制药水系统验证方案.docx
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制药水系统验证方案.docx
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制药水系统验证方案
制药用水系统验证方案
1、目的
本验证方案的目的是对工厂的水系统的每个功能部分进行验证,建立符合GMP要求的文件系统并提供书面的证明,证明系统运行能够达到预期的结果。
2、概述
水是药品生产中用量最大,使用最广泛的一种原料,用于药品生产的各个方面,同时水也是水溶注射剂的主要成分。
本套制药用水系统采用的工艺(工艺流程图附1)是二级反渗透工艺获得纯化水,然后利用制得的纯化水,采用多效蒸馏器制造注射用水。
在反渗透装置前利用砂滤和活性炭过滤对原水进行预处理。
本系统设计能力为纯化水4t/h,注射用水2t/h,采用城市生活用水作为原料,生产的纯化水和注射用书应符合国家药典和GMP的要求。
本验证方案是在系统运行过程中通过离线检测和在线监测的方式,获取数据分析系统运行的可靠性(取样点分布图附2)。
3、验证范围
本次验证分为纯化水系统验证和注射用水系统验证。
其主要内容包括:
制药用水系统各主体设备和工艺管线的安装确认、运行确认和性能确定以及清洗、灭菌的各种参数(如:
清洗时间、流速、温度等)的确定。
4、各部门职责
验证方案制定:
批准:
执行:
5、水系统的验证实施
5.1.纯化水系统的安装确定
5.1.1.纯化水系统安装确定所需文件
a.系统内主要设备的文件资料
(1)生产厂家资质证明文件;
(2)设备合格证书和使用说明书;
(3)设备验收单;
(4)设备安装调试记录;
(5)设备使用标准操作规程及操作人员培训记录;
(6)关键部位(如:
滤膜)的测试记录;
(7)零部件清单(单体零部件(如:
泵)必须有合格证书)。
纯化水系统主要设备文件验收记录
设备
名称
数量
设备文件资料是否齐全
文件存放
位置
备注
是
否
机械过滤器
活性炭过滤器
10μm过滤器
3μm过滤器
二级反渗透装置
臭氧发生器
PAM加样器
除垢剂加样器
原水箱
一级纯水箱
纯化水贮罐
紫外灯
除菌过滤器
检查人(QA):
日期:
b.辅助设施的文件资料
(1)阀门:
阀门生产厂家的相关资料,合格证书
阀门安装位置图(包括编号、类型、尺寸)
(2)管道:
管道生产厂家相关资料,质量保证书;
管道焊接位置分布图;
焊接材料成分报告书;
焊工证书。
(3)仪表:
各种仪表生产厂家相关资料,检验合格证书;
仪表的分布位置图;
仪器仪表检定记录文件。
零部件文件验收记录
类别
文件资料是否齐全
存放位置
备注
是
否
阀门
管道
仪表
检验人(QA):
日期:
c.纯化水系统技术性文件
(1)纯化水系统的设计图;
(2)纯化水系统的厂区平面布置及使用点分布图;
(3)纯化水系统内控制阀和取样阀的安装位置图;
(4)纯化水系统内在线监测仪器安装位置图。
纯化水技术性文件验收记录
文件是否齐全
文件存放位置
备注
是
否
5.1.2.纯化水系统安装确认
a.纯化水制备装置安装确定(附3)
(1)对照设计图检查系统中所有设备使用的材料是否符合设计和GMP规定要求;
(2)检查并确认所有单体设备无外观缺陷和损坏;
(3)检查并确认所有设备均安装稳固;
(4)对照系统检查各单体设备之间的管路连接正确合理,连接点使用材料符合设计要求,无渗漏、无裂缝;
(5)检查并确认主电源与控制柜的连接正确并符合当今电气规范要求检查项目和标准:
电压380V、频率50Hz、电源线规格;
(6)检查并确认控制柜与控制仪表的连接正确;
(7)检查并确认可拆卸的工作部件易于拆卸并安装正确;
