细胞治疗临床方案设计及效果.docx

细胞治疗临床方案设计及效果.docx

《细胞治疗临床方案设计及效果.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《细胞治疗临床方案设计及效果.docx（23页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

细胞治疗临床方案设计及效果

细胞治疗临床方案及效果

一、细胞治疗逐步走向临床应用

1、干细胞治疗的概念

干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，它包括胚胎干细胞和成体干细胞。

细胞治疗就是依据其自我更新和分化的潜能来实现治疗，一方面，它可分化成特定组织细胞，修复缺损的细胞，另一方面，它可以分泌各种细胞因子，激活功能缺失或者受抑制的细胞。

2、医疗机构开展细胞治疗具备独特优势

医院的优势在于临床应用，而不是规模化的生产和市场推广、销售。

细胞治疗往往需要采集患者自体的细胞进行制备，再回输至患者体内，因此不需要也无法规模化生产。

医院拥有病人资源，细胞治疗更适于在医疗机构开展，完成从采集、制备到回输的全过程。

3、现阶段可主要开展的内分泌系统疾病的治疗

Ⅰ型糖尿病

概述：

一型糖尿病又叫青年发病型糖尿病，这是因为它常常在35岁以前发病，占糖尿病的10%以下。

1型糖尿病是依赖胰岛素治疗的，也就是说病友从发病开始就需使用胰岛素治疗，并且终身使用。

传统治疗及不足：

传统主要采用降血糖药物和注射胰岛素，需长期服药和注射，且价格昂贵，不能根治。

干细胞治疗原理：

干细胞有分化再生功能，到达病变部位后，保护β细胞不会破坏，诱导β细胞增殖，重建造血和免疫系统。

移植途径：

静脉回输

疗效及注意事项：

治疗后多数患者不再需要胰岛素治疗，治疗中配合自身免疫治疗，C肽水平明显提高。

Ⅱ型糖尿病

概述：

Ⅱ型糖尿病是遗传因素和环境因素长期共同作用的结果。

Ⅱ型糖尿病的遗传倾向更明显,机制也更为复杂。

传统治疗及不足：

传统主要采用降血糖药物和注射胰岛素，需长期服药和注射，且价格昂贵，不能根治。

干细胞治疗原理：

干细胞有分化再生功能，到达病变部位后，保护β细胞不会破坏，诱导β细胞增殖，重建造血和免疫系统。

移植途径：

静脉回输

疗效及注意事项：

对于Ⅱ糖尿病治疗有待提高，移植的细胞分泌的胰岛素量低，活性低，配合运动疗法治疗；

糖尿病足

概述：

糖尿病足是指糖尿病患者由于合并神经病变及各种不同程度末梢血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和（或）深部组织的破坏。

在临床上，由于糖尿病患者由于长期受到高血糖的影响，下肢血管硬化、血管壁增厚、弹性下降，血管容易形成血栓，并集结成斑块，而造成下肢血管闭塞、支端神经损伤，从而造成下肢组织病变。

传统治疗及不足：

西方医学对糖尿病足的治疗已有多年的历史，形成了以药物干预、搭桥、截肢等临床治疗方法，中医中药中也有中药制剂治疗，但传统治疗病人往往痛苦大，疗程长，治疗效果不明显。

