新冠疫苗专题研究救黎民于水火解百姓于倒.docx
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新冠疫苗专题研究救黎民于水火解百姓于倒
新冠疫苗专题研究
救黎民于水火,解百姓于倒
投资要点
我们看好mRNA与重组亚单位技术的新冠疫苗,基于其较高的免疫原性及其他技术的挑战(DNA的低转染效率、病毒载体的预存免疫、灭活的保护时长与潜在ERD副反应),但仍需等待临床三期的保护效力评估。
我们乐观预计,候选疫苗3Q20进入三期临床,4Q20中期揭盲,如保护效果符合监管预期,可能于2021年甚至更早批准上市。
基于不同地区的覆盖率,在保守、中性、乐观情形下,我们预计中国企业将覆盖12.9亿、21.5亿、30.2亿人次,如政府采购下单人份利润在10~30元,利润弹性将在130~900亿元(如单人份利润与采购量负相关,利润区间将在300~400亿元)。
新冠病毒
SARS-CoV2具有较强的传染性与较高的致死率,已引发全球大流行,目前尚不确定新冠病毒未来与人类长期共存(季节性冠状病毒、2009H1N1病毒)、小范围局部流行(MERS)或是完全消失(SARS),哈佛大学公共卫生学院预测,除非感染者具备永久免疫力,否则新冠病毒每隔几年将流行一次。
历史上流行的冠状病毒分为两大类:
1)季节性冠状病毒:
HCoV-229E、HCoV-OC43于1960年代被分离,HCoV-NL63、HCoV-HKU1于2004~05年被分离,四种冠状病毒均为季节性流行,每年冬季高发,但较少引发下呼吸道感染;
2)大流行冠状病毒:
SARS与MERS于2002、2012年引发区域流行,SARS-CoV与MERS-CoV传染力较弱,在公共卫生干预措施下基本消失。
相较于SARS病毒与大流行流感病毒,新冠病毒的人际传播速度更快、潜伏期更长,患者发病后即有最强传染性,且大量轻症患者会因未及时检测到并加以控制而加剧传播。
同时,从疾病结局来说,新冠病毒也比2009年流感大流行更为烈性。
尽管更多引起的是轻症,导致的重症和死亡也更多偏向老年人口,但感染新冠病毒的有症状患者住院比例高于2009年流感大流行,重症监护患者比例更是2009年流感大流行的5-6倍。
历史上引发大流行的病毒部分与人类共存、部分消失:
1)季节性冠状病毒:
目前四种HCoV已经传播数十年,尚不清楚最初如何出现或是否替代了以前传播的病毒;
2)大流行冠状病毒:
SARS与MERS未在季节性呼吸系统疾病流行中固定存在;
3)2009年甲流病毒:
2009年流感大流行后,新病毒(2009H1N1)成为季节性病毒,取代先前A亚型,每年在流感确诊病例中均有不同程度的检出。
基于季节性冠状病毒与新冠病毒的特性,哈佛大学公共卫生学院预测,除非康复者获得终生免疫力,未来疫情会出现季节性流行,康复者免疫保护周期越短、新冠病毒的季节性越强,疫情的爆发频度与强度越高。
新冠疫苗
由于病毒尚无特效药,且可能长存于人群并发展为季节性流行,疫苗成为全球防控的希望。
得益于冠状病毒的共同特性与疫苗技术的迭代,疫苗的快速研发成为可能,mRNA/DNA/病毒载体等新型技术大放异彩,灭活/减毒活/重组亚单位等传统技术迅速跟进。
大流行期间的审批
新冠病毒具备较好的疫苗研究基础。
1)新冠病毒是目前人类已知的第七个冠状病毒,冠状病毒具有相似的结构与致病机理,即S蛋白(三聚体跨膜糖蛋白)识别人体ACE2蛋白从而感染人体。
2)病毒是最小的病原体,相较于细菌、寄生虫等简单,本身可通过灭活等路径进行制备,同时此前MERS疫苗的研发经验对新冠疫苗研究有帮助。
3)新技术的崛起(DNA/RNA递送系统,病毒载体设计)使得疫苗的快速研发/快速生产成为可能。
标准审批路径:
10~15年研发,如履薄冰。
疫苗的标准研发路径包括3~5年的临床前研究、1~2年的临床一期、2~3年的临床二期、3~5年的临床三期、1~2年的上市申请,其研发关卡在于:
1)疫苗构建:
大部分病毒疫苗可通过灭活/减毒等技术完成,部分复制缓慢、致癌风险、易于变异的病毒(如HPV、乙肝病毒、HIV等)与结构相对复杂的细菌/寄生虫则须引入重组亚单位等技术实现疫苗构建;
2)三期临床验证:
二期临床抗体水平到三期临床保护效力验证的跨越,历史上诸多在二期临床显示诱导较好抗体水平的疫苗(RSV、HIV)在三期临床中因ADE(抗体增强反应)、VERAD(疫苗关联呼吸道疾病增强)等因素未能产生实际保护效果。
大流行期间审批路径:
上下协动,缩短至1~2年。
