人类基因组计划Human Genome ProjectHGP.docx
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人类基因组计划HumanGenomeProjectHGP
一、概述
早在19世纪,遗传学家就提出了“基因"的概念,即基因是决定生物性状的遗传物质基础。
1953年,沃森和克里克发现脱氧核糖核酸(DNA)双螺旋分子结构,科学家们对基因的认识有了突飞猛进的进步,进一步从本质上证实基因是决定人类生、老、病、死和一切生命现象的物质基础。
同时,在探求基因结构和功能的过程中,研究基因的技术体系也日臻完善。
20世纪70年代,DNA重组技术(也称基因工程或遗传工程)终获成功并付诸应用,分离和克隆基因成为现实,以基因研究为主要内容的分子生物学遂成为生命科学中的带头学科和高新科技领域的一道靓丽的风景线。
现代遗传学家认为,基因是DNA(脱氧核糖核酸)分子上具有遗传效应的特定核苷酸序列的总称,是具有遗传效应的DNA分子片段。
基因位于染色体上,并在染色体上呈线性排列。
基因不仅可以通过复制把遗传信息传递给下一代,还可以使遗传信息得到表达。
不同人种之间头发、肤色、眼睛、鼻子等不同,是基因差异所致。
人类只有一个基因组,大约有5万~10万个基因。
1984年,美国科学家首先提出全面研究人类基因组的问题。
1988年,美国国会批准了“人类基因组作图和测序计划",即“人类基因组计划"(humangenomeproject,简称HGP)。
1990年10月1日,“人类基因组计划"正式启动,预计耗资30亿美元,于21世纪初完成对人类大约10万个基因序列的测定工作。
该计划旨在阐明人类基因组30亿个碱基对的序列,发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置,破译人类全部遗传信息,使人类第一次在分子水平上全面地认识自我。
“人类基因组计划"出台后,迅速引起强烈的反响。
西欧、日本、俄罗斯及印度等国也制订了自己的计划。
经蹉商,1988年,即美国国会批准该计划的当年,美、日等23国联合成立“人体基因组组织",共有400多位科学家参加。
中国是一个“基因大国",对基因研究非常重视,1993年中国的“人类基因组计划"启动。
一项宏伟的跨世纪工程在世界范围内全面展开。
人类共有10万条基因,每个基因都由数万个碱基对组成,按顺序排列组成DNA链。
人类基因组计划的目标,就是要寻找出人体所有10万个基因30亿个碱基对在DNA链上的准确位置,弄清各个基因的功能,对它们进行编目,最终绘制出包含人体全部遗传密码的图谱。
绘制人类基因图谱,被喻为“编写一部反映人类全部遗传信息的大百科全书"。
假定每10个基因为1卷,这部大百科全书就是1万卷,平均每卷30万字,总字数30亿。
如此艰巨、浩大的系统工程,堪与“曼哈顿原子弹工程"和“阿波罗登月计划"相媲美,并称“20世纪三大科学工程"。
理论上讲,图谱绘制完成之后,所有关于人类生长、发育、衰老、遗传病变的秘密都将随之揭开,科学家将拥有新的工具征服癌症、艾滋病、肝炎和肺结核等。
医生将可以给病人植入正常的基因,替代引起疾病的变异基因,使病人恢复健康。
二、“人类基因组计划"的意义
医学领域 “人类基因组计划"的完成,将从本质上揭示各种遗传病、癌症、心血管病以及神经病和精神病的病因、发病机制、诊断和防治途径,使医学发生继微生物学的建立和细菌致病及其防治的重大发现以来的第二次革命。
第一次医学革命使人类的平均寿命从30~40岁提高到70多岁。
本次革命的完成,有可能使人的平均寿命进一步提高到120~150岁。
2000年不仅标志着新千年的开端,而且还标志着绝大多数人类基因组测序工作已经完成。
目前尚需进行大量的工作,以了解这一《人类生物学指导手册》是如何完成其多种功能的。