(8)检查并确认所有马达旋转方向正确;
(9)检查并确认所有贮罐容量、安装和使用材料符合要求并且装有与其质量控制要求相适应的呼吸器;
纯化水制备贮罐安装确认
贮罐类型
容积
(L)
使用材料
是否钝化处理
呼吸器孔径(mm)
设计承受压力(PA)
是否符
合要求
备注
是
否
原水箱
一级纯水箱
纯化水箱
316L
检验人(QA):
日期:
(10)检查所有取样阀门和控制阀门符合设计要求,并且安装正确;
纯化水制备系统阀门安装确定
阀门编号
规定使用
规格类型
实际使用
规格类型
安装是否正确
备注
是
否
1
2
3
4
5
6
7
8
检验人(QA):
日期:
标准:
制备过程控制阀门和取样阀门无特殊要求但应符合GMP规定;纯水制备后控制和取样阀门必须使用卫生级隔膜阀,隔膜阀在水平位置安装必须成45°角(保证无残留);取样点阀门和各支路阀门安装其支路管道长径比不得超过6:
1。
(12)检查并确认所有的仪器、仪表经过校正且合格,在有效期内并且安装正确。
纯化水制备系统在线监测仪表安装确认
监测位置
仪器
名称
是否
合格
是否
校准
校准
有效期
安装是否正确
是否符合要求
备注
是
否
1
2
3
4
5
6
7
8
9
检验人(QA)
日期:
b.管道分配系统的安装确定。
(附4)
(1)检查并确认循环布置的管道和阀门的材料、安装符合GMP要求;
纯化水分配系统阀门安装确定
阀门编号
规定使用
规格类型
实际使用
规格类型
安装是否正确
备注
是
否
1
2
3
4
5
6
7
8
检验人(QA):
日期:
标准:
取样点阀门和输送控制阀门必须使用卫生级隔膜阀,隔膜阀在水平位置安装必须成45°角(保证无残留);取样点阀门和使用点的各支路阀门安装其支路管道长径比不得超过6:
1。
(2)检查并确认水平布置的管道安装应有适当倾斜并在最低点设有疏水阀;
(3)检查并确认管道的焊接符合要求并经过钝化处理;循环布置的管道经过清洗、消毒处理(钝化、清洗、消毒记录);
方法:
焊接结束后再用纯化水进行试压,试验压力为工作压力的1.5倍,无裂开、渗漏表示焊接合格。
管道清洗钝化消毒过程为:
纯水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水冲洗→钝化→纯化水再次冲洗排放→纯蒸汽消毒。
(4)检查并确认分配系统所有的在线监测仪器、仪表经过校正且合格,在有效期内并且安装正确;
纯化水分配系统仪表安装确定
监测位置
仪器
名称
是否
合格
是否
校准
校准
有效期
安装是否正确
是否符合要求
备注
是
否
1
2
3
4
5
6
7
8
9
检验人(QA)
日期:
(5)检查并确认紫外灯功率、光强、波长和使用记录符合要求并且安装正确;
(6)检查并确认除菌过滤器性能符合要求,并且安装正确;
(5)检查并确认分配管路系统安装有取样阀门且布置合理。
c.公用系统的连接安装确定(附5)
(1)检查并确认压缩空气与设备的连接正确无误,并符合有关规范的要求;
(2)检查并确认设备与源水连接正确并符合当今规范要求;
(3)检查并确认地漏安装符合国家有关规范要求;
(4)检查并确认电源接入符合相关要求;
(5)检查各使用点阀门安装布置合理。
5.2.纯化水系统的运行确认
5.2.1.验证方法
在确定纯化水系统已完成安装并确定的前提下,各岗位按照SOP(草案)对系统进行试运行,监测系统运行的各项参数,以确定纯化水系统的各项功能是否达到要求。
5.2.2.系统运行支持文件
(1)系统已通过安装确定并且有安装确定报告;
(2)所有检验仪器和方法已通过验证并有验证文件;
(3)各岗位操作规程(试行)已通过审核,并且已对操作人员进行培训,操作人员通过培训考核(培训考核记录)。