大流行期间疫苗的研发路径包括0.5年的临床前研究(视病原体特性)、0.25年的合并临床一二期、1年的临床三期,期间药监(临床申请、上市申请沟通过程大幅前置且非常迅速)与疾控的精力将集中于疫苗研发。
四大路径
疫苗通常为基于病原体通过减毒、灭活、重组等形式制成的抗原,其通过模拟病原体,刺激人体的免疫反应,从而达到免疫效果。
产品进度
基于MERS、RSV等相似结构病毒的疫苗研发经验,S蛋白成为抗原设计共识,研发单位针对包括全长S、Prefusion-S、S1亚基、RBD等抗原设计疫苗。
全球企业与病毒赛跑。
全球方面,已进入三期为牛津大学的AZD1222,即将进入三期的包括科兴生物的PiCoVacc、国药中生的两款灭活疫苗、Moderna的mRNA-1273、康希诺的Ad5-nCoV。
中国方面,除了上述企业,智飞生物的RBDDimer已启动二期,艾博生物的LNP-mRNA正处于一期,四川三叶草的TrimericSpike在澳洲进行一期。
新冠疫苗试验一览
衡量疫苗的因素包括安全性、中和抗体水平、T细胞免疫水平、保护率等等。
鉴于1)尚无产品完成三期;2)早期疫苗评价多以免疫原性为主;3)企业抗体检测方法不一致;4)尚不确定可抵御病毒感染的中和抗体最低水平(BioNTech康复者血清中和抗体滴度均值94,FDA血清治疗推荐血清中和滴度超过160或至少超过80),我们仅罗列不同产品的中和抗体水平,建议随着后续数据完善与三期保护效力试验作进一步判断。
Moderna,mRNA-1273,动物试验结果
1)产品设计:
mRNA-1273脂质体纳米颗粒疫苗,蛋白设计为prefusion-spike构象
2)免疫程序:
采用单剂或两剂(间隔三周)免疫,评价不同剂量;使用小鼠测试免疫原性与保护效力(使用能结合mACE与hACE受体的SARS-CoV-2MA重组病毒进行攻毒)
3)免疫原性:
两剂免疫后能产生较高的结合抗体与中和抗体(假病毒),免疫反应强度随着剂量递增而增加,高剂量组诱导中和抗体滴度GMT均值为819,高剂量在激活Th1偏向的CD4与CD8T细胞免疫更明显(IgG2a/IgG1比值略小于1)
4)保护效力:
攻毒后,两剂1μg剂量组在肺部(7/7mice)与鼻甲(6/7mice)都未检测到病毒。
另外单剂超高剂量10μg组能同样达到完全保护的作用
BioNTech,BNT162b1,临床一期中期结果
1)产品设计:
共有四个mRNA产品,a1/b1为RBD抗原设计、b2/c2为prefusion-spike抗原涉及,本次揭盲为b1
2)免疫程序:
采用单剂或两剂(间隔三周)免疫,评价不同剂量
3)免疫原性:
两剂免疫后能产生较高的中和抗体,10µg(低剂量)与30µg(中剂量)组GMT分别达到168与267,是康复者血清的1.8倍与2.8倍
康希诺生物,Ad5-nCoV,临床一期结果
1)产品设计:
复制缺陷5型腺病毒载体,抗原设计为全长S蛋白
2)免疫程序:
采用单剂,评价不同剂量;鉴于预存免疫影响较大,临床三期(加拿大)将采用两剂法
3)体液免疫:
单剂均产生中和抗体,但滴度绝对水平一般,低预存者GMT~30、高预存者GMT~10,中剂量4倍增长比率为37%~65%,具有进一步探索意义。
4)细胞免疫:
单剂均产生细胞免疫,低预存者细胞免疫整体显著,高预存者T细胞响应率随着时间推移有下降趋势。
Oxford,AZD1222,动物试验结果
1)产品设计:
黑猩猩腺1型病毒载体,抗原设计为全长S蛋白
2)免疫程序:
采用单剂,评价不同剂量
3)免疫原性:
单价肌内免疫后,小鼠与恒河猴均可检测出血清特异性IgG抗体与中和抗体,可诱导特异性T细胞反应;恒河猴中和抗体滴度偏低(1:
20~1:
40)
4)保护效力:
攻毒实验中,免疫后的恒河猴肺部组织病理变化减轻,未表现肺炎症状,气管肺泡灌洗液与呼吸道组织中的病毒载量明显减少;攻毒后,疫苗组猴鼻拭子仍存在病毒且载量与对照组没有显著差异
5)未观察到疾病增强(ADE反应)
科兴生物,PiCoVacc,动物试验结果
1)产品设计:
灭活病毒疫苗
3)免疫原性:
免疫后再小鼠、大鼠与恒河猴中均检测到较高滴度的结合抗体与中和抗体
4)保护效力:
攻毒后,疫苗组的恒河猴肺部组织病理变化显著减轻,病毒载量也显著下降,高剂量组在咽喉、肛门与肺部都未检测到病毒
Novavax,NVX-CoV2373,动物试验结果
1)产品设计:
重组蛋白纳米颗粒疫苗,抗原设计为prefusion-S
2)免疫程序:
采用单剂与两剂(小鼠间隔两周,狒狒间隔三周)评价不同剂量,加入无佐剂组评价Matrix-M佐剂效果
3)免疫原性:
佐剂Matrix-M可显著提高小鼠与狒狒的中和抗体,并增强T细胞响应;与恢复期患者血清相比,两剂肌内免疫的狒狒特异性IgG抗体为其7倍、RBD抗体为其8倍,中剂量组与高剂量组中和抗体滴度较高(>1:
1000)
4)保护效力:
攻毒实验中,单剂及无佐剂免疫的小鼠保护有限,含佐剂的两剂免疫保护显著,尤其高剂量含佐剂组的病毒载量明显减少,且体重变化较少
5)小鼠攻毒实验低剂量组未观察到呼吸道疾病增强(VAERD反应)
Inovio,INO-4800,动物试验结果
1)产品设计:
电穿孔递送DNA疫苗,抗原设计为全长S蛋白
2)免疫程序:
采用两剂与三剂,评价不同剂量
3)免疫原性:
单价免疫后,小鼠与大鼠均可检测出血清特异性IgG抗体与中和抗体,可诱导特异性T细胞反应,但小鼠中和抗体滴度偏低(~100)。
新冠疫苗市场规模初探
我们中性预计全球政府采购对中国企业利润贡献约430亿元(弹性区间在130~900亿元):
1)参考免疫规划疫苗(灭活、减毒活、亚单位)、中央采购甲流(灭活)、地方采购流感/肺炎(灭活、亚单位)、海外初步协议(重组亚单位),我们预计灭活/重组亚单位新冠疫苗的单支定价在30~60元,mRNA/DNA较高可能超百元;2)我们预计政府可能基于成本加成采购,单人份利润可能在10~30元;3)考虑到中国企业的三期临床多在发展中地区,我们预计中国生产的新冠疫苗覆盖中国3~13亿人次(覆盖率20~90%)、高收入地区0~2亿人次(覆盖率0~20%)、中低收入地区10~15亿人次(覆盖率20~30%)。
定价:
采购价预计在30~60元
我们预计灭活/亚单位新冠疫苗的单支定价在30~60元,mRNA/DNA较高可能超百元:
1)中央采购参考25~35元:
中国免疫规划疫苗定价在3~35元,其中工艺成本相对较高的疫苗如脊灰灭活苗、甲肝灭活苗、麻腮风三联苗定价在25~35元每支。
2)甲流采购参考20~22元:
2009年甲流疫苗政府采购价在20~22元每支。
3)地方采购参考24~88元:
2019年北京政府与成都政府采购流感/肺炎多糖苗等用以老人接种,其十万量级的采购量对应24~88元每支,考虑到地方政府采购量偏小,我们预计该值反映定价上限。
4)海外采购参考10美金:
GSK与Sanofi计划向英国政府提供疫苗,交易价值约5亿英镑、供货量计划6000万剂,折合单支约10美金,我们预计该值反映定价上限。
5)mRNA/DNA稍高:
考虑到尚无产品上市,且mRNA/DNA疫苗量产成本较高,我们预计核酸疫苗定价将整体高于灭活疫苗,可能超百元。
销量:
全球政府采购量预计13~30亿人次
2020年6月26日WHO更新COVAX,就新冠疫苗的全球供应计划作出布局。
1)明确疫苗优先人群,占全球人口20~25%:
i)医疗卫生系统中的工作人员(占全球人口约1%);ii)65岁以上的成年人(占全球人口约8%);iii)其它患有基础疾病(包括高血压、糖尿病等)的高风险成人(占全球人口约15%)。
2)2021年末全球疫苗供应将达20亿剂,其中向低/中收入地区供应超10亿剂。
中国新冠疫苗企业:
中国3~13亿人次、高收入地区0~2亿人次、中低收入地区10~15亿人次的市场机遇。
1)中国政府大概率采购本土企业,至少对老年人、卫生人员实行全覆盖、并覆盖50%的慢性疾病患者,我们预计中国政府最低采购量在3亿人次(覆盖率20%),如参考欧美对阿斯利康的采购协议,我们预计中国政府最高采购量在13亿人次(覆盖率90%);
2)高收入地区大概率采购阿斯利康、赛诺菲/GSK、Moderna、Novavax等企业产品,中国企业的覆盖率预计在0~20%;
3)中低收入地区将采购中国企业产品(海外临床验证),按WHO优先供应计划,我们预计中低收入地区政府采购量可能在10~15亿人次(覆盖率20~30%)。
估值:
临床二期产品市值弹性在300~1300亿元
截至7月1日,新冠疫苗的研发企业市值今年出现300~1300亿元的上浮,其中Moderna市值上涨约1300亿人民币,BioNTech市值上涨约500亿人民币(其商业化权利交予Pfizer与复星医药),康希诺、Novavax、Inovio市值上涨约300亿人民币。
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报告来源:
华泰证券)
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报告来源:
华泰证券)
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