但是,人类基因组给医学实践带来的后果可能是很深远的。
对个体罹患疾病的危险以及个体对药物的反应等进行遗传预测将是未来十年左右的医学主流。
随后,不久就将开始进行设计药物的研制,这些设计药物将建立在以疾病过程中受损的分子途径为主要目标的基因组方法基础上。
有可能出现误用遗传信息的现象,如在争取健康保险或工作场所产生歧视,都应该迅速、有效地解决。
基因药物在许多疾病的诊治革命中仍占据着绝对的优势,很有前景。
生物学领域 DNA分子结构的发现标志着生物学进入分子生物学的水平。
未来生物学将在弄清人类和其他生物基因组结构及“遗传语言"破译的基础上,阐明控制发育的遗传程序及其进化,并进一步从发育机制的进化来阐明形态进化,最终将在分子水平上实现遗传、发育和进化的理论大综合。
这种理论大综合将使人类进一步遵循物种进化的规律,真正有效地改造物种、保护物种,在人工参与下实现物种的全面改良与进化。
农业领域 “人类基因组计划"带动了动植物基因组的研究。
如在水稻方面,1994年7月国际上建立了水稻基因组全库,1997年又完成水稻基因组物理图的构建并进一步开始整条染色体测序工作。
中国从1992年开始实施“水稻基因组作图和测序计划",计划在10~15年内完成水稻基因组全序列的测定,并把阶段成果应用于水稻育种上。
信息技术领域:
因能够携带生物体各细胞拥有的大量遗传物质,蕴含着巨量的信息。
从中得到启示的计算机专家正同数学家、分子生物学家、化学家们通力合作,研制DNA计算机,即基因计算机或分子计算机。
总之,基因组是遗传信息的“总词典”,是动物发育和细胞功能活动的“总程序”和生物进化的“总档案”。
掌握了遗传语言,就等于掌握了开启基因组信息宝库的钥匙。
“人类基因组计划”将成为21世纪生物学研究的前沿和焦点。
三、人类基因组的测序和分析
在人类基因组探索过程中,人类基因组工程的科学家和美国塞莱拉公司的科学家采用了两种不同的测序和分析的方法。
塞莱拉公司的核心分析方法被称为“霰弹法”,人类基因组工程则采用了“克隆法”。
塞莱拉公司研究组包括282位来自美国、欧洲、澳大利亚、以色列和西班牙的研究机构的人员,他们代表了12个不同的学术机构、非盈利机构和商业性组织。
科学家们从3女2男5位志愿者体内提取了DNA样品,他们包括1名非洲裔美国人,1名亚裔、1名拉美裔和2名白人。
霰弹法是一个高度计算机化的方法,它是先把基因组随机分成已知长度(2000个碱基对、1万个碱基对、5万个碱基对)的片段,然后用数学算法将这些片段组装成毗邻的大段,并确定它们在基因组上的正确位置。
由公共经费支持的人类基因组工程则采用另一种方法,即先复制更大段的人类基因序列,然后将它们绘制到基因组的适当区域,这种方法需要研究人员在早期把较多的时间和精力放到克隆和绘制草图上,而塞莱拉公司的方法是在后期需要做大量的计算工作。
塞莱拉公司的科学家先用霰弹法测序DNA,并将整个基因组覆盖8次,然后用两个数学公式将人类基因组序列多次组装起来,确定出了基因中的转录单元,预测出了60%的已识别基因的分子功能。
最后研究人员将人类基因组信息与此前已完成的果蝇和线虫的基因组序列进行比较,从而找出了三者共有的核心功能。
四、人类基因组计划的研究成果
经过多国科学家的共同努力,1999年11月23日,美国国家科学院的官员和参加人类基因组计划的科学家们庆祝人类基因组计划公众DNA测序工作完成第10亿个碱基对的测定。
12月1日,一个由英、美、日等国科学家组成的研究小组宣布,他们已经破译了人类第22对染色体中所有(545个)与蛋白质合成有关的基因序列,这是人类首次了解了一条完整的人类染色体的结构,它可能使人们找到多种治疗疾病的新方法。
研究显示,第22对染色体与免疫系统、先天性心脏病、精神分裂、智力迟钝和白血病以及多种癌症相关。
