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关于静态法与动态法测定药物水中溶解度的探讨

 【编者按】医药论文是科技论文的一种是用来进行医药科学研究和描述研究成果的

论说性文章。

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 关于静态法与动态法测定药物水中溶解度的探讨

 作者：

袁飞，何琳，丁沐淦，龙晓英，李志棠，梁静敏，林小玲

 【摘要】目的比较采用静态法与动态法对药物水中平衡溶解度测定结果的影响。

方法静态法：

超声1h、25℃水浴恒温24h，25℃气浴振荡24h，25℃水浴恒温放

置7d及16d;动态法：

超声1h、25℃气浴振荡24h，25℃气浴振荡24h，25℃水

浴搅拌24h，分别测定布洛芬、盐酸小檗碱、葛根素、对乙酰氨基酚在水中的溶解

度。

结果25℃条件下采用静态法及动态法测得药物在水中的平衡溶解度如下：

布洛

芬为0.067~0.078mg/mL（RSD11.94%~22.18%）和0.063~0.078mg/mL（RSD3.2%~7.8%）;

盐酸小檗碱为7.072~8.230mg/mL（RSD3.4%~14.5%）和7.654~9.771mg/mL（RSD

1

[键入文字]

2.2%~5.0%），葛根素为7.305~9.479mg/mL（RSD7.5%~14.5%）和6.057~8.046

mg/mL（RSD2.5%~6.8%）;对乙酰氨基酚为8.708~9.771mg/mL（RSD3.2%~13.6%）和

8.965~10.932mg/mL（RSD1.5%~6.6%）。

结论4种药物在水中的平衡溶解度以动态法重

现性较好，其中采用水浴搅拌24h测得的结果重现性最好，最低RSD值为1.5%;而采

用超声与恒温气浴振荡结合法，除溶解度特别小的药物造成误差较大外，基本能满足

大部分药物溶解度测定的要求（RSD2.5%），而且，相对于水浴搅拌，该法处理样品量

大，可广泛应用。

 【关键词】静态法;动态法;平衡溶解度

 Abstract:

ObjectiveTocomparetheeffectofstationarymethodanddynamicmethodonthe

resultsofdrugsequilibriumsolubilityinwater.MethodsThesolubilityof

ibuprofen,berberine,puerarinandparacetamolinwaterweredeterminedbystationary

method,i.e.,ultrasound1h,thenstayinwaterbath24hat25℃oroscillatedinairbath24h

at25℃,thenstay7dand16datthesametemperature;andbydynamic

method,i.e.,oscillatedinairbath24hat25℃,ultrasound1handthenoscillatedinairbath

24hat25℃,oragitatedinwaterbar24hat25℃,respectively.ResultsThesolubilityof

ibuprofen,berberine,puerarinandparacetamolbystationaryanddynamicmethodwere

0.067~0.078mg/mL（RSD=11.94%~22.18%）and0.063~0.078

mg/mL（RSD=3.2%~7.8%）,7.072~8.230mg/mL（RSD=3?

4%~14.50%）and7.654~9.771

mg/mL（RSD=2.2%~5.0%）,7.305~9.479mg/mL（RSD=7?

5%~14.50%）and6.057~8.046

mg/mL（RSD=2.5%~6.8%）,8.708~9.771mg/mL（RSD=3?

2%~13.6%）and8.965~10.932

mg/mL（RSD=1.5%~6.6%）,respectively.ConclusionThesolubilitydataoffourdrugsinwater

2

[键入文字]

exhibitsgoodreproducibilitybydynamicmethod,especiallywithagitatinginwaterbar24h

andthelowestRSDis1.5%.TheRSDofcombinationofultrasoundandoscillationofairbath

islessthan2.5%,whichsatisfiestherequirementofdeterminingmostdrugssolubility,except

thedrugssolubilityisverylow.Moreover,comparedwithagitationinwater,itcandealwith

masssampleswithcombinationofultrasoundandoscillationofairbath,whichcanbewidely

used.

