完整版ISPE国际制药工程协会制药工程指南水系统.docx
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完整版ISPE国际制药工程协会制药工程指南水系统
国际制药工程协会制药工程指南
国际制药工程协会制药工程指南
前言
多年来,制药行业经历了新设备投入成本的提高,成本的提高一部分是由符合规则的要求的不确定性。
涉及到的某些重要的领域有验证,特别是和自动控制系统有关,还有对源设施的验证。
由于没有统一和被广泛接受的对有些规则要求的解释,导致了FDA高人一等的作风。
构建更多技术先进的设备的做法导致了成本的增加、更长的引导时间、有些情况下会导致新产品推迟上市。
在1994年5月,制药行业的工程代表和国际制药工程协会以及食品和药品管理局展开了探讨。
由于1994年11月的讨论,国际制药工程协会开始致力于9种设备的工程指南的制定。
,就是现在所说的《制药工程基准指南》。
首先是“化学制药指南”在1996年6月出版。
接着是“固体口服剂形态指南,”在1998年2月出版,然后就是“灭菌生产设备指南,”在1999年2月出版。
这是第四个出版的这种指南,包括了制药水系统。
每个工程指南是都是国际制药工程协会独家制定和拥有的。
FDA为这个和先前的指南提出了建议,他们的许多建议都被采纳。
化学制药指南、固体口服剂形态指南,灭菌指南和水系统指南是由国际制药工程协会的制药顾问委员会主办的。
制药顾问委员会是由私营企业的高级制药工程行政人员和国际制药工程协会高级管理人员组成的。
准备制定水系统指南的总体规划、领导和技术指导是由指导委员会提出的,他们中的大多数人是参与了化学制药指南的制定。
工作队的每个人花去大量他们自己的时间在准备和制定阶段制作了水系统指南。
编辑申明:
本指南旨在帮助药品生产商使其新的和改装的设备的设计和构造符合食品和药品管理局的要求。
国际制药工程协会不能保证也不会担保设备根据此指南构建就会被食品和药品管理局接受。
此文件为国际制药工程协会所有。
未经国际制药工程协会书面授权,不得复制本文全部或任一部分。
导言
1.1背景
设计、构造和验证(试运转和确认)制药工业水系统是制造商、工程专业人员和设备供应商要重视的部分。
这些系统需要达到现行药品生产质量管理规范,同时仍然要符合全部其它的政府规范、法律和规则。
由于解释规则要求和极度保守的设计方法使这些系统符合规则的成本是有很大的变数,此指南将对FDA规则提供一个实用的、一致的解释,同时仍然允许灵活和创新。
本指南由国际制药工程协会准备,同时听取了行业代表的反应意见和FDA的规则和建议。
它反映了国际制药工程协会的现行想法和新的水系统工程是有联系的。
众所周知行业标准是发展的,这个文件反映对这些标准的理解。
1.2指南的范围
本指南将介绍新的水系统的设计、构造和操作。
它既不是标准也不是详细的设计指导。
水系统的验证包括试运行和确认活动。
这些将不会在这个指南中过多的探讨,但是这也是包括在《试运行和确认基准指南》中的。
本指南的目的主要是工程问题和提供经济的水系统。
如果提到非工程问题(如:
微生物话题),这些信息是为了强调这个问题的重要性和它们对水系统的设计有什么影响。
因此这些非工程问题包含的并不全面,还有当需要输入技术时质量保证部门和技术专家的详细建议必须被可以查的到。
本指南将主要讲述符合美国国内市场的规则,遵循了美国的标准及其参考书目。
欧洲和其它非美国标准和其他参考资料将在未来修订时采用。
1.3制药水系统方面一些有可行性的FDA现行规则和指南