完成对第22对染色体的测定,将对这些疾病的早期诊断和治疗起到帮助作用。
这一成果是宏大的人类基因组计划的一个里程碑。
人类基因组计划是当代生命科学一项伟大的科学工程,它奠定了21世纪生命科学发展和现代医药生物技术产业化的基础。
原计划用15年时间即到2005年完成30亿碱基对全部序列测定,但由于它在科学上的巨大意义和商业上的巨大价值,使得这一计划完成时间一再前提。
1998年对原计划进行了修改,准备提前两年即2003年3月完成测序工作。
有关人士认为,从商界介入人类基因组力度看,估计完成时间还会再提前。
五、基因及基因组研究大事记
1860~1870年 奥地利科学家孟德尔根据豌豆杂交实验提出遗传因子概念,并总结出孟德尔遗传定律。
1909年 丹麦植物学家和遗传学家约翰逊首次提出“基因”这一名词,用以表达孟德尔的遗传因子概念。
1944年 3位美国科学家分离出细菌的DNA(脱氧核糖核酸),并发现DNA是携带生命遗传物质的分子。
1953年 美国人沃森(Watson)和英国人克里克(Crick)通过实验提出了DNA分子的双螺旋模型。
1969年 科学家成功分离了第一个基因。
1990年10月 被誉为生命科学“阿波罗登月计划"的国际人类基因组计划启动。
这一计划的最终目的是测定人类基因组30亿个基本化学组成(称为碱基对或核苷酸),进而揭开与人类的生老病死有关的数万个基因的相互关系。
人类基因组计划一开始就是个合作计划,就因为它太重要了。
6个国家的16个中心上千名科学家参加。
其中美国占54%的份额,英国占33%,日本占7%,法国约占3%,德国约占2%,中国占1%。
每个国家所占的份额同该国的生物产业水平成正比。
美国最强,故所占的份额最大。
美国政府对人类基因组计划投资30亿美元,平均1个碱基对1美元的预算开支。
1998年 一批科学家在美国罗克威尔(Rockville)组建塞莱拉遗传公司,与国际人类基因组计划展开竞争。
塞莱拉遗传公司为私营公司,该公司力图获得基因组数据的专利,或相当长的时间内封锁有关数据。
这种做法遭到科学界的反对。
嗣后,塞莱拉公司采取与多国科学家联合,公布基因研究的有关数据。
但这种竞争依然存在。
1998年12月 一种小线虫完整基因组序列的测定工作宣告完成,这是科学家第一次绘出多细胞动物的基因组图谱。
1999年9月中国获准加入人类基因组计划,负责测定人类基因组全部序列的1%。
中国是继美、英、日、德、法之后第6个国际人类基因组计划参与国,也是参与这一计划的惟一发展中国家。
为了按时完成1%的工作量,即3号染色体上的3000万个碱基对的测序,位于北京郊区的空港华大基因研究中心大楼昼夜地工作,付出了艰辛的劳动。
中国的贡献是国际人类基因组“工作草图”总体的一部分。
1999年12月1日国际人类基因组计划联合研究小组宣告,完整破译出人体第22对染色体的遗传密码,这是人类首次成功地完成人体染色体完整基因序列的测定。
2000年4月底中国科学家按照国际人类基因组计划的部署,完成了1%人类基因组的工作框架图。
2000年5月8日德、日等国科学家宣布,已基本完成了人体第21对染色体的测序工作。
2000年6月26日科学家公布人类基因组工作草图,标志着人类在解读自身“生命之书”的路上迈出了重要一步。
2000年12月14日美英等国科学家宣布绘出拟南芥基因组的完整图谱。
这是人类首次全部破译出一种植物的基因序列。
2001年2月12日中、美、日、德、法、英6国科学家和美国塞莱拉公司联合公布人类基因组图谱及初步分析结果。
科学家首次公布人类基因组草图“基本信息”。
六、人类基因组“中国卷”大事记
1995年 杨焕明等人呼吁参与国际人类基因组计划。
1998年6月 中国科学院遗传所人类基因组中心挂牌成立,宣布开展大规模测序和建设相关技术平台的发展计划,由4位美国科学院院士及一位诺贝尔奖得主组成国际顾问组,引起国际社会广泛关注。
