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新型铂类抗肿瘤药物综述

新型钳类抗肿瘤药物发展概况

作者：

韩学亮201100260102

摘要

奈达釦、奥沙利钳等新型钳类抗肿瘤药物在临床上广泛应用，其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺钮无交义耐药性等特点。

此外，尚处于临床研究中的亲脂性钳配合物、多核钳配合物等新型钳类化合物，也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。

该文对钳类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。

关键字

钳类抗肿瘤药物、卡钳、顺钳、奥沙利钳、作用机制

引言

钳族金属包括钳、铐、錶、餓、钉6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。

钳配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。

钳类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roseriberg和Camp首次发现顺钳具有抗癌症活性。

这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后钳类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。

1993年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺钳在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。

有统计•数据表明，我国所有的化疗方案中的有70%〜80%以钳为主或有钳类药物参加配伍。

同时，钳类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的钳类抗肿瘤药奥沙利钳、乐钳等已相继推出。

釦类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。

U前第三代钳类抗肿瘤药沙釦和4-NDDP等已进入临床试验[1]o

自20世纪60年代发现顺钳具有抗肿瘤活性以来，钳类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。

迄今为止，人们大约已合成了数千种钳类化合物，但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右，其中20多种因抗肿瘤活性弱或毒

性过强而被淘汰

[2]

1釦类抗肿瘤药物发展历程

在过去的30余年里，人们对几千个新的钳类化合物进行了筛选，苴中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的钳类抗肿瘤药物有4个品种，苴发展大致经历了3个阶段。

1.1第1代钳类抗肿瘤药物

顺钳是顺二氯二氨合钳（II）的简称,缩写为DDP或CDDP（IDo1979年首次在美国上市,是第一个上市的钳类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。

顺钳对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来畫素、阿霉素及5-氟尿喀唳配伍进行联合用药。

顺钳抗癌谱广、作用强、活性髙，易与苴他抗肿瘤药配伍，因英交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。

1995年WHO对上百种治癌药物进行排务顺钳的综合评价（疗效、市场等）名列前茅,列第2位。

另据统汁，在我国以顺钳为主或有顺钳参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70$〜80亂顺钳仍是目前应用最广泛的药物之一，含钳类化疗方案是晩期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。

顺钳是头颈癌单药有效率最髙的药物之一：

顺钳加五氟尿喘咙（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、吉四他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。

顺钳及卡钳一直是治疗翠丸癌（尤苴是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。

顺钳与英他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、柠肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。

早期的顺钳合成是以K=PtCl,为原料与氨水反应得到，但因重现性差且含有大量的杂质被放弃。

目前顺钳合成（收率为80%）以K=PtCl,7j起始原料，通过下而三个步骤来实现：

⑴加入KI，转化成K=PtL,与氨水反应,制备出相应cis-[Pt（II）Is（NH,）=J中间体。

（2）中间体与AgNO,（或Ag:

S0,/Ag：

0）反应，过滤分离Agl得到cis-[Pt（巩）=（比0）：

]_母液。

（3）母液与KC1反应，制得顺钳叭1.2第2代钳类抗肿瘤药物

卡钳（carboplatin）缩写为CBP.是由美国施贵宝公司、英国癌症研究所及JohnsonMatthey公司于20世纪80年代合作开发，是唯一进入临床的第2代钳类络合物。

卡钳毒副作用小，疗效与顺钳相似。

卡钳的化学稳疋性好，与顺钳相比，水中溶解度较高，毒副作用较低（主要为卄髄抑制），作用机制相冋，因此可替代顺钳用于某些肿瘤的治疗；与非钳类抗肿瘤药物无交叉耐药性，可与多种抗肿瘤药物联合使用

0卡舘除可作为非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、卵巢癌（上皮）、胚细胞瘤、肝胚细胞瘤5种肿瘤的首选治疗药物外，还可作为膀胱癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、生殖细胞癌、肾癌、头颈部癌、成神经细胞癌、成视网膜细胞癌8种肿瘤的次选治疗药物⑷。