食品、药品和化妆品管理法
美国药典
联邦法211部分
FDA高度纯化水系统检查指南
1.4主要概念
下面是包括在本指南主要概念:
1) 定义需要的水质量的方法论和设置水输送系统
2) 关键的工艺参数
3) 工程质量管理规范
4) 设计选项
定义需要的水质量的方法论和设置水输送系统
从法规以及技术和财经角度来看,可能一个新的制药水系统最关键的一步是要求的水质量的质量标准。
设定的质量标准对系统的生命周期成本的影响比任何后来的设计方案都要大。
另外,受规则约束的企业必须考虑不符合规则和水系统失灵的支出。
因此在这一过程的早期,设计人员向质量部门和技术专家咨询建议是很重要的。
一旦水和/或水流处理的条件定下来了,系统设计的各项要写下来。
本指南提供了可供选择的基准水系统建设的帮助意见和每个建设意见的优点和缺点。
这些基准建设意见在相关方面如:
资金成本;流入水的化学性质;产品用水质量;化学处理;水消耗;能源消耗;外部服务支出;维护需要;化学/微生物/内毒素消除性能方面是合格的。
指南强调基于输入水的质量;预处理和最终处理系统的设计;储存和分发系统的设计;操作/维护的程序怎样来决定系统的设计。
本指南旨在于改进整个行业的制药水质量的一致性,这是系统性能和可靠的改进的结果。
它还将给使用者提供可供选择基本系统建设帮助意见,使得可靠和一致的达到质量要求的水或水流的产出。
2)
关键的工艺参数
关键的参数是指直接影响产品质量的参数。
例如:
由于微生物质量不能实时直接监控,控制微生物增长的参数一般来说被认为是非常关键的。
这些可能不包括温度;紫外线的强度;臭氧浓度;正压下的循环系统等等。
关于化学纯度,本身的质量特性(产出的水的特性),可能在每个工艺步骤进行中或之后监控,那种操作的正确性能就可以直接得到证实。
在官方专论里一个生产COMPENDIAL水的系统,特性也有要求,肯定也会有关键的参数。
关键的仪表是测量关键质量特性的仪表。
这个观念在第二章中讨论了,如果有必要也将用于接下来章节的讨论的基础。
3)
工程质量管理规范(GEP)
GEP认为所有设施的系统,无论它们是水系统、水流系统、电梯、工艺反应堆、安全阀、或是洗手间都需要某些形式的试运行和/或确认。
几乎所有的系统需要文件记录、检查和实地实验。
工程质量管理规范利用这项惯例建议生产商使股东(工程师、操作工、质保部门、还有其他人员)很早就忙于计划、设计、构建、试运行/确认各个阶段上,从而保证所有系统只做一次文件记录。
4)
设计选项
指南着重强调水系统可以用很多方法设计,仍然可以达到系统的总的要求。
它鼓励给设计提供一个经过成熟思考、计划的方法,这个方法是来源与于这个组织的许多部门包括质保部门。
1.5指南结构
下面图表1-1中是指南结构。
各章的组织是根据逻辑判定步骤决定需要什么标准的水和设计的系统来满足它。
图表1-1
制药水和水流基准指南结构图
2主要的设计哲学
2.1引言
制药用水是药品制造中用的最广泛成分,也是设备/系统清洗的主要成分。
因此,在所有生产设施中制药水的系统是一个关键的部分。
生产制药用水是为了减少或消灭潜在的污染源。
本指南考虑这个问题并提出工程师如何设计可以控制污染风险或是怎样确保控制污染风险。
制药用水和水流的质量不仅仅是在法律的角度看起来重要,从财经的角度也是同样的重要。
制药用水和水流的质量标准对这个系统的生命周期成本影响最大。
必须证明所有的制药用水的生产都可以始终如一的达到质量标准。
建立起用于非灭菌产品的制药用水系统的微生物控制水平需要对产品的用途和生产工艺有了解。
