
第一,制造商要为医疗器械产品设定保证运输、贮存和利用需要的货架寿命。
第二,制造商需对用于生产和包装医疗器械的材料、组件和相关生产工艺,和涉及到的参考资料进行全面评估。
如必要,还需进行实验室验证和调整生产工艺。
制造商依照评估结果设计医疗器械产品的货架寿命验证方案,并依照方案确信该医疗器械产品的货架寿命。
如验证结果不能被制造商所同意,那么需对产品进行改良后,并于改良后进行从头验证。
最后,制造商需要制定一个严格的质量治理文件以确保生产、运输和销售的产品在货架寿命内。
医疗器械制造商应认真保留货架寿命验证进程中涉及的各种文件,以便在申请注册时和对货架寿命进行从头评判时可提供详细的支持性资料。
(三)货架寿命验证内容
实验类型
医疗器械货架寿命的验证实验通常可分为加速稳固性实验和实时稳固性实验两类。
(1)加速稳固性实验
加速稳固性实验是指将某一产品放置在外部应力状态下,通过考察应力状态下的材料退化情形,利用已知的加速因子与退化速度关系,推断产品在正常贮存条件下的材料退化情形的实验。
加速稳固性实验设计是成立在假设材料变质所涉及的化学反映遵循阿列纽斯(Arrhenius)反映速度函数基础上的。
该函数以碰撞理论为基础,确认化学反映产生转变的反映速率的增加或降低依照以下公式进行:
r:
反映进行的速度;A:
材料的常数(频率因子);
:
表观活化能(eV);k:
波尔兹曼常数(×10-4eV/K);t:
绝对温度。
大量化学反映的研究结果说明温度升高或降低10℃会致使化学反映速度增加一倍或减半。
那么可依照阿列纽斯反映速度函数成立加速老化简化公式:
AAT:
加速老化时刻;RT:
实时老化时刻;Q10:
温度升高或降低10℃的老化系数;TAA:
加速老化温度;TRT:
正常贮存条件下温度。
上述公式反映了加速稳固性实验中加速老化时刻与对应的货架寿命的关系。
其中,Q10一样设定为2。
当制造商对产品和包装的材料的评估资料不齐全时,Q10可保守设定为。
如制造商在加速稳固性实验中设定的Q10大于2,那么应同时提供详细的相关研究资料。
另一方面,设定较高的加速老化温度可减少加速稳固性实验的时刻。
可是,由于较高的温度可能致使医疗器械原材料/组件和包装材料的性质发生改变或引发多级或多种化学反映,造成实验结果的误差。
因此,加速老化温度一样不该超过60℃。
如制造商在加速稳固性实验中设定了更高的加速老化温度,亦应提供详细的相关研究资料。
另外,当医疗器械的原材料和/或组件在高温状态下易发生退化和损坏时,那么不该采纳加速稳固性实验验证其货架寿命。
(2)实时稳固性实验
实时稳固性实验是指将某一产品在预定的贮存条件下放置,直至监测到其性能指标不能符合既定要求为止。
实时稳固性实验中,制造商应依照产品的实际生产、运输和贮存情形确信适当的温度、湿度、光照等条件,在设定的时刻距离内对产品进行测试。
由于中国大部份地域为亚热带气候,推荐验证实验中设定的温度、湿度条件为:
25℃±2℃,60%RH±10%RH。
医疗器械产品的实时稳固性实验和加速稳固性实验应同时进行。
实时稳固性实验结果是验证产品货架寿命的直接证据。
当加速稳固性实验结果与其不一致时,应以实时稳固性实验结果为准。
实验项目
不管加速稳固性实验仍是实时稳固性实验,制造商均需在实验方案中设定测试项目、测试方式及测试结果判定标准。
测试内容包括产品自身性能测试和包装系统性能测试两方面。
前者需包括所有与医疗器械货架寿命紧密相关的物理、化学、生物相容性测试项目,如适用,可采纳包装封口完整性测试用于替代无菌测试。
后者那么包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能的评判项目。
其中,包装完整性测试项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏实验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏实验等;包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度实验、无约束包装抗内压破坏实验和模拟运输实验等。
制造商应在实验进程中应设立多个测试时刻点(一样很多于3个)对医疗器械产品进行测试。
可采纳零点时刻性能数据作为测试项目的参照指标。
3.进行验证实验的产品
医疗器械货架寿命验证实验应采纳与常规生产相同的终产品进行。
验证的医疗器械应包括持续生产的三个批次的产品。
制造商可对实验产品进行设计最差条件下的验证实验以保证实验产品可代表最恶劣的常规生产情形,如进行一个标准的灭菌周期后,附加一个或多个灭菌周期,或采纳几种不同的灭菌方式。
4.验证实验中采纳的统计处置方式
制造商应在设计验证实验方案时设定每一测试项目的检测样品数量以确保测试结果具有统计学意义,并在实验报告中提供相关信息。
(四)参考标准
建议医疗器械制造商尽可能采纳国家标准、行业标准和公认的国际标准中规定的方式/方法对其医疗器械产品货架寿命进行验证,以减少验证实验结果的误差,提高验证实验结论的准确性。
附件中列举了可能在货架寿命验证进程中涉及的部份标准,但不仅限于所列内容。
(五)注册时应提交的技术文件
医疗器械制造商在产品第一次注册时需提供详细的货架寿命验证资料,一样包括以下内容:
(1)申请注册医疗器械产品的描述性文件。
提供该器械原材料、包装材料、生产工艺流程、灭菌方式(如涉及)、货架寿命的详细信息;
(2)制造商在该医疗器械货架寿命验证进程中对相关阻碍因素的评估报告。
包括包装材料与采纳的灭菌方式适用性的评判资料,包装材料的生物相容性评判资料等;
(3)提供医疗器械说明书、标签及包装标识中与灭菌方式及货架寿命有关的内容;