1998年10月 国际人类基因组计划协作组宣布加快工作速度,将人类基因组计划提前到2003年完成,遗传所人类基因组中心获得中科院资助。
1999年4月 遗传所人类基因组中心开始进行人类基因组测序,在中国实现零的突破。
5月,开始嗜热菌的全基因组测序,开始大规模基因组测序的技术平台建设。
1999年9月1日 杨焕明在第五次伦敦国际人类基因组战略讨论会上介绍情况。
会议正式接受中国加入国际合作,划定了测序区域,正式承担1%的测序任务。
1999年11月12日 科技部、中科院组成联合评审小组,通过并确立了支持1%项目的决定,这一项目正式成为国家支持的重点项目。
国家人类基因组南方中心和北方中心正式加盟,参与大规模测序工作。
2000年6月26日 包括中国在内的六国科学家共同宣布,人类有史以来第一个基因组“工作框架图”绘制完成,这是人类历史上值得“载入史册的一天。
”
2000年6月28日 国家主席江泽民就人类基因组“工作框架图”完成发表重要讲话。
2000年7月3日 中科院遗传所人类基因组中心完成“工作框架图”员工嘉奖大会暨华大曙光生物信息学联合实验室挂牌、中国-丹麦家猪基因组计划启动仪式。
2001年4月1日 随着运算速度超千亿次的曙光3000超级计算机正式落户杭州华大基因研究中心,“华大基因”的测序能力名列世界第六,从而标志着一个完整的世界级基因组信息学中心在我国诞生。
2001年8月26日 人类基因组计划中国部分测序项目汇报及联合验会在京召开,标志人类基因组“中国卷”通过国家验收。
七、国际人类基因组计划重要负责人简介
弗朗西斯·柯林斯(FrancisCollinsPh.D.,M.Phil&M.D.) 医学博士、遗传学家。
美国国立卫生院(NIH)国家人类基因组研究中心主任,美国医学院院长,国家科学院院士。
由他带领的工作小组曾在发现囊性纤维症、神经纤维瘤和Huntington舞蹈症,及一种特殊类型成人白血病的基因的研究中做出重大的贡献。
1993年柯林斯博士成为美国国家人类基因组中心的第二任负责人,成为詹姆斯沃森的继任者,并担任国际人类基因组计划协调人。
柯林斯博士和他的实验室将继续从事和开展乳腺癌、前列腺癌、成人糖尿病及其他疾病的分子遗传学研究。
阿里·派翠诺斯(AriPatrinosPh.D.)博士 美国国家能源部生物和环境研究办公室副主任。
从1993~1995年,派翠诺斯博士担任能源处的生物和环境研究项目的副主任(现为科技处)。
作为全国科研领域的一个学术性指导机构,他负责管理和监督科研性项目,包括美国能源部的人类和微生物基因组计划、结构生物学、核医学及公共卫生、全球环境变化及在环境的破坏与自我恢复等方面的基础研究项目。
派翠诺斯博士代表美国能源部参与国际人类基因组计划,以及其他全球环境变化等国际组织的关于生物和环境的研究项目。
派翠诺斯博士还是美国工程师协会、美国地理物理协会、希腊技术协会的会员。
艾瑞克·兰德(Dr.EricS.LanderPh.D.)博士 遗传学家、分子生物学家和数学家。
Whitehead基金会生物医学研究中心成员,麻省理工学院生物学教授、Whitehead基因组研究中心创建者/主任。
美国国家科学院院士,美国医学院院士。
兰德博士还担任制定公众政策的美国国家筹划委员会主席及其他有关政府部门和科学研究委员会的主席;资深科学学术杂志的编辑/顾问;千年医药公司的首席科学顾问和主任之一。
1999年10月兰德博士受克林顿总统夫妇邀请在美国白宫做新千年演讲。
其主持的Whitehead研究中心是规模最大的公益基金资助的中心,开发了很多用于现代基因组研究的工具软件。
米歇尔·摩根(MichaelMorgan,Ph.D,Sc.D.)博士英国Sanger基因组中心主任。