生产厂商需要对工艺和系统设备能力很清楚才能得出恰当的水净化要求。
他们必须决定每个工艺步骤的精确的净化能力、每个操作的局限性、关键的参数,这些都会从化学性质上、物理性质上或是生物性质上影响特定的水/水流质量。
在这个重要领域对质保部门的专家的建议力求更加的详细。
美国药典包括了两个COMPENDIAL水质量(美国药典纯化水标准和注射用水标准)。
本指南支持这两种水的质量,另外还有NON-COMPENDIAL水包括“饮用水”。
用于药品生产最后处理的水(即:
反渗透水、去离子水等)通常被叫做NON-COMPENDIAL水(不包括“饮用水)。
建立美国药典专论中水的质量标准的指导可以在《美国药典》中就有提供。
另外,FDA高度纯化水系统检查指南(FDA工作人员用书)也可以给使用者提供很多有用的信息。
2.2
美国药典(USP)
USP是指导生产美国国内消费的药品的指南。
USP详细说明了关于很多水的质量、纯度、包装和贴签的标准,其中包括两种制药用水“纯化水”和“注射用水”,这两种水是用于准备药典用剂形式。
本指南关注的是这两种药典中水的生产,药典专论中提到的其它的“包装完毕水”本指南不涉及。
本指南准备完之后,USP24(及附录)是现行版药典。
2.2.1
美国药典纯化水标准
官方专论中要求“纯化水”:
取自于符合“美国环境保护局国家主要生活饮用水法规,或欧洲或日本相当的法规,接下来称之为“饮用水”。
没有添加物
用适合的工艺取得
达到水的电导率要求
达到总有机碳要求
2.2.2
美国药典注射用水标准
官方专论中要求“注射用水”:
达到所有的“纯化水”标准
用适合的工艺取得并用蒸馏法或反渗透法纯化
达到细菌和内毒素测试要求,每毫升少于0.25美国药典单位的内毒素
用合适的方法制作以减少细菌的增长
2.2.3
非专论但是可以接受的标准要求
美国药典的“总说明”提供了背景信息,说明了法规的目的。
下面的信息在“总说明”附录中,在本指南也有
纯化水系统需要经常的消毒和微生物监控来确保水在用时适当的微生物质量
注意:
“要强调的是处置界限不是指所有生产成分用到水的情况都包括在内。
因此,生产厂商有义务在特别的生产情况上补充总说明的方针。
”[USP24,2163页]。
当设计一个制药或医学仪器时,对设计者来说很重要的一点是要于生产商的技术专家咨询要达到一个什么样的纯化水平。
2.2.4美国药典测试和仪表要求UlLF
三个阶段的电导率测试
第一个阶段,测量方法:
在嵌入法或刮取法取样,测量电导率以及操作时水温4"21x
验收准则:
用最近改版美国药典第一阶段的表格来确定电导率限制
第二阶段
测量方法:
,重新测试第一阶段GRAB取样至少100ml测电导率,要在用力混合和温度正常化到25度之后
测量方法:
当五分钟以上变化不超过0.1个单位,测量电导率。
当少于2.1个单位,水就达标了
第三阶段
测量方法:
如果第二阶段测试没达标,在保持水温的五分钟内重新测试样品。
每100ml加0.3ml饱和的钾氯化物溶液,测量PH值精确到0.1PH单位MMP
嵌入测量表的位置:
必须反映所用水的质量。
很多请况下,在分水循环线上最适当的位置是在最后一个阀门之后,在储水箱的水回连接循环线之前
仪表类型:
上述过程是基于用(17?
)。
用于控制美国药典制药用水的电导率读取必须是无温度补偿测量法
2.2.5总有机碳和总有机碳的控制要求
碳作为一个在高度纯化水中的有机分子,总有机碳是一个间接的方法。
美国药典将美国药典22“可氧化的物质”湿法测试变为嵌入法(?