卡钳的制备，先用氯钳酸钾制备顺碘氨（cisdiiododiammineplatinum）,然后与L

1-环丁烷二竣酸顿反应而制得。

工艺流程如下⑷：

Ag2SO4h1-环丁烷二竣酸领

滤液

亠

„注n洗涤；干燥

卡钳（粗品）

成品

A

A

►

图1卡舘的合成路线

FigiSynthesisofcarboplatin

1.3第3代钳类抗肿瘤药物

奥沙利（oxaliplatin）是草酸-（反式-1-1,2-环己烷二胺）合钳的全称，缩写为L-0HP,是由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi公司生产销售。

它作为一种稳左的、水溶性钳类烷化剂，是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的钳类抗肿瘤药物，对耐顺钳的肿瘤细胞亦有作用。

它最初于1996年在法国上市，用于治疗结（直）肠癌等肿瘤°国家食品药品监督管理局于2000年批准了该国产药在国内上市。

由于奥沙利钳突出的疗效，美国FDA于2002年也正式批准了其在美国的临床应用。

与第1代、第2代抗肿瘤药物相比，奥沙利钳具有口服吸收良好、无交叉耐药性、抗肿瘤活性谱广等优点。

目前，国内外正在研制阶段的钳类抗肿瘤新药还有环钳（cycloplatin）、乐钳（lobaplatin）、JM216、SK12053R.ZD0473、硫钳等。

其中乐钳是由徳国AstaMedicaAG-Frankfurt开发研制的又一个第3代钳类抗肿瘤药物，苴抗肿瘤效果与顺钳、卡钳的作用相当或者更好，毒性作用与卡钳相同，且与顺钳无交叉耐药性，临床试验表明其对鳞癌和腺癌有较好的效果。

JM216是第一个进入临床试验的口服钳（N）药物，与顺钳无交叉耐药，与鬼臼毒素有协同抗癌作用，毒性为丹髓抑制，I【期临床研究表明其对小细胞肺癌、顽固性前列腺癌有效，对其他一些癌种的临床试验也正在进行之中。

该钳化合物的合成方法已有文献报道，与英他抗肿瘤钳（II）化合物的制备相似。

一般先由四氯合钳酸钾与左旋的（1R,2R）-环己二胺在水溶液中反应得到含氯离子和二胺配位的钳化介物然后通过两种方法:

一是与硝酸银或银离子的其他盐反应除去氯离子得到二胺二水合

钳配合物中间体

Ormaplatin

90

不可预知的末梢神经毒性

放弃

Zeniplatin

120-145

件髓抑制肾毒性

放弃

Enloplatin

700

肾毒性

放弃

Miboplation

800-1000

骨髓抑制

放弃

CI-973

190-300

卄髓抑制

放弃

2作用机制

2.1细胞生物学机制

几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。

从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。

2.2生化作用机制

（1）影响核酸生物合成：

①阻止叶酸辅酶形成：

②阻止嚓吟类核昔酸形成：

③阻止嚅唳类核昔酸形成：

④阻止核苛酸聚合；

（2）破坏D\A结构和功能；

（3）抑制转录过程阻止RNA合成；

（4）影响蛋白质合成与功能：

影响纺锤丝形成：

干扰核蛋白体功能：

干扰氨基酸供应:

（5）影响体内激素平衡。

2.3钳类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制

钳类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制与传统的抗肿瘤药不同，通过大量的研究和实验，初步确定钳类抗肿瘤药物的抗癌机制可分为4个步骤：

跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA,引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。

与其他抗肿瘤药一样，钳类抗肿瘤药影响DNA合成的作用是非特异性的。

但癌细胞比正常细胞增殖快，合成DTAifl速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此，癌细胞对抗肿瘤药的细胞毒作用更为敏感，从而显示岀药物的抗肿瘤作用td。

钳配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物进一步去质子化生成轻基化的配位离子，这些离子均活泼，在体内与DNA的两个鸟嚓吟碱基N-7位络合成一个封闭的五元螯合环，从而破坏了两条多核廿酸链上瞟吟基和胞喘唳之间的氢键，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。

现在钳制剂己成为治疗癌症最有效的药物之一，在世界范围内得到了广泛的临床应用，在过去的30多年中科学家们己合成数千化合物，进行了活性筛选，但是经典的钳（II）化合物一般具有很强的毒副作用，如肾毒性、耳毒性、神经毒性等，其水溶性也很难超过现有上市的钳类，11往往和现有的钳制剂产生交差耐药性。