 Keywords:

stationarymethod;dynamicmethod;equilibriumsolubility

 溶解度是指在一定温度下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物

溶解性的重要指标[1]，与制剂、剂型的选择以及处方、工艺、质量控制等具有密切的

相关性。

实际工作中多以药物在实际环境条件下的平衡溶解度来表示。

测定平衡溶解

度的常用方法是配制药物饱和溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液

分析，测定药物在溶液中的实际浓度。

笔者在多次实验中发现，平衡溶解度测定的结

果重现性较差。

本实验选择布洛芬、盐酸小檗碱、葛根素、对乙酰氨基酚4种难溶性

药物为对象，比较不同的测定方法及条件对平衡溶解度测量结果的影响，为准确测定

药物溶解度提供借鉴。

 1仪器与试药

 1.1仪器

3

[键入文字]

 UV1102紫外-可见分光光度计（上海天美科学仪器有限公司）;ZD-85A气浴恒温振荡器

（江苏金坛市宏华仪器厂）;SHIMADZUAUY120电子天平（广州湘仪机电设备有限公

司）;KQ-200DVB型双频数控超声波清洗器（江苏昆山市超声仪器有限公司）;HWS24型电

热恒温水浴锅（上海一恒科技有限公司）;JJ-1精密增力电动搅拌器（常州澳华仪器有限公

司）。

 1.2试药

 布洛芬对照品（批号：

100179-200303）、盐酸小檗碱对照品（批号：

110713-200208）、

葛根素对照品（批号：

110752-200511）、对乙酰氨基酚（批号：

100018-200408）均由中国

药品生物制品检定所提供;布洛芬（湖北百科亨迪药业有限公司，批号：

200203084M，

质量分数99.9%）;盐酸小檗碱（西安小草植物科技有限责任公司，批号：

XC090825，质

量分数97%）;葛根素（惠州市仙草植物保健科技有限公司，批号：

20090909，质量分数

98%）;对乙酰氨基酚（安丘市鲁安药业有限责任公司，批号：

0830397，质量分数98%）;

无水乙醇为市售分析纯;配制溶液所用水为纯化水。

 2方法与结果

 2.1平衡溶解度测定方法

4

[键入文字]

 2.1.1静态法

 2.1.1.1超声后静置法取原料药数份，置25mL具塞三角瓶中，加水10mL，密塞，

配制成过饱和溶液。

60℃水浴加热并超声1h至药物不再溶解，放入恒温水浴锅中，

温度保持（251）℃，静置24h。

 2.1.1.2气浴振荡后静置法取原料药数份，置25mL具塞三角瓶中，加水10mL，密

塞，配制成过饱和溶液。

放入气浴恒温振荡器中，温度保持（251）℃，振荡24h，然

后放入恒温水浴锅中，温度保持（251）℃，分别放置7d及16d。

 2.1.2动态法

 2.1.2.1气浴振荡法[2]取原料药数份，置25mL具塞三角瓶中，加水10mL，密塞，

配制成过饱和溶液。

放入气浴恒温振荡器中，温度保持（251）℃，振荡24h。

 2.1.2.2超声与气浴振荡结合法取原料药数份，置25mL具塞三角瓶中，加水10

mL，密塞，配制成过饱和溶液。

60℃水浴加热并超声1h至药物不再溶解，放入气浴

恒温振荡器中，温度保持（251）℃，振荡24h。

5

[键入文字]

 2.1.2.3水浴搅拌法取原料药数份，置100mL广口三角瓶中，加水50mL，配制成过

饱和溶液。

放入恒温水浴锅中，温度保持（251）℃，水浴搅拌24h。

 2.2药物含量测定

 tips:

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 关于小儿清热利肺口服液中连翘苷和牛蒡子苷的含量测定方法研究

 作者：

胡燕，冯敬文，卢其福，龙晓英

6

[键入文字]

 【摘要】目的建立同时测定小儿清热利肺口服液中连翘苷和牛蒡子苷含量的高效液

相色谱法。

方法采用DiamonsilTMC18（5m，250mm4.6mm）色谱柱，乙腈-0.02%（体

积分数）磷酸溶液（体积比23∶77）为流动相，流速为1mLmin-1，检测波长为228nm，

柱温为30℃。

结果连翘苷在0.13~160.20g范围内与峰面积呈良好线性关系（r=0.999

8），平均回收率为99.43%，RSD=1.02%（n=6）。

牛蒡子苷在0.13~322.40g范围内与峰面

积呈良好线性关系（r=0.9997），平均回收率为99.66%，RSD=1?