)总有机碳测试。
基于研究结果和对行业中制药用水系统的广泛调查,美国药典将限制线定为0.5ppm或0.5ppb。
测量总有机碳的可用系统
从用手从水系统上取的(slipstream)滑流和(grabsamples)刮取样品的
自动离线样品传入系统可以用来加工大量的(grap)样品。
美国药典没有禁止使用可以
接受的技术,但是对以下仪表所使用的方法有限制,这些仪表能够完全氧化有机分子成为二氧化碳,测量二氧化碳的水平作为的水平,区分非有机碳和氧化的有机分子产生的二氧化碳的水平,维护一个设备每公升0.05mg的侦测限制或更低点,周期性的证明设备的“适宜性”。
应当有用于解决范围以峰电位的模式。
这些模式应当能够处理短时间峰电位,这些峰电位在连续的可以接受的数据后出现,其后出现的相似的可以接受的数据,特别是在线上的应用。
如果这个峰电位前面和后面是一系列可以接受的数据,这些模式应当列出潜在的原因和不用调查允许接受峰电位。
如果用了在线批取样系统把取样分析时间延长到30或60分钟而不是用短点的分析时间段,不能解释的峰电位可能会减少。
这个技术在更长的时间里测量更多的样品,允许记录结果是基于统计学原理分析延长了的长时间段里的数据。
表格2-1比较在线和离线的总有机碳监控T
特点,在线:
监控应当包括安装警报和不符合标准方面可以设计解决。
应该有方便的方法来实施LIMIT RESPONSE和适宜性测试。
离线:
实验室仪器应该能得到有力的氧化程度结果,还应该包括自动离线流入取样系统。
可以处理大量的GRAB样品。
安装成本:
在线:
基于上述特点和一个安装单元要用中等成本的。
如果安装了多样单元就可以用高成本的安装。
离线:
基于上述特点要用高成本的。
操作成本:
在线:
高到低决定于仪器的适用能力,限制回应测试和仪器安装的数量
离线:
成本高
建议的测试频度:
在线:
每天4到48次,建议的频度是基于特定的系统要求的倾向 或是偏离标准及其接下来的调查的顾虑。
离线:
每shift一次
适用性和限制response测试的频度:
在线:
基于历史文件
离线:
每shift一次
2.2.6美国药典23的微生物和内毒素的测试
微生物污染和内毒素测试是在水系统中一般是在要用的时候取样。
美国药典24在此没有做改变
2.2.7美国药典23PH值的测试
测试水是否符合USP24的PH值限制是属于第三阶段的离线电导率测试。
(PH值必须确定在5到7的范围之内)测试可能用的是校正的离线测量仪。
校正应该用已经知道PH值的溶液中进行,PH值的范围是5到7。
校正频度应该确保能维持准确性。
以此作为生产商参考测试方法和频度的具体建议。
2.2.8监控仪器的故障在做关于验证的类型、位置和范围的决定时不应该排除。
因为这种漂离于可接受的限度之外的现象必须做调查,在线安装应该有一个校正的仪器作为补充。
验证应该包括离线模式的操作作为补充或在线仪器的替换。
离线实验室测试也应当包括对后援仪器的维护校正,以防在线仪器的故障。
2.3制药水质量的标准
2.3.1水质量的要求
在任何制药工艺步骤中供应的水的质量必须与最终产品要求的水的质量一致。
达到美国药典中两种水的质量等级的水可能质量等级还是不够。
纯化水和注射用水的等级只是最低标准。
需不需要一个更加严格的标准取决于产品的用途和产品的生产工艺。
基于最终产品要求的质量来建立起水质量标准的逻辑是生产商的责任。
制药用水可以分类为:
制剂形式的生产工艺中的一种药剂成分
原料药工艺中的成分
设备的清洗
用于制剂成分的水必须是USP公论中的水,必须使产出的水持续的符合标准。
所有关键工艺的参数需要控制证明,这些参数会影响最终药品的特性。
USP注射用水是要用于非肠胃药的生产,有些是眼药有些是吸入药。
USP纯化水和注射用水药典制药用水的公论规定了用于生产、加工或是制药活动的程序的水的基准要求。
由于有些申请没有药典用水的要求,生产商可能会建立起同等于USP注射用水或纯化水质量标准,这取决于特定的申请。
在生产原料药中用于药(不包括无菌药)的成分的水,或者是用于清洗的溶剂或漂清周期的水的标准必须由生产商决定。