5.2.3.运行确定
a.纯化水系统的整体运行确定
在安装确定完成后,纯化水系统进行试运行,系统运行稳定(压力表、流量计、电导仪等仪表显示数值无明显变化)后,取二级纯化水进行检验,检验合格后,纯化水进入分配系统,在贮罐、总出水口、总回水口,取样检测。
取样位置
是否合格
备注
是
否
二级纯化水
贮罐出水口
总出水口
总回水口
b.纯化水系统各单体设备运行确定
(1)机械过滤器
机械过滤器的主要功能是过滤原水中的大颗粒和胶体物质。
设备确认要点:
①原水质量应符合《生活饮用水卫生标准》;
②过滤器前后压差;
③过滤器的反洗功能;
④出水水流量应符合设计要求;
⑤出水SDI应小于4。
验证方法:
水系统运行后记录过滤器前后压力;对进水和出水分别取样进行化验;对出水口流量计进行观察并记录;按照操作规程调节各控制阀门,使机械过滤器进行反冲洗,记录两端压力和出水流量。
机械过滤器运行确认记录:
项目
标准值
测定值
是否符合要求
备注
是
否
运行输入压力(Pa)
运行输出压力(Pa)
运行出水流量(m3/h)
出水SDI值
原水检测
反洗输入压力(Pa)
反洗输出压力(Pa)
反洗出水流量(m3/h)
检验人(QA)
日期:
(2)活性碳过滤器
活性碳过滤器的主要作用是吸附水中的有机物、自由氯和部分细菌,,以减少有机物对下游的反渗透膜的污染,保护反渗透膜不与上述物质发生反应,并减少Cl-对不锈钢设备和管道内表面的腐蚀。
设备确认要点:
①过滤器前后压差;
②过滤器出水口的微生物数量、TOC含量、氯离子含量;
③过滤器的反洗、灭菌、解吸附功能;
④出水水流量应符合设计要求;
⑤巴氏灭菌时过滤器内温度应符合设计要求。
验证方法:
水系统运行后,记录过滤器前后压力;对出水进行取样化验;对出水口流量计进行观察并记录;按照操作规程调节各控制阀门,使活性碳过滤器进入巴氏消毒程序,待过滤器内部温度稳定时记录温度、过滤器两端压力和出水流量。
活性炭过滤器运行确认记录:
项目
标准值
测定值
是否符合要求
备注
是
否
运行输入压力(Pa)
运行输出压力(Pa)
运行出水流量(m3/h)
出水TOC值
出水氯离子浓度(mol/L)
微生物数量(CFU/mL)
反洗输入压力(Pa)
反洗输出压力(Pa)
反洗出水流量(m3/h)
反洗过滤器内温度(℃)
检验人(QA)
日期:
(3)PAM加药系统
PAM加药系统的作用是加入聚丙烯酰胺,作为助凝剂,增加凝聚效果,增强保安过滤器的过滤效果。
设备确认要点:
①计量泵准确可调;能够按照设计要求准确加药。
验证方法:
对PAM加药系统进行单机试车,用设计要求最大浓度的药液进行测试,调节加药阀门测定一定时间内最大和最小加药量(用洁净烧杯接取药液测定体积)是否准确。
PAM加药系统运行确认记录:
项目
测试时间(min)
加药量(ml)
测得速度(ml/min)
设定速度(ml/min)
测试药液
是否符合要求
备注
是
否
最大速度
最小速度
测试人(QA):
时间:
(4)阻垢加药系统
阻垢加药系统的作用是加入阻垢剂,使反渗透膜浓水侧的CaCO3、MgCO3、MgSO4、CaS04、BaSO4、SrSO4、SiO2的浓度积大于其平衡溶解度常数时不易结晶析出,防止反渗透膜表面结垢而影响其使用寿命。
设备确认要点:
①计量泵准确可调;能够按照设计要求准确加药。
验证方法:
对阻垢加药系统进行单机试车,用设计要求最大浓度的药液进行测试,调节加药阀门测定一定时间内最大和最小加药量(用洁净烧杯接取药液测定体积)是否准确。
阻垢加药系统运行确认记录:
项目
测试时间(min)
加药量(ml)
测得速度(ml/min)
设定速度(ml/min)
测试药液
是否符合要求