54%（n=6）。

结论该法

专属性强、重现性好，可作为小儿清热利肺口服液中连翘苷和牛蒡子苷的含量测定方

法。

 【关键词】高效液相色谱法;小儿清热利肺口服液;连翘苷;牛蒡子苷

 Abstract:

ObjectiveToestablishaRP-HPLCmethodforthedeterminationofforsythinand

arctiininXiaoerQingreLifeioralsolution.MethodsTheanalysiswasperformedon

DiamonsilTMC18columnwiththemobilephaseofacetonirile-0.02%phosphoricacid

solution（23∶77）underaflowrateof1mLmin-1.Thedetectionwavelengthwassetat228

nmandcolumntemperaturewas30℃.ResultsThecalibrationcurveofforsythinwaslinear

intherangeof0.13-160.20g（r=0.9998）.Theaveragerecoveryofforsythinwas99.43%with

RSD=1.02%（n=6）.Thecalibrationcurveofarctiinwaslinearintherangeof0.13-322.40g

（r=0.9997）.Theaveragerecoveryofarctiinwas99.66%withRSD=1.54%（n=6）.Conclusion

Themethodisexclusiveandreproducible.Itcanbeappliedtodetermineforsythinandarctiin

inXiaoerQingreLifeioralsolution.

7

[键入文字]

 Keywords:

HPLC;XiaoerQingreLifeioralsolution;forsythin;arctiin

 小儿清热利肺口服液由银翘散和麻杏石甘汤两个古方化裁而成,由银花、连翘、牛蒡

子、麻黄等11味中药组成[1],主治外感风热邪在肺卫或卫气同病之风热咳嗽,用于发

热、咳嗽或咯痰、流涕或鼻塞、咽痛、口渴、舌红或苔黄等证候的小儿急性支气管炎,

临床疗效甚佳。

连翘、牛蒡子分别为本方的君、佐药,而连翘苷、牛蒡苷分别为两者的

特征有效成分。

小儿清热利肺口服液的原质量标准采用紫外-可见分光光度法测定其盐

酸麻黄碱含量，并未对连翘苷、牛蒡苷进行含量检测。

本试验采用HPLC法同时测定

小儿清热利肺口服液中连翘苷、牛蒡苷的含量，旨在增加小儿清热利肺口服液的质量

控制指标，提高其质量可控性。

 1仪器与试剂

 LC-20A高效液相色谱仪（日本岛津），SPD紫外检测器，二元高压梯度泵;BP211D电

子分析天平（Satorius）;UV-2450可见-紫外分光光度仪（日本岛津）;HH-6恒温水浴锅（宏华

新佳）;连翘苷对照品（中国药品生物制品检定所，批号：

11084-200711）;牛蒡子苷对照品

（中国药品生物制品检定所，批号：

110819-200404）;小儿清热利肺口服液（广州潘高寿药

业股份有限公司提供，批号：

E06002、F03002B、F10001B、I11002B）;乙腈、H3PO4

为色谱纯，其余试剂均为分析纯。

8

[键入文字]

 2方法与结果

 2.1色谱条件

 色谱柱：

DiamonsilTMC18（5m，250mm4.6mm）;流动相：

乙腈-0.02%（体积分数）磷

酸溶液（体积比23∶77）;流速：

1mLmin-1;检测波长：

228nm;柱温：

30℃;进样量：

20

L。

 2.2对照品溶液的制备

 2.2.1对照品贮备液的制备精密称取连翘苷对照品（于室温用P2O5干燥24h）8.01

mg，置25mL量瓶中，加50%（体积分数）甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得连翘苷对