伦敦大学生物系/眼科学解剖系视神经物理学教授;英国Durham大学系主任;伦敦大学研究生院主任;伦敦大学科技处、英国医药部资深科学顾问;英国医学研究理事会神经医学部神经学专家;英国刑体处罚工作组成员;欧洲试验神经学联络办公委员会成员。
他所领导的Sanger中心承担了人类基因组计划三分之一的工作。
八、基因治病应用前景
1.开发新的疫苗、药物及实验物;
2.治疗疾病,基因治疗可应用于老年性痴呆症、癌症、糖尿病、帕金森综合征、肌病等等;
3.医学研究,疾病预防,特别是肥胖病及高血压的预防;了解精神疾病的发病机理,确认遗传性精神病;
4.对蛋白质的研究,确认身体的哪一部分产生血红蛋白,胰岛素等。
基因组是“材料清单”,蛋白质是最终钥匙。
只有了解了蛋白质,科学家才能了解疾病和健康的基本生物化学机制。
九、后基因组时代序幕的拉开
随着破译生命密码的人类基因组计划进入尾声,一个以蛋白质和药物基因学为研究重点的后基因组时代已经拉开序幕,并将对科学家提出更为严峻的挑战。
在此间举行的美国科学促进协会科学年会上,走在生命科学研究最前沿的研究人员说,经过10多年的研究,科学家已经拥有一张接近完整的人类基因组图谱,蛋白质将是他们今后的重点研究方向之一。
哈佛大学科学家麦克贝斯说,人类基因组图谱并没有告诉我们所有基因的“身份”以及它们所编码的蛋白质。
人体内真正发挥作用的是蛋白质,蛋白质扮演着构筑生命大厦的“砖块”角色,其中可能藏着开发疾病诊断方法和新药的“钥匙”。
人类细胞中的全部基因称为基因组,由全套基因组编码控制的蛋白质则相应地被称为蛋白组。
美国塞莱拉公司首席科学家文特尔在科学年会的基调演讲中说,人类基因组、蛋白组和药物是生命科学研究路上的三个阶段,塞莱拉公司现已进入第二阶段,即蛋白组研究。
塞莱拉为此增添了大批蛋白质鉴别和分析设备,目的是每天对数百万个蛋白质片段进行识别和分类,最终绘制出一张蛋白组图。
记者了解到,在塞莱拉转向蛋白组研究之前,已有几家公司先行一步。
美国“大规模生物学公司”目前拥有一个包含11.5万种人类蛋白质的数据库,另一家美国公司赛托根(Cytogen)则已绘制出70多族人类蛋白质中一族的相互作用图。
事实上,在过去几年里,世界上一些主要制药公司以及一大批规模较小的生物技术公司就已将注意力转向蛋白质,掀起了一场寻找新蛋白质以及确定它们功能的竞赛。
这些公司专门分离和鉴定蛋白质、确定蛋白质之间交互作用或进行蛋白质结构分析。
最新的研究成果已经提高了科学家们对蛋白质的认识。
从前,科学家认为一个基因负责制造一种蛋白质,知道基因就足以知道蛋白质。
但不久前公布的人类基因组图谱初步分析结果表明,人体只有大约3万个基因,科学家据此认为,基因可能由许多可以按照不同组合方式拼接的片段组成,一个基因可以产生多种蛋白质。
人类基因组计划首席科学家柯林斯说,有关人类蛋白组的研究将是艰巨的,目前不过仅仅是迈出了第一步。
这其中的原因在于,DNA(脱氧核糖核酸)和它包含的基因相对来说易于识别和分离,但蛋白质的鉴定和分离非常费时。
目前测定蛋白质的技术远远落后于破译基因组的工具,最好的实验室每天只能分离和识别出100种蛋白质。
据估计,人体内可能有几十万种蛋白质,这大概需要10年时间进行识别。
但随着越来越多的实验室致力于开发蛋白质分离和鉴定技术,今后几年内出现的技术将有可能使得普通实验室每天能鉴定出几万个蛋白质。
可以预见,蛋白组研究将导致药物开发方面的实质性突破,使得生命科学研究能实现其最终目标,即研制出治疗包括癌症和艾滋病等在内的多种疾病的药物。
例如,科学家已经鉴别出了将健康细胞转化为癌细胞的蛋白质、或者防止细胞癌变的蛋白质,利用这些发现将有可能开发出在血样中检测有关蛋白质的技术,以帮助诊断早期癌症,并最终研制出控制癌变的药物“开关”。
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