备注
是
否
最大速度
最小速度
测试人(QA):
时间:
(6)保安过滤器
保安过滤器包含一个10μm过滤器和一个3μm过滤器;其主要功能是除去水中的细微颗粒(主要是活性炭颗粒)和胶体物质;保护反渗透膜不受阻塞。
设备确认要点:
①过滤器前后压差;
②过滤器出水口水中颗粒物含量;
③出水水流量应符合设计要求;
④设备能够正常拆洗。
验证方法:
系统运行前对保安过滤器用含有一定量一定直径的固体颗粒溶液做挑战性试验(记录表见附6),取进水和出水样进行检测,检查保安过滤器的过滤能力;之后对过滤器进行拆洗。
水系统运行后,记录过滤器前后压力;对进水和出水分别取样进行化验,检测水的浊度和SDI值;对出水口流量计进行观察并记录。
保安过滤器运行确认记录:
项目
标准值
测定值
是否符合要求
备注
是
否
10μm输入压力(Pa)
10μm输出压力(Pa)
3μm输出压力(Pa
入水流量(m3/h)
出水流量(m3/h)
出水SDI值
进水浊度
出水浊度
检验人(QA)
日期:
(7)二级反渗透装置
二级反渗透装置是利用在反渗透膜浓溶液侧施加高压溶剂由高浓度向低浓度处流动这一原理来去除水中的无机盐、有机质、细菌、热原等污染物来制备纯水。
设备确认要点:
①一级反渗透膜前后压差;
②一级反渗透入水流量;
③一级纯水流出量、一级浓水流出量;
④二级反渗透膜前后压差;
⑤二级反渗透入水流量;
⑥纯化水流出量、二级浓水流出量;
⑦膜的完整性;
⑧反渗透药洗系统的运行;
⑨一级入水余氯、ph、温度、TOC、电导率、微生物指标;
⑩一级纯水ph、温度、TOC、电导率、微生物指标;
⑾二级纯水ph、温度、TOC、电导率、总氨、微生物指标。
验证方法:
膜的完整性检测,纯化水系统安装完毕后,按照操作规程对反渗透膜进行完整性检测。
系统运行稳定后,记录一级反渗透膜前后压力,二级反渗透膜前后压力;观察一级入水流量、一级纯水出水流量、二级纯水出水流量并记录;对一级入水、一级纯化水、二级纯化水进行取样检测。
二级反渗透装置停机后,运行反渗透药洗系统,观察系统能否正常运行。
二级反渗透装置运行确认记录:
项目
标准值
测定值
是否符合要求
备注
是
否
一级反渗透膜
起泡点压力(MPa)
二级反渗透膜
起泡点压力(MPa)
一级膜前压力(Pa)
一级膜后压力(Pa)
二级膜前压力(Pa)
二级膜前压力(Pa)
一级进水流量(m3/h)
一级纯水出水量(m3/h)
二级纯水出水量(m3/h)
一级进水TOC值
一级纯水TOC值
二级纯水TOC值
一级进水PH值
一级纯水PH值
二级纯水PH值
一级进水温度(℃)
一级纯水温度(℃)
二级纯水温度(℃)
一级进水电导率
一级纯水电导率)
二级纯水电导率
一级进水氯离子
浓度(mg/L)
<0.1
一级进水
菌落数(CFU/mL)
一级纯水
菌落数(CFU/mL)
二级纯水
菌落数(CFU/mL)
药洗系统
检验人(QA)
日期:
(8)纯化水贮罐
纯化水贮罐是纯化水制备系统和分配系统衔接点,其作用是纯化水暂存、分配系统剩水回流;纯化水贮罐性能的好坏将直接影响使用点纯化水的质量。
设备确认要点:
①呼气器的防冷凝功能;
②呼吸器的膜起泡点检查;
③液位计的准确性;
④贮罐的排空性能。
验证方法:
检查呼吸器温度是否比罐内温度高10摄氏度;对呼吸器进行起泡点检查;把贮罐灌底阀打开,让纯化水排尽,从人孔目测纯化水是否排尽;纯化水贮罐放空后,往贮罐内加入定量的纯化水,测试贮罐液位(连续测定3次,每次不同量)。
纯化水贮罐运行确认记录:
项目
标准值
测定值
是否符合要求
备注
是
否
呼吸器膜的起泡点压力(MPa)
呼吸器防冷凝功能
排空
第一次液位测试
第二次液位测试
第三次液位测试
检验人(QA)