照品贮备液;精密称取牛蒡子苷对照品（于室温用P2O5干燥24h）8.06mg，置25mL量

瓶中，加50%（体积分数）甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得牛蒡子苷对照品贮备液。

 2.2.2对照品溶液的制备分别精密吸取连翘苷、牛蒡子苷对照品贮备液适量，同置于

25mL量瓶中，用50%（体积分数）甲醇稀释成连翘苷质量浓度为0.096mgmL-1、牛蒡

子苷质量浓度为0.097mgmL-1的对照品溶液。

9

[键入文字]

 2.3供试品溶液的制备

 精密吸取小儿清热利肺口服液1mL至分液漏斗中，用三氯甲烷萃取4次，每次10

mL，合并三氯甲烷萃取液于90℃水浴上蒸干，残渣用50%（体积分数）甲醇溶解并转

移至50mL容量瓶中，稀释至刻度，摇匀，用0.45m微孔滤膜过滤，即得。

 2.4阴性对照溶液的制备

 取处方组成中除连翘、牛蒡子之外各药材,按照小儿清热利肺口服液制备工艺制备药

液，按2.3项下方法制备，即得。

 2.5系统适用性试验

 分别精密吸取对照品、供试品、阴性对照溶液各20L注入液相色谱仪,按2.1项下

色谱条件测定,记录色谱图。

在此条件下,连翘苷、牛蒡子苷和其他组分可达到基线分离,

分离度R5。

理论塔板数以连翘苷计，应不低于3000;以牛蒡子苷计应不低于1500。

阴性对照对连翘苷、牛蒡子苷的测定无干扰，见图1。

[PSd281;S*2〗A.连翘苷和牛蒡

子苷对照品;B.供试品;C.阴性对照;1.连翘苷;2.牛蒡子苷图1小儿清热利肺口服液的

HPLC图Figure1HPLCchromatogramsofXiaoerQingreLifeioralsolution

10

[键入文字]

 2.6线性关系考察

 精密吸取连翘苷、牛蒡子苷对照品贮备液适量,同置于25mL量瓶中，用50%（体积

分数）甲醇稀释成每1mL含连翘苷分别为0.13、32.04、64.08、96?

12、160.20g，含牛

蒡子苷分别为0.13、64.48、128.96、161.20、322.40g的系列对照品溶液。

分别吸取上

述不同浓度的对照品溶液各20L,按2?

1项下色谱条件进样,测定峰面积。

以峰面积积

分值（A）对对照品质量浓度（）绘制标准曲线，求得连翘苷回归方程为A=4.2277104

+1.8754104，r=0.9998,线性范围为0.13~160.20gmL-1;牛蒡子苷回归方程为A=3.7802

104-1?

1179105，r=0.9997，线性范围为0.13~322?

40gmL-1。

 2.7精密度试验

 精密吸取同一对照品溶液（连翘苷质量浓度为0.096mgmL-1、牛蒡子苷质量浓度为

0.097mgmL-1）20L注入液相色谱仪，重复进样5次，测定峰面积。

结果连翘苷、牛蒡

子苷RSD值分别为1?

41%、1?

25%，表明仪器精密度较好。

 2.8稳定性试验

 精密吸取同一供试品（批号F03002B）溶液，按2.1项下色谱条件，分别于0、4、8、

11

[键入文字]

