中药制剂申报资料.docx
- 文档编号:5078749
- 上传时间:2022-12-13
- 格式:DOCX
- 页数:11
- 大小:35.92KB
中药制剂申报资料.docx
《中药制剂申报资料.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《中药制剂申报资料.docx(11页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
中药制剂申报资料
生产工艺的研究资料及文献资料,辅料来源及质量标准
12.1生产工艺:
处方、制法、工艺流程
42/1/1处方
丹参
112.5g
没药(炒)
25.5g
鸡血藤
112.5g
血竭
25.5g
延胡索(醋制)
45g
当归
45g
郁金
45g
制何首乌
75g
桃仁(炒)
30g
黄精(蒸)
75g
红花
30g
粉葛
112.5g
乳香(炒)
25.5g
冰片
4.5g
甜菊素
10g
糊精适量
制成颗粒1000g
12.1.2制法
以上十四味,冰片研细;粉葛、乳香、没药、血竭、郁金、延胡索粉碎成细
粉,过100目筛;其余丹参等七味加水煎煮二次,第一次加10倍量水煎煮3小时,第二次加8倍量水煎煮2小时,合并煎液,滤过,浓缩成相对密度为1.20
(60“C)的清膏,与上述粉葛等细粉混合,加入适量甜菊素、糊精制成颗粒,干
燥,整粒,将冰片用适量乙醇溶解,喷入至上述颗粒,混匀,低温干燥,制成1000g,即得。
12.1.3工艺流程图
12.2制剂工艺研究的试验资料
12.2.1剂型选择
*****颗粒”是由《部颁中药成方制剂》第十册中收载的品种“***片”改剂
型而来的,本品具有活血化瘀,行气止痛的功效。
用于以胸部刺痛、固定不移、入夜更甚、心悸不宁,舌质紫暗,脉沉弦为主症的冠心病,心绞痛,冠状动脉供血不足。
***片临床应用疗效较好,但其为糖衣片,部分患者不适合选择含糖药物,且片剂不易吞服,患者在剂型选择的时候余地较小,在一定程度上限制了患者的用药,为了使片”能够更好地为患者服务,满足市场需求,我们在市场调研的基础上拟开发“***颗粒”O
12.2.2工艺路线的选择
*****颗粒”是我公司按中药、天然药物第8类新药进行申报的品种,原提取工艺中没有明确加水量,为此,在工艺无质的改变的前提下,通过试验研究,确定”"颗粒的提取工艺参数;在分离、纯化、浓缩和干燥工艺部分,我们依据文献资料和生产实际,采用对比试验法确定相关工艺条件;在制剂成型工艺部分,在试验的基础上,我们确定了颗粒剂的配方工艺。
12.2.3工艺条件选择
(D药材的鉴定与前处理
1丹参DanshenRADIXETRHIZOMASALVIAEMILTIORRHIZAE
基源:
本品为唇形科植物丹参RalviamiltiorrhizaBge的干燥根及根茎。
主产地:
四川、山西、河北、江苏、安徽。
鉴定依据:
《中华人民共和国药典》2005版一部第52页丹参项下的有关规定。
2没药MoyaoMYRRHA
基源:
本品为橄榄科植物没药树CommiphoramyrrhaEngl.或爱伦堡没药树BalsamodendronehrennbergianumBerg的干燥胶树脂。
前者习称“天然没药”,后者习称“胶质没药”。
主产地:
广西、广东、海南。
鉴定依据:
《北京市中药饮片标准》第329页没药项下的有关规定。
3鸡血藤JixuetengCAULISSPATHOLOBI
基源:
本品为豆科植物密花豆SpatholobussuberectusDunn的干燥藤茎。
主产地:
广西。
鉴定依据:
《中华人民共和国药典》2005版一部第134页鸡血藤项下的有关规定。
4血竭XuejieSANGUISDRACONIS
基源:
本品为棕櫚科植物麒麟竭DaemonoropsdracoBl保实渗出的树脂经加工制成。
主产地:
广东、台湾。
鉴定依据:
《中华人民共和国药典》2005版一部第96页血竭项下的有关规定。
5延胡索YanhusuoRHIZOMACORYDALIS
基源:
本品为罂粟科植物延胡索Corydalis延胡索W.T.的干燥块茎。
主产地:
浙江磐安、东阳。
鉴定依据:
《中华人民共和国药典》2005版一部第94页延胡索项下的有关规定。
6当归DangguiRADIXANGELICAESINENSIS
基源:
本品为伞形科植物当归Angelicasinensis(Oliv.)Diels的干燥根及根茎。
主产地:
甘肃、云南、四川。
鉴定依据:
《中华人民共和国药典》2005版一部第89页当归项下的有关规定。
7郁金YujinRADIXCURCUMAE
基源:
本品为姜科植物温郁金CurcumawenyujinY.H.ChenetC丄ing姜黄CurcumalongaL.广西莪术CurcumakwangsiensisS.G.LeeetC.F.Liang或蓬莪术CurcumaphaeocaulisVai的干燥块根。
主产地:
浙江、四川、广东、广西、云南、福建、台湾、江西。
鉴定依据:
《中华人民共和国药典》2005版一部第144页郁金项下的有关规定。
8制何首乌ZhiheshouwuRADIXPOLYGONIMULTIFLORIPRAEPARATACUMSUCCOGLUCINESSOTAE
基源:
本品为何首乌的炮制加工品。
主产地:
河南、广东、贵州、江苏、湖北、四川。
鉴定依据:
《中华人民共和国药典》2005版一部第123页制何首乌项下的有关规定。
9桃仁TaorenRADIXETRHIZOMASALVIAE
基源:
本品为唇形科植物丹参RalviamiltiorrhizaBge的干燥根及根茎。
主产地:
山东。
鉴定依据:
《中华人民共和国药典》2005版一部第52页桃仁项下的有关规定。
40黄精HuangjingRHIZOMAPOLYGONATI
基源:
本品为百合科植物颠黄精PolygonatumkingianumColl.etHemsl.、黄精PolygonatumsibiricumRed.或多花黄精PolygonatumcyrtonemaHua的干燥根茎。
主产地:
滇黄精主产于贵州、广西、云南等省区。
黄精主产于河北、内蒙古、陕西等省区。
多花黄精主产于贵州、湖南、云南、安徽、浙江等省。
鉴定依据:
《中华人民共和国药典》2005版一部第215页黄精项下的有关规定。
11红花TaorenRADIXETRHIZOMASALVIAE
基源:
本品为菊科植物红花RalviamiltiorrhizaBge的干燥根及根茎。
主产地:
新疆、塔城盆地、云南等地。
鉴定依据:
《中华人民共和国药典》2005版一部第103页红花项下的有关规定。
42粉葛FengenRADIXPUERARIAETHOMSONII
基源:
本品为豆科植物甘藤葛PuerariathomsoniiBenth.的干燥根。
主产地:
湖南、浙江、河南、广东。
鉴定依据:
《中华人民共和国药典》2005版一部第203页粉葛项下的有关规定。
43乳香RuxiangOLIBANUM
基源:
本品为橄榄科植物卡氏乳香树BoswelliaCarteriiBirdw.及同属其它数种植物渗出的油胶树脂。
主产地:
广西、广东、海南。
鉴定依据:
《北京市中药饮片标准》第332页乳香项下的有关规定。
44冰片BingpianBORNEOLUMSYNTHETICUM
基源:
本品为合成龙脑。
主产地:
广东、广西、云南、贵州。
鉴定依据:
《中华人民共和国药典》2005版一部第98页冰片项下的有关规定。
(2)药材打粉
原剂型片剂当中,冰片研细,粉葛、乳香、没药、血竭、郁金、延胡索粉碎成细粉,过100目筛。
故我们对其出粉率进行了考察。
试验方法为:
按处方比例
称取粉葛、乳香、没药、
血竭、郁金、延胡索各味药材共计
3份,每份283.5g,
用粉碎机进行粉碎,过
100目筛,得细粉,
称重,计算出粉率
。
结果见表1o
表1粉葛等出粉率考察表
试验号
药材重(g)
细粉重(g)
出粉率(%)
1
283.9
273.1
96.2
2
278.6
270.8
97.2
3
279.2
266.4
95.4
出粉率均值(%)
96.3
在本品颗粒剂中,为保证与原工艺的一致性,根据生产实际,结合颗粒溶化性考虑,我们在试验研究的基础上,确定仍然采用粉葛、乳香、没药、血竭、郁金、延胡索一起粉碎成细粉,过20目筛;本处方中冰片用量较少,不易混合均匀,故采用适量乙醇溶解后喷入颗粒中。
