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发酵生产的影响因素
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发酵生产的影响因素
发酵生产中存在着诸多影响因素,而四大主要影响因素,使之困扰着发酵能否正常运作;能否发酵指标持续保持较好水平;能否达到降成本增效益的方向目标。
另外还有一大辅助因素,是保证生产是否顺利运行和稳定提高的基本条件。
四大主要影响因素包括:
1.适合大生产的优质菌种;
2.匹配的设备条件;
3.符合质量标准的原材料;
4.完善的配方和严谨的工艺控制。
一大辅助影响因素包括:
蒸汽——设备和培养基灭菌
动力——压缩空气的制备
电网——搅拌的驱动
冷却水——循环水制冷
为了减少这些因素给我的生产造成的影响,需要各个部门的基础工作,扎实认真、有效配合、严格把关、共同维护,尽量减少生产波动。
避免生产异常,并将损失降到最低,达到满意抗生素生产指标的高效完成。
1.生产菌种
它是理想的发酵生产水平的因因素。
菌种工作做好了,发酵生产就取得了一半的成功,这是因为,好的菌种在外因强有力的推动下,能发挥出他应有的能力和水平,使发酵生产指标达到一个较高的水平。
1.对优质菌种的要求
1).满足大生产需求的斜面瓶数,并按时制备成孢子悬浮液。
靠压差法接入一级种子罐进行培养,达到孢子发芽、繁殖菌丝的目的,一级种子长好后移入二级种子罐,达到继续扩大菌丝的目的,之后,二级种子移入发酵罐,进行前期菌丝繁殖扩大的初级代,之后进入次级代,初级代与次级代交替进行,最后得到具有产物生成的抗生素;
2).优质菌种必须是纯种,只有抗生素生产菌的一个菌体,不带有其它杂菌;
3).种子生产必须旺盛,迅速,产生所需的产物时间短,在规定的时间里,菌种必须产出预期数量的产物,并保持相对稳定;
4).在遗传上必须稳定,比较容易分离提纯;
2.做好菌种保藏工作
根据微生物的生理生化特性,人工创造适宜的条件(低温、干燥、缺氧、营养缺乏)使微生物的代活动处于不活泼和生长繁殖受抑制的休眠状态。
(砂土保藏法、真空冷冻干燥保藏法)
菌种保藏的目的:
1).保持菌种的存活,不退化、不死亡;
2).保持菌种的纯粹,减少种子污染;
3).保持菌种遗传性状稳定,保证较高的抗生素生产能力
4).避免菌种的退化和变异,退化和变异会使抗生素产量下降,孢子形成的能力减少,以及孢子存活率的降低。
会造成生产的大波动走下坡路。
3.不断的进行菌种的选育
培养基成份的改变和发酵条件的改进只能发挥菌种的潜能,要想使菌种的生产能力不断提高,最根本的还是依靠菌种本身固有的特性,这就必须不断进行菌种的培育。
菌株筛选的方向:
1)菌种的特性,符合贴近生产的需要,满足高产量低能耗、低消耗的条件;
2)菌种的特性能达到与大生产工艺很好的衔接,能推广有效果;
3)菌种的特性能达到产品质量的稳定和收率的提高,不合格的产品会使收益大打折扣。
2.设备
发酵生产是个繁杂的过程,设备条件是抗生素生产基础的保证。
设备条件达不到,生产就不能顺利有序的运行,同时满足不了安全生产。
因此保证设备条件要符合以下要求:
1.完成全程运转
土霉素生产是个长周期、多因素的过程,是微生物活动孢子到产物的过程。
微生物发酵生产——是有生命的菌丝体在必备的设备条件下,在一定的通气、搅拌、罐温、罐压、适宜的环境条件下补充营养物质,经过生长繁殖,分解合成代及一系列生化反应得到的次级代产物的过程。
小罐、中罐经过各30小时左右周期各1天多的时间培养完成。
大罐156h周期,需要7天的时间完成。
因此,对设备的要求比较高,要求设备的维护保养,设备的检查和定期检修必须做到位。
设备的保证是使我们投进去的原料,变成我们需要的次级代产物。