干细胞治疗原理：

干细胞在局部缺血组织形成丰富毛细血管网，建立侧支循环；增加血液灌流量，改善组织缺血状态。

移植途径：

大剂量肌肉注射,无菌条件下，将干细胞悬液按3*3cm间距进行肌肉注射，病情严重的按1*1cm间距注射。

疗效及注意事项：

术后肢体反应力提高，溃疡和坏疽面好转。

4、成功案例

（资料来源：

中国血液病研究中心）

患者李某某，男，70岁，发现血糖高7年，加重伴足部溃烂3个月。

患者于7年前患"脑梗塞"住院时发现血糖高，但后几年间无明显口渴、多饮、多尿等症状，未服用药物治疗，未监测血糖。

近3年出现双下肢发凉，无疼痛及行走不适，未引起重视。

半年前体重逐渐下降，仍无明显口渴、多饮等症状，经医院检查，发现血糖明显高于正常，并有酮症，经过胰岛素降糖治疗后，病情好转，此后长期自行使用胰岛素，血糖控制较好。

3月前左足跟出现干裂，并逐渐溃烂扩大，自行在家换药及口服抗生素治疗，症状无明显好转，足部疼痛难忍，以夜间为重，在网上寻求干细胞治疗。

检查：

双侧股动脉、右侧腘动脉搏动存在、左侧腘动脉、双侧足背动脉搏动未及，左足皮温明显下降，左足跟外侧有一3×4cm溃疡，左足小趾跟部有一1×1cm溃疡，有少许不良分泌物。