为此近5年科学家仍不断地设计出新的化合物，希望能够克服以往钳类化合物的缺点，其中具有代表性的钳（II）类配合物可分为含有生物活性基团的钳（【I）配合物，具有空间位阻的钳（II）配合物，反式钳（II）配合物,含S、P配位原子钳（II）配合物和多核钳（II）配合物⑻。

3其他己上市或正在研究的钳类抗肿瘤药

3.1奈达钳（nedaplatin）

由日本盐野义制药公司研制开发，于1995年6月首次在日本上市，我国对该药物的研究较早，2002年由南京东捷公司实现国产化，商品名字捷佰舒，全称是顺式-乙醇酸-二氨合钳（II）,缩写CDGP。

在日本，奈达钳获准的适应证有头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、翠丸癌、卵巢癌、子宫颈癌等。

有临床研究显示奈达钳联合其他化疗药物治疗复发或顺钳耐药的生殖细胞肿瘤、头颈部鳞癌等有显著疗效。

一项研究将奈达钳与多西紫杉醇联合化疗作为复发或耐药的食管癌二线治疗，结果显示此方案安全性与有效性较好，不良反应低。

奈达钳的剂量限制性毒性为竹僦抑制所致的血小板减少。

由于其肾、消化适系统毒性均明显低于顺钳，不需要水化利尿，故对于老年人及合并肾功能不全的肿瘤患者可被认为是一种安全、有效的药物⑹.

该药对小鼠P388白血病，B16黑色素瘤，Lewis肺癌的抗肿瘤作用优于顺钳。

在L1210/DDP白血病模型上与顺钳交叉耐药。

骨髓抑制是其剂量限制性毒性，可以辅以水化和利尿进行预防。

II期单药对头颈部癌、翠丸肿瘤、小细胞肺癌（SCLC）和NSCLC、食道癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌答应率大于或等于25%。

对前列腺癌和乳腺癌答应率低。

III期试验证实顺钳/长春碱和奈达钳/长春碱治疗NSCLC的疗效相似。

有人用小剂量奈达钳/5-FU联合放疗治疗食管癌，部分应答率80%,完全应答率50%,笔者认为尽管有必要对剂量和治疗计划作进一步的研究，CDGP/5-FU联合放疗还是可以作为食管癌放化疗方案的一个选择。

另有实验证明，紫杉醇+奈达钳方案对人卵巢癌的疗效比紫杉醇+卡钳或顺钳方案更好。

奈达钳的合成方法为［回：

图4奈达钳的合成路线

Fig4Synthesisofthecomplexnedaplatin

3.2乐（lobaplatin）

全称是环「烷乳酸盐二甲胺合钳（II）。

该药由徳国AstaMedicaAGFrankfurt开发。

其作用机制除影响D\A的合成、复制以外，还可以影响c-mye基因的表达。

该药的抗肿瘤效果与顺钳和卡钳的作用相当或者更好。

乐钳对多种肿瘤有效，许多对顺钳和卡钳有应答的患者对乐钳也有应答，无论是初治或经最初的治疗病情未缓解者。

乐钳与顺钳无交叉耐药，而且还能克服某些临床肿瘤模型对顺钳的耐药性。

柠髓抑制是其剂量限制性毒性，主要表现为可恢复性血小板减少。

它的最大耐受剂量为60mg.m'c,每3~4周1次。

也可见剂虽:

依赖性的恶心、呕吐、厌食、嗜睡等不良反应发生。

临床上主要用于治疗慢性粒细胞性白血病、不能手术的转移性乳腺癌、转移性小细胞肺癌。

II期单药的临床结果是，对未接受过化疗的食道癌患者答应率为36%（5/14）,预先接受化疗的患者答应率为0（0/4）,对卵巢癌（其中2/3对顺钳耐受）的答应率是23%,但美国对17个耐受顺钳的患者进行实验却无一答应，说明该药是否能治疗对顺钳产生耐药性的患者还未左。