(3)提取工艺参数的确定
《部颁中药成方制剂》第十册中收载的品种***片”的制法中,规定了丹参等其余七味药材的提取工艺为“加水煎煮二次,第一次3小时.第二次2小时”
但是没有对“加水量”做出明确规定。
为了确认其提取条件的合理性,我们以处方中丹参的主要有效成分丹酚酸B的提取率及干膏收率为指标,对提取工艺中的加水量进行单因素考察。
药材提取:
按比例称取1/5处方量药材共计三份,各加不同倍数的水煎煮二次,其中一份第一次加8倍量水煎煮3小时,第二次加6倍量水煎煮2小时;一份第一次加2倍量水煎煮3小时,第二次加8倍量水煎煮2小时;另外一份第—次加也倍量水煎煮3小时,第二次加10倍量水煎煮2小时。
分别合并提取液,静置过夜,滤过,分别定容成2000ml,备用。
干膏收率:
精密量取三份样品溶液(混合均匀)各500ml,分别置已干燥至恒重的蒸发皿中。
在水浴上蒸干后,于105“C干燥3小时,移至干燥器中,冷却30分钟后,迅速精密称定重量,计算干膏收率。
结果见表2。
丹酚酸B的含量测定:
将以上得到的三份干膏粉分别研成细粉,各取约0.1g,精密称定,照丹酚酸B含量测定方法(详见15号资料)项下的操作,计算丹酚酸B的含量即得。
表2不同加水量对丹酚酸B含量及干膏收率的影响
加水量
干膏收率—r
第一丛
第—丛
(%)
(%)
8倍
6倍
11.68
2.68
2倍
—-
8倍
14.62
2.86
^66
注:
丹酚酸B含量(%)二干膏中的丹酚酸B总量/丹参生药材的量x100%;
干膏收率(%)二(测得干膏收率总量/生药材量)x100%o
经对丹参药材测定,丹酚酸B的含量为3.90%。
根据试验结果,当加水量为第一次加14倍量、第二次加10倍量水时的收膏率最高,但与第一次加2倍量、第二次加8倍量水的收膏率相比较,相差不大,考虑到生产过程中的时间和成本,我们确定工艺中加水量为第一次加10倍量水,煎煮3小时,第二次加8倍量水,煎煮2小时。
(4)浓缩与干燥工艺参数的确定
4.1浓缩
根据生产实际情况,将提取液用滤布过滤,然后将滤液浓缩至相对密度
1.20(60^)左右备用。
在浓缩与干燥过程中•温度过高,容易造成有效成分破坏损失。
为保证有效成分的稳定性和缩短生产周期,浓缩和干燥的过程中,采用减压浓缩和减压干燥。
减压浓缩时,真空度控制在0.07Mpa以上,温度控制在60~70七。
在此条件下,药液不易在浓缩过程中产生结块、焦化等现象。
4.2干燥
干燥方法很多,常用的有常压干燥、真空干燥和喷雾干燥。
常压干燥时间长,且温度较高,有效成分易被破坏,且在干燥过程中容易产生焦化等现象;真空干燥和喷雾干燥,都可克服常压干燥的缺点,但二者相比较,真空干燥更易操作和实施,技术要求也较低。
故此选用真空干燥,真空度控制在0.07Mpa以上,温度控制在60~70'C。
在此条件下,不易产生焦化等现象。
(5)制剂成型工艺研究
5.1稠膏及药材细粉的制备
按处方比例分别称取一个处方量的药材,即丹参112.5g.没药(炒)25.5g、鸡血藤112.5g.血竭25.5g、延胡索(醋制)45.0g、当归45.0g、郁金45.0g、制何首乌75.0g、桃仁(炒)30.0g、黄精(蒸)75.0g、红花30.0g、粉葛112.5g.乳香(炒)25.5g、冰片4.50g°冰片研细,备用;粉葛、乳香、没药、血竭、郁金、延胡索粉碎成细粉,过100目筛,备用。
其余丹参等七味加水煎煮二次,第一次加10倍量水
煎煮3小时,第二次加8倍量水煎煮2小时,滤过,合并滤液浓缩成相对密度为1.20(60C)的稠膏,备用。
5.2成型工艺研究
处方设计:
制剂工艺研究侧重考察辅料选择、用量及颗粒成型、口感、粒度、
流动性、混悬均匀性等问题。
原剂型片剂其用法用量为:
口服,一次5片,一曰3次,相当于一次服用生药材3.8175go现改制成颗粒剂,每次服用一袋,其用法用量实质不变,原处方制成1000片,相当于颗粒剂200袋。
取上述稠膏各1门0处方量,按下表中的条件进行制剂处方的摸索。
试验内容及结果见表3。
表3***颗粒制剂处方筛选结果
方稠膏
曰曰曰
S
1/10处方仍0处方1/10处方1/10处方仍0处