得到效益,设备的生产故障,会影响生产顺利进行,如果中途因为设备原因停止运行,将会给生产造成惨重损失。
案例1:
曾有一大罐接种后空气分布管断裂,进气不均匀,倒罐后继续培养,对生产影响大;
案例2:
曾有一大罐皮带没有护网,运转到中程皮带断裂甩出,幸亏周边没有人,但换皮带停搅拌,关空气对生产也有相当影响;
案例3:
一大罐罐壁有沙眼,运转到中途,料液沫过沙眼,往外跑料,随着时间的推移,对生产造成损失;
我来贵厂有一段时间了发现也存在设备上的一些问题,虽然得到了及时解决,但应吸取教训;
327电机被烧,69h倒罐
324进罐后罐温高,46h倒罐
321蛇管结垢严重,3月份放了3批低单位罐
2.不污染染菌
微生物发酵生产中如果污染了杂菌对生产的影响非常大。
1).染菌罐代异常,掉单位,减产量;
2).掉滤速,影响收率,甚至颗粒无收;
3)杂菌的代物质对产品的质量影响大;
4).杂菌污染厉害还打乱正常的生产进度,造成进度凌乱;倒种增加,染菌蔓延。
5)提前放罐,影响产量。
因此,设备需要安装合理,焊接合格,阀门配备合适,处理好死角,避免污染杂菌。
有个厂子,曾在不具备某生产能力下,进行新工艺,有过八代倒种,染菌严重,生产水平下降。
有的厂罐上刷漆,外观看不到漏点,但罐里有死角,连续染了多批。
有的厂为节约原料,移种管道上只安装了一道移种阀,移种管道污染,中罐染菌多。
我厂刚投产时,蛇管焊接不合格,渗露,染菌厉害,生产不能正常运行,损失非常大。
3.生产运转中满足工艺控制要求
设备设施要配套、完善、配合工艺控制完成全程生产,如果小故障不断,工艺控制不到位,生产也不会达到理想水平。
如:
压力表不准确,流量对不上,温度计误差大,就会造成生产波动大。
即便现在勉强使用生产,但因为数据不准,会影响我们对生产的准确分析。
会使今天有价值的数据,却因为不准确,误导以后的生产。
4.设备需匹配,保证输送生产中所需物料
设备上配备必要的管道阀门,是为了完成:
移种、培养基打料、通氨、补料、加剂,代放等一系列操作,同时蒸汽、空气、冷却水的输送也是满足菌丝体生命活动的条件,前边说过,微生物生长是生命体生长、繁殖、代、合成活动的过程,不及时补充营养成分,不满足其生存的条件,部分生命体就会提前自溶,使生产水平下降。
一个企业没有备用氨水罐,氨水用完后,需要停通氨打氨水20-30分钟,造成pH忽高忽低,对菌丝体影响大,造成生产波动;
原来华药,最早的时候只有15%左右的接种量,后来为了提高发酵单位增加了接种量,同时增加了带放量,由于设备不匹配,提取时常腾不出酸化罐,造成溅逃闷罐,成本增加;
第三部分:
符合质量标准的原材料
土霉素生产中需要12——15种原材料,要保证这些原材料在运输、储存、使用过程中都要复合质量标准要求,才会减少生产波动,否则,生产中的波动会造成生产水平不稳或造成生产损失。
1.主要原材料
包括:
玉米浆、黄豆饼粉、碳酸钙。
用量大,对生产影响大,保证质量尤为重要。
1)进货,符合质量标准,厂家稳定,换厂家先拿小样
实验,无异常在进货;
2)及时出质量检验报告,不合格及时退货;
3)换批号提前打招呼,提前试用,生产人员跟踪,确定对生产没有影响后在大量用于生产。
玉米浆质量要求:
起泡物质,PH4.0左右沉淀体积35%以上,乳酸杆菌,要求中长菌多些,短菌尽量少,溶P4000——6000ug/ml干物质40——42%,蛋白质含量48%±外观黄棕
黄豆饼粉质量要求:
起泡物质,溶磷2000——2800ub/ml,干物质,42%±,蛋白质含量43%±脂肪含量≥10,曾有案例,脂肪含量低于7%,泡沫大(中罐加剂少)控制不住泡沫,PH高峰后PH不下,造成异常,最后一个罐放下水
碳酸钙质量要求:
起泡物质,存放一段时间,碱度变小再使用碱度≤0.03%PH9——11小罐需专用≤0.015%,因为碳酸钙碱度大时使用,泡沫大不好控制,泡沫大使溶解氧降低,尤其是种子罐要选择碱度低的,不然影响种子质量。
另外,配料时,碳酸钙不能与KH2PO4同时加,降低有效磷量。
因为我们做的溶磷存在水中,碳酸钙与磷酸二氢钾反应生成不溶解的磷酸钙沉淀物,做不出来,又因为沉淀物不再溶解,变成杂质,故降低了有效磷量。
2.其它原材料
其他原材料不是不主要,而是用量少或性能稳定,对生产的相对小,但在换厂家时,一定要提前取小样实验。
1)酵母粉:
有机氮源磷源物质,小罐使用
细胞数≥60亿/g主要保证细胞数,溶P5000——7000ug/ml蛋白质含量45—50%
如:
案例:
小罐菌丝有小网状后不再生长,后来发现酵母粉细胞数没有达到质量要求,换厂家时没有试验即批量进货,给生产造成了影响。
2)消沫剂
达到质量要求的消沫剂生产中使用,加剂后,泡沫消除快,维持时间长;质量差的消沫剂加剂后维持时间短,造成异常发酵,大罐放不出体积,需要及时换厂家。
3)淀粉
含水量≤14%报告要真实准确,及时调整,减少生产波动,蛋白含量≤3%,淀粉乳波美度≥18溶P≤50ub/ml
(2014年4月12日溶P高108ug/ml——83ug/ml大罐消后,补料消后P高,170—200ug/ml调整玉米浆加量后,消后磷恢复150ug/ml以下)
3.配制
配制人员要按要求配制各级罐的培养基。
按料单备料后,检查配制罐设备、管道、阀门,保证处于正常使用状态,先按要求加水,开搅拌,首先加入无机原料及小料,再加入有机原料,最后加玉米浆、无机磷、固剂。
加够体积,联系打料;按步骤顺序加料可减少原材料相互间的反应碰撞,减少反应,保证有效成分的减少。
华药生产土霉素1958年投产,因为碳酸钙和无机磷加到一个配制罐里,2005年初大罐消后磷波动大,因为碳酸钙的质量影响,47年后反映出来,没有查出原因之前,消小料磷补入,增加蒸汽消耗,还打乱了生产进度,影响了生产水平。
查出原因好后,规避了这两种原材料的碰撞,减少了异常情况的发生,保证了生产顺利进行。
2016年3月下旬规了配料操作,明确加料顺序,统一操作方法,也是为了减少生产波动。
4、工艺配方和工艺控制要求
工艺配方和工艺控制要求虽然是发酵生产的外因,但也十分重要,他们都是在老一辈技术人员的经心归纳、总结、完善、改进后的收获成果。
使发酵菌种发挥了极大的潜能。
几千单位提高到现在的最高4万3的发酵高水平。
1.工艺配方
1)满足C源,N源的协调(主要是有机物的加量);
2)满足PH氨氮的协调(碳酸钙和硫酸铵的加量)
PH和残C的协调(通氨与补料的协调);
3)满足种子和发酵的协调;(种子量大,培养基浓些)
4)满足发酵与补料的协调;(培养基浓,补料可稀,如果培养基浓,补料液稠,会造成菌丝体代慢)
5)满足培养基浓度与容积比的协调
容积比:
即接完种开搅拌以后的罐体积与发酵罐全容积的比值;
(培养基稠时,容积比可大些,容积比小,培养基可稀些,不然造成没有带放或发酵体积不好控制)
6)满足代放与放罐体积的协调;(控制首次补料周期并保证不断补充营养物质)
7)满足消后P与发酵单位的协调;(p耗尽,进入次级代,消后P高,进入合成期相对晚)
8)满足初级代与次级代的协调;(蛋白质含量要控制,有机物尽量代完)
工艺配方选择适合本厂设备条件,原材料质量、能源配制条件的,并不断摸索节能降耗的好配方,使生产能发挥最好水平,生产质量达到合格。
2.工艺控制
1)要满足生产需要控制条件,不断摸索、总结、制定复合菌体生长、代、繁殖、合成的罐温、罐压、空气流量、接种量、菌龄。
2)不断完善工艺控制要求
我厂两个车间的工艺控制要求都下发到了各个班组,这是我厂生产中经过多年摸索总结出来的,适合我厂现生产需求的最佳的工艺控制条件;
另外还有工艺控制标准:
包括:
中小罐、大罐消后、接后质量参数