日期:
(9)紫外灯
紫外灯的作用是杀死纯化水中可能存在的微生物;防止管道中的滞留水及容器管道壁滋生细菌而影响供水质量。
设备确认要点
①紫外灯波长(254nm);
②紫外灯光强度;
③紫外灯对水质的影响。
验证方法:
测定紫外灯的波长和光强度;系统运行后在紫外灯前后进行取样,对水样中的微生物和电导率进行测定。
紫外灯的运行确认记录:
项目
标准值
测定值
是否符合要求
备注
是
否
波长(nm)
254
光强度
灯前水菌落数CFU/mL)
灯后水菌落数CFU/mL)
灯前水电导率(μS/cm)
电阻率降低值不得超过0.5MΩ·cm(25℃)
灯后水电导率(μS/cm)
检验人(QA)
日期:
(10)臭氧发生器
臭氧发生器的作用是产生臭氧对纯化水系统进行灭菌。
设备确认要点:
①臭氧的产量
验证方法:
(11)纯化水分配管路系统
纯化水分配管路系统作用是将纯化水输送到各使用点,其应该保证整个输送过程纯化水水质不变。
设备确认要点:
1循环纯化水的质量;
2纯化水输送流速
3除菌过滤器膜的起泡点检测
验证方法:
运行前按照操作规程对除菌过滤器,进行起泡点检测。
系统运行稳定后,在第一个使用点(除菌过滤器后)前的取样阀,取水样进行检测,检测项目应符合药典纯化水标准;观察第一个使用点前的流速仪,观测流速并记录;在最后一个使用点的取样阀取样进行检测,检测项目应符合药典纯化水要求;开启各使用点,保持工艺需求最大使用量,观察回水管路的流速测定仪,观测流速并记录。
纯化水分配管路系统运行确认记录:
项目
标准值
测定值
是否符合要求
备注
是
否
送水管路水流速(m/s)
回水管路水流速(m/s)
过滤器起泡点(MPa)
送水水样TOC值
送水水样PH值
送水电导率(μS/cm)
送水水样
菌落数(CFU/mL)
回水水样TOC值
回水水样PH值
回水电导率(μS/cm)
回水水样
菌落数(CFU/mL)
检验人(QA)
日期:
5.3.纯化水系统的性能确定
5.3.1.纯化水系统的第一阶段验证
纯化水系统运行正常后,即可开展本阶段的验证工作。
本阶段验证分3个星期,每星期6个工作日内,在各取样点每天取样分析,验证各岗位操作规程中需要验证的项目并及时做出修正;验证系统内某些设备(如:
除菌过滤器、分配管路等)日常清洗、消毒、灭菌效果和参数修正;验证系统运行的稳定性等
a.纯化水系统日常取样点取样和监控计划
(1)主要控制点取样计划(数据记录表附7)
通过对各控制点的取样分析确定系统运行稳定性及活性炭过滤器、纯化水分配系统等的灭菌周期。
编号
取样点
取样频率
检测项目
检测方法
a
源水贮罐出口
每天取样
SDI,
离线检测
b
机械过滤器出口
每天取样
SDI,
离线检测
c
活性炭过滤器出口
每天取样
PH,总氯,TOC,菌落数
离线检测
d
保安过滤器出口
每天取样
PH,浊度,TOC
离线检测
e
一级反渗透出口
每天取样
PH,SD,TOC,菌落数
离线检测
f
二级反渗透出口
每天取样
PH,菌落数,总氨
离线检测
g
纯化水贮灌进口
每天取样
PH,SD,TOC,菌落数
离线检测
h
纯化水贮罐出口
每天取样
PH,SD,TOC,菌落数
离线检测
i
第一个使用点前
每天取样
PH,菌落数
离线检测
j
总回水管末端
每天取样
PH,菌落数
离线检测
k
各使用点
每个点每周取样一次
PH,SD,TOC,菌落数
总氨,重金属
离线检测
(2)在线仪表监控计划(数据记录表附8)
通过记录各控制点的仪表数据分析,验证活性炭过滤器、除菌过滤器、反渗透装置的清洗时间等
监控点
记录频率
监
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