药材纟田粉(g)28.32&32&32&328.3
辅
糊精(g)3045607590
甜菊素(g)0・51.01.01.01.2
制粒难易程度
较难
较难
话官
适且
较难
口感
般
般
较好
较好
较好
粒度(%)
10.1
8.5
4.2
4.1
4.4
流动性
较差
较差
较好
较好
般
注:
以上处方制法为将处方中各种物料混匀,直接通过挤压过12@筛,60C
考察指标
干燥至干,再过14@筛整粒,即得。
由于本处方中冰片较少,不易混匀,故采用适量乙醇溶解,喷入颗粒,干燥,即得。
口感:
口感为直接品尝的感觉。
制粒难易程度:
根据操作时实际情况描述。
颗粒粒度的测定:
为保证成品质量,要求颗粒要有一定硬度即颗粒粒度应控
制在一定范围,内控指标为粒度小于5%。
粒度测定法照中国药典2005年版附
录IC项下相关规定。
混悬均匀性:
根据中国药典2005年版附录IC项下相关规定。
结论:
处方3和处方4各项指标都能满足要求,考虑到尽量减少辅料用量,故采用处方3。
12.2.4辅料来源及质量标准
糊精来源:
北京凤礼精求商贸有限公司,应符合《中华人民共和国药
典》2005年二部924页“糊精”项下的各有关规定。
甜菊素来源:
北京凤礼精求商贸有限公司,应符合《中华人民共和国药
典》2005年二部908页“甜菊素”项下的各有关规定。
12.2.5三批中试结果
按上述工艺流程进行了三批“***颗粒”中试生产,并对中试样品按拟定的
颗粒"质量标准草案进行检验,结果均符合规定。
中试研究结果如下:
2颗粒三批中试试验数据
扌比号
汕71入
20050801
20050802
20050803
粉葛(kg)
5.625
5.625
5.625
乳香(kg)
1.275
1.275
1.275
没药(kg)
1.275
1.275
1.275
血竭(kg)
1.275
1.275
1.275
郁金(kg)
2.250
2.250
2.250
延胡索(kg)
2.250
2.250
2.250
理论出粉量(kg)
13.950
13.950
13.950
实际出粉量(kg)
13.282
13.451
13.513
出粉率(%)
95.2
96.4
94.7
丹参(kg)
5.625
5.625
5.625
鸡血藤(kg)
5.625
5.625
5.625
红花(kg)
1.500
1.500
1.500
桃仁(炒)(kg)
1.500
1.500
1.500
当归(kg)
2.250
2.250
2.250
黄精(kg)
3.750
3.750
3.750
制何首乌(kg)
3.750
3.750
3.750
煎煮药材量(kg)
24.000
24.000
24.000
加水量(L)
240+192
240+192
240+192
清膏相对密度(60"C)
1.20
1.20
1.20
出膏率(%)
14.3
14.6
14.1
冰片(kg)
0.225
0.225
0.225
糊精用量(kg)
32.562
32.320
32.379
甜菊素用量(kg)
0.500
0.500
0.500
干颗粒(kg)
49.274
49.416
49.521
颗粒水分(%)
3.3
2.8
3.6
成品量(袋)
9813
9885
9879
理论量(袋)
10000
10000
10000
成品得率(%)
98.13
98.85
98.79
丹参药材中丹酚酸B含量(%)
3.95
3.88
3.92
丹酚酸B的转移率(%)
70.89
71.48
70.39
成品中丹酚酸B含量(mg/袋)
15.75
15.60
15.52
其它检查项目按质量标准和卫生学标准检测均符合规定。
12.2.6结论
通过三批的“颗粒”中试生产,以及对中试产品的检验结果分析,证明以该工艺生产的“***颗粒”,工艺稳定,质量可控,完全能够适应今后的批量生产。
参考文献-
1.国家食品药品监督管理局,《药品注册管理办法》
2.人民卫生出版社.《中药新制剂开发与应用》
3.《中华人民共和国药典》2005年版一、二部
4.《部颁中药成方制剂》第十册
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 中药 制剂 申报 资料