下肢动脉彩超显示：

双下肢动脉粥样硬化改变，左股浅动脉下段闭塞性改变，检查经皮氧分压右侧足背30mmHg、左侧18mmHg。

诊断：

II型糖尿病，糖尿病下肢血管病、糖尿病足。

治疗前后变化如下：

双侧股动脉、右侧腘动脉搏动存在、左侧腘动脉、双侧足背动脉搏动已存在，左足皮温明显增高，左足跟外侧及左足小趾跟部溃疡均已形成瘢痕。

下肢动脉彩超显示：

双下肢动脉粥样硬化改善，左股浅动脉下段不完全闭塞，检查经皮氧分压右侧足背35mm。

半年后随访病人双下肢恢复正常，无复发。

目前，临床采用干细胞技术治疗的下肢

动脉缺血性疾病患者已超过了300例，通过术后随访统计，患者下肢发凉、疼痛及足部溃烂等症状得到好转，总有效率达87%，部分患者已基本恢复到能正常行走状态。

二、细胞采集及治疗方案（以糖尿病为例）

1、细胞采集阶段：

外周血干细胞的动员与采集

动员过程（造血干细胞）：

给药：

重组人粒细胞集落刺激因子，予患者G-CSF150ug／

d，皮下注射，每日2次，同时给予输注0．9%生理盐水

250m1+肝素4000IU静滴，维持6h缓慢滴注，或低分子右旋

糖酐500ml静滴。

连用4～5d，并嘱患者多饮水。

检测：

每2d检查外周血白细胞计数1次，使外周血白细胞计

数控制在3～4×1010/L。

监测白细胞变化，当白细胞升至平

均20～250g／L时。

采集当天进清淡饮食，并加服葡萄糖

酸钙20m1。

采集与制备过程：

采集前准备：

记录患者性别﹑身高﹑体重﹑血常规，停肠

溶阿司匹林口服，适当口服钙剂，采集过程中心电监护6小时,

吸氧6小时。

采集操作：

患者取仰卧位，多选择肘正中。

静脉穿刺成功

后妥善固定。

采血仪（如：

COM.TEC）采集血液200ml（富

集造血干细胞）

采集后事项：

用热合机封口后，送往实验室培养。

采集完

成后，拔除穿刺针，局部按压15-20分钟，覆盖无菌治疗贴，

防止感染及出血

优缺点：

优点：

易于操作

患者没有痛苦

缺点：

获得的间充质造血干细胞较少,还需体外扩增培养。

当前状况：

常见于造血干细胞与间充质干细胞混合移植时采集。

2、临床治疗阶段：

治疗原理：

间充质干细胞具有很强的诱导分化能力，在胰腺的环境中可分化分化成为胰腺的细胞。

其分泌的细胞因子可保护细胞不会破坏，诱导细胞增殖，恢复细胞的功能。

治疗程序：

1）入选标准

①l型和II型糖尿病患者，符合1999年WHO糖尿病的诊断标准；

②年龄18-70岁；

③入院前或入院后经调整治疗病情相对稳定，血糖控制平稳；

④无治疗禁忌症；

⑤自愿接受该项治疗；

⑥能配合医生治疗和术后随访者；

⑦患者同意填写知情同意书。

2）排除标准

①恶性肿瘤；

②严重心脏病，包括半年内患心肌梗塞，失代偿性心力衰竭，严重心律失常、不稳定型心绞痛等；

③半年内患脑梗塞、脑出血；

④任何原因的肝功异常，谷丙转氨酶大于正常值2倍以上；

⑤严重哮喘或其它严重呼吸功能不全；

⑥慢性肾功能衰竭；

⑦有出血倾向或凝血异常，如消化性溃疡、正在应用抗凝药物等：

⑧先天性或获得性的免疫缺陷性疾病；

⑨对造影剂过敏；

⑩动脉畸形或硬化严重者；

3）术前检查

①物理查体：

生命体征．身高，体重，腰围，臀围，计算体重指数

（BMI），腰臀比（HWR），足背动脉搏动，肢体感觉，踝肱比等

②眼底检查

③心电图，超声心动图，外周血管多普勒超声（下肢、颈部）．胸片、

腹部彩超

④化验检查：

三大常规（血常规+血型、尿常规、大便常规）；口服糖耐量试验及血

胰岛素、C肽释放试验；动态血糖监测；糖化血红蛋白；尿微量白蛋白；

自身抗体（IAA，ICA，GAD）；血生化（1+12）；凝血四顼；血沉；

病毒指标（HIV,HBV,HCV）；肿瘤标志物等

⑤碘过敏试验

4）操作流程

（1）植入前准备

①备皮：

剃去穿刺部位毛发（双侧腹股沟、外阴、大腿上1/2范围）

②碘过敏试验：

③查血常规、凝血四项、生化12、肝功能、心电图

④术前禁食水6小时。

⑤建立静脉通道：

左手留置套管针

⑥情绪紧张者术前30分钟给予安定10mg（口服或静脉注射）

⑦相关的器械、药品和急救准备

（2）植入过程：

①患者平卧，常规消毒、铺巾，2%利多卡因局部麻醉穿刺点。

②采用改良Seldinger's技术穿刺股动脉，导入股动脉鞘，穿刺点远离股动

脉分又处。

③引入导管行腹腔干、肠系膜上动脉造影，观察造影图像，分析胰腺血供

情况（明确胰十二指肠上、下动脉、胰背动脉、胰大动脉及胰尾动脉等）

④干细胞悬液内注入生理盐水进行稀释摇匀。

采用脾动脉灌注技术对脾动

脉至胰腺体尾部的支动脉进行干细胞悬液移植。

【在此过程中微导管通过

胰背动脉、胰大动脉及胰尾动脉等明确的胰腺供血血管，以扩张球囊封堵

脾动脉远端，然后通过指引导管缓慢推注干细胞（20ml）,即后抽瘪球囊，恢

复脾动脉供血2分钟，反复上述操作3次，注入所需干细胞悬液（1x108）】。

⑤移植完成后，造影观察胰腺血管分布及形态无异常，拔管压迫止血，

加压包扎，病人静卧24h。

5）术后观察与处理

植入后第1天

（1）专人看护，一级护理，紫外线消毒房间，每2-3小时测血糖1次，据情

况调整胰岛素。

（2）多饮水，以利造影剂的排除，记24小时出入量'24小时尿量需大于800