在有些例子中“饮用水”可能可以被接受,或对特定的化学品或微生物或内毒素在水中的含量的质量标准可能会建立,还有可能是用一种药典水。
标准应该是基于最终药品污染的可能性。
任何关于水的用途的决定必须经过质量保证部门的同意。
如果有适当的理由,非药典水(包括“饮用水”)可能用于所有的制药操作,包括生产设备的清洗/清洁还有漂洗、实验室用水和生产成分或原料药成分。
药典用水无论如何必须(作为成分)用于准备药典制剂形式。
在药典和非药典水之间,生产商必须根据FDA的“高度纯化水系统检查指南”建立合适微生物质量标准。
应当从产品的用途、产品的性质和产品对用者可能的伤害来评估微生物在非无菌药品中的影响。
生产商应当联系使用的的制药用水的类型建立起适当的微生物警报装置和微生物含量水平的反应系统。
这些含量水平必须基于工艺要求和出现问题的系统的历史记录。
美国药典规定反应的含量水平一般来说可以接受的标准是“饮用水”500CFU/ml,纯化水100CFU/ml,注射用水10CFU/100ml,根据它的用途可能会更加严格。
微生物系统设计需要考虑的事项后面将讨论(见第八章)。
使用者需要考虑制药水中的微生物是否会影响产品的保存和产品的稳定性,或者是否水会有致病细菌或内毒素来污染产品。
适合于生产的产品的需要的明确的微生物含量目标和标准必须固定下来。
一个水系统必须达到这些目标,必须用文件的形式建立/实施一个监控方案使其能持续稳定的达到标准。
参与水系统设计的工程师必须清楚输送到用水点的水中化学和微生物的特性。
制药水或水流的最后质量是由生产工艺和最终产品,输入水的质量,预处理和最终处理的子系统,储存和分发系统的设计、操作者和维护程序决定的。
应该挑出一些质量保证部门的专家来更加详细说明的这个重要部分。
2.4
重要的工艺参数
至于化学纯度、质量特性在每个关键工艺步骤之中或之后都可以监控,这项操作的正确性能就可以直接确认了。
由于微生物含量不能实时直接监控控制微生物增长所依赖的参数被认为是非常重要的,比如温度、UV密度、臭氧浓度、循环率、消毒程序和正压等等。
组成了重要的特征。
关键的仪器是测量重要特性或参数的仪器。
2.5符合现行GMP问题
满足法规的想法首先是建立合适的标准,用有效的适合的方法去证明和记录这些标准是可以满足法规的。
有些问题例如安装质量、取样和测试程序、操作和维护程序、做记录等等通常比选择的特定的技术来纯化和分发水还要重要。
使微生物问题恶化的基本情况通常包括系统设计情况比如:
停滞情况、低流动率区域、低水质的流入水等等。
缓和这些问题的方法包括:
持续的遄流
上升或降低温度
平整干净的表面减少细菌的滋生.
经常的排水FLUSHING或消毒
FLOODEDDISTRIBUTIONLOOP(22)
合适的设计、安装和维护系统
当化学质量的控制重要时,制药水系统的主要难度在于保持微生物含量。
这个行业和法规团体认识到在65摄氏度到80摄氏度维护持续的再循环系统在防止微生物增长上是非常有效的。
蒸馏法有很长和很好历史文件记录的成功,但是没必要是唯一能生产内毒素含量达标的技术。
反渗透法是除此以外唯一被USP承认可以作为注射用水的生产技术。
超滤法被成功的用于生产有严格内毒素控制的达到注射用水特性的水,但是这个方法法规上是不能用于生产药典级的注射用水。
每个制药水流和水处理系统必须从总体上看,因为设计和作用参数会影响系统内的任何单元的操作,从而影响整个系统。
确认输入系统的水质参数和生产出来的水和水流质量参数是很有用的。
应该通过连续的每一步提高水质。
不一定提高一个质量特性(如电导率、微粒含量或颜色)经常就会提高另一个的质量特性(如微生物数量)
2.5
设计范围对操作范围
本指南认识到设计范围和操作范围间的区别和这个区别对验证和设备系统操作的影响。
这些标准是这样定义:
见图表2-1`
设计范围:
确定的范围或精确的控制变数,设计者用于决定一个工程水系统需要的性能的基础。
允许的操作范围:
用于生产符合条件的水的经过验证的关键参数范围
正常的操作范围:
在平时的操作中由生产者选出的有符合需要的价值的参数范围,这个范围必须是在“允许的操作范围”之内。
单位操作设计、维护、成本因素的详细信息下面几章会讲到。