对头颈部癌、肺癌（SCLC,NSCLC）、膀胱癌的答应率分别是7%（3/43）,0~5%和12%（2/17）。

此外还进行了乐钳+5-FU联合（采用时辰疗法）治疗食逍癌的临床实验，目前尚未见相关文章发表。

3.3沙釦（satraplatin,JM216）

全称顺式-二氯-反式-乙酸（氨环己胺）合钳。

由美国施贵宝公司、英国JohsonMatthey公司和癌症研究所共同开发。

是第一个进入临床验证的口服钳类药物。

与鬼臼素有协同抗肿瘤作用。

其剂量限制性毒性为件髓抑制及恶心呕吐。

II期单药临床研究可以看岀，该药对SCLC和激素抵抗的前列腺癌（HRPC）有效。

III期临床试验预讣考察沙钳与泼尼松联合方案治疗HRPC的疗效。

原计划入组380例病例，但由于公司投资方而的原因，试验中途停止。

故仅将已完成的50例病例进行了分析，结果显示沙钳与泼尼松联合用药前列腺特异性蛋白（PSA）反应率为33.3%,无进展生存时问为5.2个月，均优于对照组（单用泼尼松）。

说明该治疗方案在治疗HRPC方而很有发展潜力，但仍需扩大样本量以考察其对患者总体生存情况的影响。

对另外一些肿瘤的临床试验如与紫杉醇联合治疗进展期恶性肿瘤等的研究正在进行之中。

该药口服抗肿瘤活性高，疗效与顺舘相当而且与顺钳不产生交叉耐药，是一种具有开发前景的第三代钳类抗

肿瘤药

3.4环釦（cycloplatin）

全称丙二酸（氨环戊胺）合钳。

它的不良反应小于顺舘（没有肾毒性），抗肿瘤活性优于卡钳。

其II期临床试验，在肺癌、卵巢癌、前列腺癌治疗方面已得到了有应用前景的结果。

剂量限制性不良反应为白细胞及血小板减少。

此药被建议可口服或腔内给药。

但也有体外淋巴细胞试验提示合钳对于人类细胞有比顺钳更强的可遗传毒性，因此对于可长期存活的患者可能有一泄风险。

4.5L-NDDP

环己二胺类化合物，全称是顺式-双-新癸酸-反式-R,R-1,2-环已二胺合钳。

该药由美国脂质体公司开发，是第一个进入临床实验的亲脂性钳同系物。

在小鼠白血病模型中与顺钳无交叉耐药。

其I期临床实验为通过腹腔内注射途径用来治疗腹膜转移癌及肉瘤病，显示L-NDDP腹腔内注射全身吸收很少且缓慢，腹膜-血浆药物浓度百分比髙，并推导岀II其临床试验的用药方案为每28d400mg.m_2o

4.63SK12053

顺钳类化合物，II期临床试验表明对胃癌有一立疗效，剂量限制性不良反应为秤髓抑制。

4.7TRK-710

全称为d-乙酰-Y-甲基四酸盐（1,2-环乙二胺）合舘，属卡钳类化合物，由日本T公司开发，作用机制不同于顺钳。

在L12101DDP模型中与顺钳无交叉耐药，已进入1期临床⑷。

4.8络钳

络钳（Lobaplatin,D-19466）又需乐钳或洛钳，为徳国公司研制开发，化学名二氨甲基-环丁烷-乳酸合钳，可通过链间GG及AG交联形成DNA药物加成物并抑制原肿瘤基因c-myc的基因表达而发挥抗肿瘤作用。

对多种动物和人肿瘤细胞株有细胞毒作用，与顺钳和卡钳的抑瘤作用相似或较强；对耐顺钳的细胞株仍有一沱的细胞毒作用。

英不良反应与卡钳相似，主要为竹髓造血抑制，肾毒性较低。

4.9庚钳

庚钳（Heptaplatin,Sunpla,SKI-2053R）又名依钳（Eptaplatin）或舒钳（Sunpla,Sunplatinum）,于1999年在韩国上市，化学名为顺丙二酸双氨甲基异丙基二氧戊环合钳（1【）（cis-malonato[（4R,5R）-4,5-bis（aminomethyl）-2-isopropyl-l,3-dioxolane]platinum（II））,其水溶性好，稳泄性髙，与DNA交联后阻止DNA复制和转录，抑制细胞有丝分裂，为非周期特异性抗肿瘤药。

临床试验表明，其对胃癌有一泄的疗效，与氟尿喀咙联用治疗胃、肠适癌和子宫癌、小细胞癌的疗效与顺钳相似，不良反应小于卡钳。

临床常见不良反应有恶心、呕吐等胃、肠道反应，少数有腹泻、头痛、失眠及皮疹等现象：

白细胞降低和血小板减少等血液毒性、计髓抑制及肾毒性损害等为剂量限制性毒性，停药后症状可迅速恢复。

4.10乙酸钳（JM-216）

本品化学名为顺式-二氯-反式-乙酸（氨环己胺）合钳，是第一个以口服制剂进入临床的，这个化合物是由Bristol-MyersSquibbCompany和JohnsonMattheyCompany联合研究开发的。