毫升．

（3）穿刺处绷带加压包扎，穿刺下肢制动8-12小时【可请别人按摩腿部，

在拆除绷带之前，一定要保持术肢伸直，避免下肢弯曲或是坐起，以免增

加腹压，若有咳嗽等增加腹压的动作时，用手压迫穿刺点等以免伤口出血。

不能提早下地或是自己拆除绷带】．

（4）拆除绷带后贴创口贴于伤处，创口贴可于24小时后拆除．术后3天内

勿浴．去除加压绷带后注意床上运动，2-3小时后鼓励下床活动。

术后两周

内术侧肢体不可过度用力和活动-以免增加出血风险。

【应用血管封堵器者

卧床4小时，可坐床上运动，避免穿刺肢体弯曲．如无异常4小时后鼓励下

床活动】．

（5）24小时心电监护

（6）进行常规临床检查．注意生命体征．腹部体征，伤口情况、肢体有无疼痛、苍白发绀、水肿．肌无力、感觉异常；右足背动脉搏动情况（评价是否有栓塞及血管并发症）等．

（7）查血尿淀粉酶、血常规、尿常规．凝血四项．肝功能．生化12、心电图

（8）腹部超声检查：

注意有无血肿、内出血、胰腺炎等手术并发症

（9）继续应用抗生素，如头孢拉啶1.0静点q6-8h

（10）术后宜低盐低脂饮食，进食不可过饱，宜少食多餐，戒烟并遵医嘱服药，用软毛牙刷刷牙，避免剧烈运动．保持情绪稳定，坚持服药。

植入后第2天

①进行常规临床检查

②伤口局部换药

③检查血尿淀粉酶、血常规、尿常规、凝血四项、心电图

④监测三餐前、三餐后、睡前、凌晨血糖，据情况调整胰岛素

⑤继续应用抗生素

⑥腹部超声检查：

注意有无血肿、内出血、胰腺炎等手术并发症

植入后第3天

①进行常规临床检查

②观察伤口情况，据情况去除敷料

③继续应用抗生素

④检查血尿淀粉晦、血常规、凝血四项

⑤继续据情况监测血糖，调整降糖药物，防止低血糖

植入后第4—7天

①进行常规临床检查

②监测血糖，调整降糖药

③查凝血四项、血常规、心电围．一切正常即可出院观察．

6）随访

治疗后1月、3月、6月、12月分别进行随访，疗效观察指标包括：

一般体征情况，用药情况，血糖及糖化血红蛋白，胰岛功能（胰岛素即C肽释放试）。

胰岛素抗体，胰

岛细胞抗体、糖尿病并发症情况等，术后12月复查免疫细胞活性情况。

3、间充质干细胞的治疗效果

对I型糖尿病患者，治疗后多数患者不再需要胰岛素治疗，治疗中配合自身免疫治疗，C肽水平明显提高

对II型糖尿病治疗有待提高，移植的细胞分泌的胰岛素量与活性很还低。

三、GMP实验室必要性

1、国家政策引导

为引导细胞治疗事业的发展，卫生部将细胞治疗技术列为第三类医疗技术，并在实验室，设备，技术人员方面作了严格规定。

（详细请查看文后附件）

2、手术疗效的必须

由血细胞分离机分离得到的单核细胞数量级一般在10E4到10E5，而要达到临床的医疗效果需要回输的细胞量要达到10E8到10E10,因此为患者考虑，细胞的体外扩增培养是必须的。

四、附件

自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）

治疗技术管理规范

（征求意见稿）

为规范自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用，保证医疗质量和医疗安全，制定本规范。

本规范为医疗机构及其医师开展自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术的最低要求。

自体免疫细胞治疗技术是指从自体外周血中分离的单个核细胞经过体外激活和扩增后输入患者体内，直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞，或调节和增强机体的免疫功能。

本管理规范适用于在临床上已完成安全性和有效性认证，并符合伦理要求，只涉及自体T细胞和NK细胞作为治疗手段的医疗技术。

一、医疗机构基本要求

（一）医疗机构开展自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术，应当与其功能、任务相适应。

（二）三级甲等医院，具有卫生行政部门核准登记的与应用自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术有关的诊疗科目。

（三）具有与自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗相关的科室，科室人员组成包括有与开展人体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术相适应的执业医师、执业护士、具有免疫学专业背景的专家和自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）制剂制备技术人员；具备开展自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术的场地、设备和设施；具备从事自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗质量控制的专业检验科室和人员。

（四）医院设有管理规范、运作正常的由医学、法学、伦理学等方面专家组成的自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用与伦理委员会。