中小罐、大罐放罐质量参数
中小罐关键点(周期)的质量参数
如:
我厂两个车间都及时跟踪种子代情况,根据参数、液面、外观等及时采取控制措施。
两个霉菌室跟踪小罐pH高峰和下降的周期;
跟踪中罐氨氮代情况并加以控制,保证种子质量做的都很好。
大罐的pH控制围,残C控制围,制定后加强控制,
严格把关,较少生产中的波动。
看罐比较有经验,根据补料量,罐液面确定带放体积。
3)认真落实工艺控制要求
为了保证生产稳定和减少异常情况的发生,各组人员一定要认真落实工艺控制要求,做好交接班工作。
消毒组:
要严格按照SOP操作规程规操作,保证培养基消后质量,保证消后体积符合工艺控制要求;保证无菌要求。
进罐前做好设备检查复核工作,避免因为设备问题耽误进度
如:
208因为设备故障倒不进种子,重新调整了进度,造成培养基重消。
配料组:
按要求备料,检查,加料,打料,保证消后培养基参数的准确;
看罐组:
认真执行各项工艺控制的要求,及时对霉菌室工艺调整容进行落实,加强对工艺控制项目和工艺控制原料的管理,加强巡检,及时反映异常情况,争取时间尽快采取补救措施,将生产损失降到最低。
加剂是个严谨的控制,操作中,需复核加剂,并做到,做我所写,写我所做,及时记录。
原则是前期少加,少量多次,减少对菌体的伤害,保证溶氧条件,中后期可适量多加,后期菌体的抵抗能力增加了,体积也大了,发酵液稠了,相对对菌体的影响降低。
染菌罐可多加,定期加剂提高滤速。
霉菌组:
按时按要求下发各种工艺通知单
例如:
落实生产进度、下发配料料单、通氨、补料、移种、温度调整、流量调整等通知单等
异常情况处理、突发情况处理的决定通知单;
无菌样的跟踪,消后样质量的跟踪,滤速、粘度、菌丝形态的跟踪等。
如:
残C有时一个班偏低,主要是消流加管路,这需要霉菌和消毒很好的衔接,提前把C控制高限,避免残C抄标。
3.工艺改进
1)定期对生产进行分析,总结、不断完善配方和工艺控制;
2)及时对低单位罐进行分析查找原因,加以控制,减少生产波动。
如:
321发烧罐,蛇管水垢多,造成罐发烧,最多一批发烧八次,一个月三批低单位罐,及时除垢后,现在正常。
如:
311罐,连续四批低单位罐,代放多,基础配方浓缩,需跟踪,摸索最合适的工艺控制和配方,减少异常发酵和减少低单位罐。
3)对高单位罐进行分析,好经验推广,提高整体水平。
4)不断提高种子质量,根据各罐特征,特殊控制,达到理想水平。
5)工艺变化后,出以工艺变更的书面通知,严格落实,加以追踪,及时调整。
5、辅助影响因素
水、电、汽、气十分重要,生产中不能缺少,但又随之影响而困扰
1.断水、电、汽、气前需提前通知,发酵车间,提前做好准备。
2.发酵车间要有断水、电、汽、气的应急预案,进行培训,全面掌握。
以备有序操作,避免发酵异常,较少损失。
3.有条件的工厂配备应急灯,两路电。
4.保质保量供给水、电、汽、气
如:
蒸汽压力保证压力4—6kg,蒸汽使用不当,杂菌趁虚而入,蒸汽本身自带菌,锅炉出问题,蒸汽管路安装不合理,造成蒸汽污染。
蒸汽分配站各路用汽应分管使用。
如:
空气压力要稳定,保证不能停空气,空气压力低,溶解氧降低,对生产影响大。
停空气,菌体缺氧,自溶。
短时停空气,需提前通知,各罐提前降温,减缓菌体代速度,降低菌体需氧量
如:
循环水温的保证,18℃以下,夏天设备条件不配套的条件下,水温随天气温度有变化。
应每天跟踪天气预报,气温高的天,提前降1—2℃,罐温高的罐跟踪发酵液和菌丝形态以及效价增长幅度的情况,
及时补些小料,减少异常。
如:
断电前提前通知,工艺配合,提前降温降PH,减少异常,必要时补葡糖糖小料,以及玉米浆小料。
2016年4月15日(王工)
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