动物模型显示抑瘤活性高，对人卵巢癌异种移植有效。

I期临床推荐用量为每天100-200mg/m2,5天一个疗程，每疗程间停用4周，主要毒性为件髄抑制。

已进行了II期临床试验，在非小细胞肺癌中反应不佳，但对顽固性前列腺癌有良好的反应，33%的检测病人表现出PSA（前列腺特异抗原）水平的降低。

目前已进入III期临床研究阶段，发现与鬼臼素有协同抗癌作用“。

4.11赛特钳（Satrap1atin）

赛特钳是第一个进入临床研究的具有口服活性的钳抗肿瘤药物，代号为JM216.化学冬为顺式-二氯-反式-二乙酸-顺式-氨，环己胺钳（IV）[Bisacetato-ammine-dichloro-cyclohexy-lamineplatium]oJM216的结构已‘龙全不同于顺钳或碳钳是混胺二竣酸4价钳的配合物，合成比顺钳或碳舘复杂得多，包括多步取代和氧化反应。

赛特钳的合成路线为：

K[PMNH3）Ch]".Pt（NH3）（CeH：

：

N）IC1.[Pt（NH3）（QH品）（比0）=]（N0s）:

c6h,3n

KC1orHC1.Pt（NH3）（CHECL压0"30%）.Pt（NH3）（CJUN）（0H）£l：

（CHQCOhO.

Pt（NH3）GH品）（CH3OCO）：

C1=（JM216粗品）*JM216纯品

图5奈达钳的合成路线

Fig5SynthesisofSatraplatin

作为第一个具有口服活性的钳族金属抗肿瘤药，JM216在1992年就进入了临床试验，几年前也进入了1【1期临床试验，但至今还没有在任何一个国家获批准。

主要有3方而的原因：

（DJM216本身的合成难度很大，实现规模化生产困难重重；

（2）JM216进入体内后存在不可预测的因素，例如动力学上存在非线性的关系等。

再者JM216的吸收、疗效等与给药的方案相关性很大，目前临床试验普遍采用的是120mg/m7dX5方案，关键问题是能否根据其药理特点选择最佳的给药方案：

（3）目前临床上应用的抗肿瘤药物中，口服途径给药的为数不多，

这也影响到JM216全口服联合化疗的方案研究a

5前景与展望

新型钳类化合物的出现进一步扩大了重金属化合物治疗的临床适应证，且有低毒高效的趋势，对于提髙患者的生活质量，延长生存期有重要的意义。

现在已经合成、筛选了一些钳类金属抗肿瘤络合物，并已经或正在应用于临床，肯立了钳类金属配合物的抗肿瘤价值。

但这些药物一方而抗肿瘤谱窄，另一方而，有不同程度的不良反应和持续时间短、交叉耐药等缺点，因此，设计、筛选、合成新一代高效、广谱、低毒、持续时间长的抗肿瘤药物，仍为当前努力的方向。

在针对实体瘤的细胞毒药物研究中，钳类重金属化合物仍然有重要的地位和良好的前景。

今后，研究者应从分子水平研究钳类抗肿瘤药物的体内、外活性，研制出抗肿瘤活性高、不良反应小的新型钳类药物，同时研究出新的给药方式，如缓释技术、靶向给药系统及开发有效的新联合用药方案等，以满足临床治疗的需要。

一方面，根据作用机制，金属抗肿瘤剂属于直接作用于脱氧核糖核酸的药物，它可直接切断D7A链。

针对这一点，科学家们正在研究有特异性断链D\A、RNA功能的金属络合物。

另一方而，低氧选择性抗肿瘤药物的研究给人们开辟了另一条合成金属类抗肿瘤药物的途径，苴突出的特点是它对癌细胞有选择性杀伤作用，而不杀伤正常细胞，这条思路代表了金属抗肿瘤药研究的方向。

而进一步研究现有钳类药物的联合用药方案，以扩大它们在癌症治疗中的适应证和提髙疗效则是医务工作者大有可为的课题。

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