（五）有至少2名具备自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用能力的本院在职医师，有经过自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗相关知识和技能培训的、与开展的自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗相适应的其他专业技术人员。

二、人员基本要求

（一）自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗医师

1.取得《医师执业证书》，执业范围为开展本技术应用相关专业。

2.有10年以上开展本技术临床应用相关专业临床诊疗经验，具有副主任医师及以上专业技术职务任职资格，在本医院连续工作不少于2年。

3.经过卫生行政部门认可的自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术系统培训并考核合格。

（二）自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）制备实验室人员

1.制备自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）实验室至少有1名副高级及以上专业技术职务任职资格的总体负责人，从事细胞制备的操作人员应具有相关专业（生物、免疫、检验和医学）大学（专）本科及以上学历，有不少于50例实验性免疫细胞制备经验，经专业技术培训并考试合格。

2.从事质量检验的工作人员应具有相关专业大学（专）本科及以上学历，经专业技术培训并考试合格。

（三）其他相关卫生专业技术人员

经过自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗相关专业系统培训并考核合格。

三、技术管理基本要求

（一）细胞质量控制要求

1.提供自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）制剂制备的实验室应具备省级以上药品监督管理部门和疾病预防控制中心认证的GMP制备室，有细胞采集、加工、检定、保存和临床应用全过程标准操作程序（SOP）和完整的质量管理记录。

制定并遵循cGMP实验室维护标准操作程序（SOP）。

2.自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）制剂制备要求：

体外操作过程的细胞培养成分和添加物（培养液、细胞因子、血清等）以及制备过程所用的耗材，其来源和质量认证，应符合临床使用的质量要求，原则上鼓励采用无血清培养基、自体血清或者自体血浆。

不允许使用异种血清或者血浆。

3.自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）制剂制备质控标准：

（1）细胞制品外源因子的检测包括：

细菌、真菌、支原体和内毒素。

参照现行版《中国药典》生物制品相关规程进行。

（2）细胞质量指标：

每批细胞应注明来源并加以标记或确定批号；细胞数量应满足临床最低需求，存活率应不低于80%；纯度和均一性已达到临床应用水平；体外检测细胞具备正常功能和生物学效应，如细胞具有的某种生物学功能，分泌某种产物的能力，表达某种标志的水平等。

无菌试验：

每批培养的细胞在患者输注前均应进行无菌试验。

建议在培养开始后3～4天起每间隔一定时间取培养液样品，包括患者回输前48小时取样，按现行版《中国药典》生物制品无菌试验规程进行。

在患者使用前，取培养液及/或沉淀物用丫啶橙染色或革兰染色，追加一次污染检测。

进行长期培养的细胞，应进行支原体检查。

对每一批细胞终制剂应留样检测。

如果留样发现阳性结果或发现几次阳性结果后，应及时对生产过程进行检查。

如果在细胞制备的早期发现有污染的情况，应终止该批细胞制品的继续制备。

4.细胞制备实验室应具有自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）制备及检定过程的原始记录和检定报告，并永久保存。

（二）自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用伦理要求原则为：

科学性原则、不伤害原则、知情同意原则、对病人有利原则、尊重原则。

治疗前患者及家属应享有充分的知情权，应当向患者和家属告知治疗目的、治疗风险、治疗后注意事项、可能发生的并发症及预防措施等，并签署知情同意书。

（三）严格遵守自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术操作规范和诊疗指南，根据患者病情、可选择的治疗方案、患者经济承受能力等因素综合判断治疗措施，因病施治，合理治疗，严格掌握自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用适应证和禁忌证。

（四）自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗由2名以上具有自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用能力的、具有副主任医师以上专业技术职务任职资格的本院在职医师提出，经本院自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用与伦理委员会审核通过后实施，并制定合理的治疗与管理方案。

（五）自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗医师应当在治疗手术结束后的48小时内书面向本单位自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用与伦理委员会报告病例相关情况。