本章还概述了制药水系统的计划的所要努力做的事。
这个计划在根据产品的要求、工艺操作和最后用途来选择水的质量时就开始了。
包括一个决策树形图来帮助选择用于生产、清洗和维持的药典水和非药典水。
这个计划为用者提供使用点、系统分析和水系统分配策略的指导。
最后,评估要点可以供用于主要系统构造选择。
3.2水质的选择
用于药品生产的水的质量的要求和产品开发是被产品特点、生产工艺和产品功用所推动的。
为了帮助水选择的工艺过程,USP公论定下了几乎用于每个制药应用的几类普通的制药用水的最低要求。
然而,生产者也有机会决定水质要求,和USP中不同的是他们可以根据特定产品的特点和工艺操作来决定水质要求。
如果这个选择被采纳了,产品生产商有责任保证用于生产产品的水是适合的,可以生产出安全的产品。
尽管水质要求是每个产品要求的水质都不是一样的,只依靠生产一种产品的水来满足任何情况的生产是不现实的。
生产操作一般说来是生产少数几种,或可能只有一种质量的水。
因此,产品生产需要把相似质量的水进行一般的归类。
USP中有最普遍的分类。
`A9+Ng=o
生产商一致认为在许多,如果不是在大多数情况下,USP中分类的水的质量要求对生产安全的产品来说是足够的。
更加严格的水质标准可能只适用于某些产品和工艺。
其他的适当的要松些。
一般来说,越严格的要求可能是用于大剂量的有重要的浓缩步骤或产品含有大量的水的大量的生产。
同样,有可靠的消毒和纯化去掉杂质的工艺在某些情况下可能像USP中那么严格的水质要求。
其它的工艺特点也有可能影响水质要求。
在生产操作中只使用一种质量的水时,水系统必须设计达到要求最严格的产品或工艺。
有了多于一种质量的水,产品和工艺就会被分类和用最合适的水系统输入的水。
生产的水的种类的数量通常是消耗的水的数量的功能和水质的不同。
大量的消耗的水的生产和分流多种级别的水是经济的,然而小的消耗通常只产出一种质量的水。
三种主要制药用水是:
饮用水:
达到EPA国内主要饮用水法规。
在图表3-1饮用水包括在适合的非药典类别中。
药典水:
达到USP公论中特定种类的水的药典质量要求(也就是,USP纯化水,USP注射用水)
“适合的”非药典工艺水:
达到饮用水的要求,但是需要另外的处理以达到工艺要求。
它可能,也可能不能,含有控制微生物增长的添加物和不用达到USP水的全部药典要求。
在本指南中我们称用于用于生产最后/主要工艺步骤的非药典工艺用水为反渗透水,消电离水等)
非药典水不一定比药典水的要求要不严或生产/达标成本低的水。
它能够使生产商建立起适合特定产品或工艺的产品特定质量和/或检验标准。
一般说来,越高纯度的水比低纯度的水更贵些。
然而,每个操作的要求是不同的。
例如,一个设备有生产注射用水的过多的能力可能会不必时也会用于需要其它级别水的生产。
在例子中,用于水质要求的文件应该说明产品水质要求和为什么改用注射用水。
图表3-1提供了一个图表的框架结构,生产商可以根据此表展开出药品生产工艺用水的质量要求。
此图表应该有文件支持,文件中应说明为什么选择这种水质和质量保证部门的意见和支持。
选择必须基于产品和工艺的特别质量要求。
最后,为了安全和可靠的产品的生产,任何工艺用水必须达到或超过生产商规定的质量要求。
图表3-1提供一个特定产品、工艺和领域的有必要理由支持的对于生产商水质要求的总体概括。
由于它的要含概的类别很多,提供一个一般的决策图表是不可能的。
图表3-1制药水质量决策图表
注意:
药品申请中做出的承诺高于这个决策图表的建议
注意:
1)经过检验程序规定,有些分析方法需要USP药典用水。
质量应当达到分析方法的要求。
2)履行现行GMP和非现行GMP操作的实验室应当遵循现行GMP要求。
3)非药典水可能比药典水更加纯净。
内毒素和微生物质量是基于产品的工艺和技术标准。
非药典水至少必须达到EPA(或类似的EU或日本标准)饮用水要求的微生物含量质量标准。
4)最后冲洗的水的质量是由产品类型和接下来的工艺步骤。
接触产品的表面接下
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