(4)实时稳固性实验的实验方案及实验报告,同时提供实验方案中测试项目、测试结果及其判定标准、测试时刻点及测试样本量的确信依据和相关研究资料;
(5)由于实时稳固性实验的测试周期较长,如制造商未能提供充分的实时稳固性实验资料,且已完成了该医疗器械的加速稳固性实验,实验结果可初步证明其具有预期的货架寿命,那么在该器械第一次注册时可提供实时稳固性实验的方案和中期的验证报告,和加速稳固性实验的实验方案和实验报告,制造商应许诺在医疗器械上市后继续开展并完成实时稳固性实验,并在从头注册时补充提交该实验报告。
加速稳固性实验的实验方案及实验报告中应提供实验方案中测试项目、测试结果及其判定标准、加速老化参数、测试时刻点及测试样本量的确信依据和相关研究资料;
(6)包装工艺验证报告及包装、密封设备的详述;
(7)制造商以为应在注册时提交的其他相关支持性资料。
四、名词说明
(MedicalDevice)
制造商的预期用途是为以下一个或多个特定目的用于人类的,不论单独利用或组合利用的仪器、设备、器具、机械、用具、植入物、体外试剂或校准物、软件、材料或其它相似或相关物品。
这些目的是:
—疾病的诊断、预防、监护、医治、或减缓;
—损伤的诊断、监护、医治、减缓或补偿;
—解剖或生理进程的研究、替代、调剂或支持;
—支持或维持生命;
—怀胎操纵;
—医疗器械的消毒;
—通过对取自人体的样本进行体外检查的方式提供医疗信息。
其作用于人体体表或体内的主设计作用不是用药理学、免疫学或代谢的手腕取得,但可能有这些手腕参与并起必然辅助作用。
(全世界和谐工作组织,GlobalHarmonizationTaskForce)。
2.植入性医疗器械(ImplantableMedicalDevice)
是指任何通过外科手术达到以下目的的医疗器械:
全数或部份插入人体或自然腔道中,或为替代上表皮或眼表面;此类医疗器械,通过外科手腕在术后置留体内30天以上,并只能通过内科或外科手腕掏出。
注:
该概念不适用于有源植入性医疗器械。
(全世界和谐工作组织,GlobalHarmonizationTaskForce)。
3.货架寿命(ShelfLife)
是指医疗器械形成终产品后能够发挥拟定作用的时刻段。
货架寿命的终点是产品有效期限。
超过此期限后,医疗器械产品将可能再也不具有预期的性能参数及功能。
(ShelfLifeofMedicalDevices,FDA)。
五、参考文献
[1]ClarkGS,ShelfLifeofMedicalDevices,FDA,April1991
[2]ContainerandClosureSystemIntegrityTestinginLieuofSterilityTestingasaComponentoftheStabilityProtocolforSterileProducts,FDA,February2020
[3]GuidanceTechnicalFilesandDesignDossiersfor
NonActiveMedicalDevices,TÜVSÜDProductServiceGmbH,July2020
[4]化学药物稳固性研究技术指导原那么
[5]王春仁,许伟,医疗器械加速老化实验确信有效期的大体原理和方式,《中国医疗器械信息》2020年第14卷第5期
六、起草单位
国家食物药品监督治理局医疗器械技术审评中心
附件:
货架寿命验证进程中涉及的部份标准
一、大体要求和质量体系标准
11607-1最终灭菌医疗器械的包装第1部份:
材料、无菌屏障系统和包装系统要求
11607-2最终灭菌医疗器械的包装第2部份成形、密封和装配进程的确认要求
二、包装系统实验方式标准
T无菌医疗器械包装实验方式第1部份:
加速老化实验指南;(ASTMF1980)
T无菌医疗器械包装实验方式第2部份:
软性屏障材料的密封强度;(ASTMF88)
T无菌医疗器械包装实验方式第3部份:
无约束包装抗内压破坏;(ASTMF1140)
T无菌医疗器械包装实验方式第4部份:
染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏;(ASTMF1929)
T无菌医疗器械包装实验方式第5部份:
内压法检测粗大泄漏(气泡法);(ASTMF2096)
D4169运输集装箱和系统性能测试
F1608透气包装材料阻微生物穿透品级实验
三、包装材料标准
T最终灭菌医疗器械包装材料第2部份:
灭菌包裹材料要求和实验方式;(EN868-2)
T最终灭菌医疗器械包装材料第3部份:
纸袋、组合袋和卷材生产用纸要求和实验方式(EN868-3)
T最终灭菌医疗器械包装材料第4部份:
纸袋要求和实验方式;(EN868-4)
T最终灭菌医疗器械包装材料第5部份:
纸与塑料膜组合的热封和自封袋和卷材要求和实验方式;(EN868-5)
T最终灭菌医疗器械包装材料第6部份:
用于低温灭菌进程或辐射灭菌的无菌屏障系统生产用纸要求和实验方式;(EN868)
T最终灭菌医疗器械包装材料第7部份:
环氧乙烷或辐射灭菌的医用无菌屏障系统生产用可密封涂胶纸要求和实验方式;(EN868-7)
T最终灭菌医疗器械包装材料第8部份:
蒸汽灭菌器用重复性利用灭菌容器要求和实验方式;(EN868-8)
T最终灭菌医疗器械包装材料第9部份:
可密封组合袋、卷材和盖材生产用无涂胶聚烯烃非织造布材料要求和实验方式;(EN868-9)
T最终灭菌医疗器械包装材料第10部份:
可密封组合袋、卷材和盖材生产用涂胶聚烯烃非织造布材料要求和实验方式;(EN868-10)
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