（六）自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）产品必须有cGMP细胞实验室负责人完成质量控制检测并签字后方能用于治疗。

医疗机构应建立完整的自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用不良反应（事件）处理预案和紧急上报程序，并严格遵照执行。

（七）建立并配备专职人员严格管理自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用数据库，完善病人的长期跟踪、随访制度，并按规定进行随访、记录。

建立细胞样本存档的标准操作程序，样本和文本数据保存期限为30年。

（八）医疗机构和医师按照规定定期接受自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术临床应用能力评估，包括病例选择、手术成功率、严重并发症，死亡病例，医疗事故发生情况，治疗后病人管理，病人生存质量，随访情况和病历质量等。

按规定及时向卫生行政部门上报本技术临床应用情况，上交备份数据及标本。

（九）其他管理要求

1．分离、纯化细胞产品所需试剂和器械均必须经食品药品监督管理部门审批，具有临床应用的许可证。

一次性耗材不能重复使用。

使用经药品监督管理部门审批的医用物品和耗材，建立登记制度，保证来源可追溯。

2．严格执行国家物价、财务政策，按照规定收费。

项目编号□□　□□□□□□□□

第三类医疗技术临床应用能力

技术审核申请书

医疗机构名称：

申请技术：

申请日期：

受理机构：

受理日期：

二○○九年五月

填写说明

一、申请书各项内容，必须实事求是，表达要明确、严谨，字迹要清晰易辨。

二、本申请书一式10份，用A4纸打印，并于左侧装订成册。

三、本申请书应附如下资料：

1、医疗机构执业许可证（复印件）

2、医疗机构基本情况说明（包括床位数、科室设置情况、人员情况、设备和技术条件情况等）

3、本机构医学伦理审查报告

4、本机构医学伦理委员会成员名单（包括成员姓名、工作单位、专业、职务、职称等情况）

5、与本项目相关的管理制度和质量保障措施

6、与本项目相关的《知情同意书》模板

7、开展本项目的风险评估与应急预案

8、相关的临床试验研究报告

一、医疗机构基本情况

名称

性质

□综合性医院□专科医院其它：

医院等级

　　　级　　　等其它：

单位地址

邮政编码

联系电话

医疗机构负责人

联系电话

项目联系人

联系电话

电子邮箱

传真

总占地面积

平方米

床位数

张

在编人员

人

相应诊疗科目登记情况

相应

科室设置情况

二、主要技术人员情况

1.项目人员总体情况

职称

总计人数

卫生技术人员

其他

医师

护理人员

技术人员

正高级职称

副高级职称

中级职称

初级职称

正高级职称

副高级职称

中级职称

初级职称

正高级职称

副高级职称

中级职称

初级职称

合计

高级职称

中级职称

初级职称

学历

学位

总计人数

博士

硕士

学士/本科

专科

其他

主

要

人

员

情

况

姓名

性别

出生年月

学历、学位

职务、职称

专业

从事本

专业时间

2.项目负责人简况

姓名

性别

出生年月

学历、学位

职称

职务

专业

专长

执业医师资格证书编号

联系电话

电子邮箱

1.何时何地开始从事本项目的专业工作

2.本项目专业培训（进修）情况

a）时间：

b）地点：

c）指导医师：

d）操作例数：

e）参与例数：

f）其他需说明情况：

3.专业工作简述（含临床实践、教学和主要科研情况）：

3.主要工作人员简况A

姓名

性别

出生年月

学历、学位

职称

职务

专业

专长

执业医师资格证书编号

联系电话

电子邮箱

1.何时何地开始从事本项目的专业工作

2.本项目专业培训（进修）情况

a）时间：

b）地点：

c）指导医师：

d）操作例数：

e）参与例数：

f）其他需说明情况：

3.专业工作简述（含临床实践、教学和主要科研情况）：

4.主要工作人员简况B

姓名

性别

出生年月

学历、学位

职称

职务

专业

专长

执业医师资格证书编号

联系电话

电子邮箱