12、18、24h进样。

结果连翘苷、牛蒡子苷RSD值分别为2.19%、2.20%，表明供试

品溶液在24h内稳定性良好。

 2.9重复性试验

 取同一批号（批号I11002B）小儿清热利肺口服液，按2.3项下方法平行制备5份供试

品溶液，分别依法进样。

结果连翘苷、牛蒡子苷RSD值分别为0.59%、1.50%，表明

本法重复性良好。

 2.10加样回收率试验

 分别精密吸取同一批小儿清热利肺口服液（批号E06002）经适当稀释后的药液共6份

（连翘苷、牛蒡子苷质量分数浓度分别为0.0586、1.1027mgmL-1），每份1mL，分

别精密加入经适当稀释的连翘苷、牛蒡子苷对照品贮备液适量，按2.3项下方法制备

供试品溶液。

分别精密吸取供试品溶液各20L，按2.1项下色谱条件测定并计算。

结

果见表1。

表1加样回收率试验结果

 2.11样品测定

12

[键入文字]

 取3批（批号E06002、F03002B、F10001B）小儿清热利肺口服液适量，分别按2.3项

下方法制备供试品溶液。

精密吸取对照品溶液和各供试品溶液20L注入液相色谱仪，

按2.1项下条件进行测定，以外标法计算样品中连翘苷、牛蒡子苷的含量。

结果3个

批号样品中连翘苷质量浓度分别为0.2237、0.1491、0.2386mgmL-1，RSD值分别为

0?

7%、1.1%、0.3%;牛蒡子苷质量浓度分别为4?

5713、1?

930、1.7350mgmL-1，

RSD值分别为0?

8%、0?

9%、1.1%。

 3讨论

 tips:

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 2.2.1布洛芬标准曲线的制备取布洛芬对照品10mg，精密称定，置50mL量瓶中，

加无水乙醇溶解，稀释至刻度，摇匀，得质量浓度为0.2380mg/mL的对照品贮备液。

分别移取上述贮备液0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80mL，置10mL

量瓶中，加水稀释并定容至刻度，摇匀，得质量浓度为2?

38、4.76、7.14、9.52、

11.9、14.3、16.7、19.0g/mL的布洛芬系列标准溶液。

照紫外-可见分光光度法在最大

吸收波长224.5nm[3]处测定吸光度。

以布洛芬的质量浓度（）为横坐标，吸光度（A）为纵

坐标进行线性回归，布洛芬的线性方程见表1。

13

[键入文字]

 2.2.2盐酸小檗碱标准曲线的制备取盐酸小檗碱对照品10mg，精密称定，置100mL

量瓶中，加无水乙醇溶解，稀释至刻度，摇匀，得质量浓度为0?

0990mg/mL的对照

品贮备液。

分别移取上述贮备液2.50、3.50、4.00、4.50、5.00、6.00、7.00、8.00

mL，置10mL量瓶中，加无水乙醇稀释并定容至刻度，摇匀，得质量浓度为24.8、

34.6、39.6、44.6、49?

5、59.4、69.3、79.2g/mL的盐酸小檗碱系列标准溶液。

照紫外-

可见分光光度法在最大吸收波长421nm[4]处测定吸光度。

以盐酸小檗碱的质量浓度（）

为横坐标，吸光度（A）为纵坐标进行线性回归，盐酸小檗碱的线性方程见表1。

 2.2.3葛根素标准曲线的制备取葛根素对照品10mg，精密称定，置50mL量瓶中，

加无水乙醇溶解，稀释至刻度，摇匀，得质量浓度为0.2086mg/mL的对照品贮备液。

分别移取上述贮备液0?

20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90mL，置10mL

量瓶中，加水稀释并定容至刻度，摇匀，得质量浓度为4.17、6.26、8.34、10.4、

12.5、14.6、16?

7、18.8g/mL的葛根素系列标准溶液。

照紫外-可见分光光度法在最大

吸收波长250nm[5]处测定吸光度。

以葛根素的质量浓度（）为横坐标，吸光度（A）为纵坐

标进行线性回归，葛根素的线性方程见表1。

 2.2.4对乙酰氨基酚标准曲线的制备取对乙酰氨基酚对照品10mg，精密称定，置50

mL量瓶中，加无水乙醇溶解，稀释至刻度，摇匀，得质量浓度为0.2206mg/mL的对

照品贮备液。

分别移取上述贮备液0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80mL，置

10mL量瓶中，加水稀释并定