甲磺酸加替沙星胶囊人体药代动力学及生物等效性评判.docx
- 文档编号:5009787
- 上传时间:2022-12-12
- 格式:DOCX
- 页数:5
- 大小:19.57KB
甲磺酸加替沙星胶囊人体药代动力学及生物等效性评判.docx
《甲磺酸加替沙星胶囊人体药代动力学及生物等效性评判.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《甲磺酸加替沙星胶囊人体药代动力学及生物等效性评判.docx(5页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
甲磺酸加替沙星胶囊人体药代动力学及生物等效性评判
甲磺酸加替沙星胶囊人体药代动力学及生物等效性评判
作者:
李宏力,樊代明,李哲,文爱东,赵磊,吴寅,郭征,石茹
【关键词】甲磺酸加替沙星
Assessmentonpharmacokineticsandbioavailabilityofgatifloxacinmesylatecapsulesinhealthyvolunteers
【Abstract】AIM:
Tostudythepharmacokineticparametersandbioavailabilityofgatifloxacinmesylatecapsules.METHODS:
Anopen,randomized,twoperiodcrossoverstudywasconductedin18healthyvolunteers.ConcentrationsofgatifloxacininplasmawereassayedbyHPLCafterasingleoraldoseof400mgofthetestedcapsulesorthereferencedtablets.Themainpharmacokineticparameters[AUC(0-24h),CmaxandTmax]wereanalyzedbytwoonesidedttest.RESULTS:
Theconcentrationtimecurveaftermedicationconformedtoonecompartmentopenmodelwithafirstorderabsorption.Tmax,CmaxandAUC(0-24h)ofthetestedcapsulesandthereferencedtabletwere(±)and(±)h,(±)and(±)mg・L-1,(±)and(±)mg・h・L-1respectively.Therelativebioavailabilityofthetestedcapsulestothereferencedtabletswas%.CONCLUSION:
Thegatifloxacinmesylatehascharacteristicofquickabsorption,highpeakconcentrationinplasmaandlongermeanretentiontime;Theresultofstatisticalanalysisshowedthattwoformulationswerebioequivalent(P>.
【Keywords】Gatifloxacinmesylate(GTFX・MSL);pharmacokinetics;biologicalaviatitity,chromatography,highpressureliquiol
【摘要】目的:
研究甲磺酸加替沙星胶囊在健康人体内的药代动力学及相对生物等效性.方式:
采纳双周期随机交叉、自身对如实验设计法,将18例男性健康志愿者随机分为两组,别离单剂量口服甲磺酸加替沙星胶囊400mg(实验品)和甲磺酸加替沙星片400mg(参照品),经1w清洗期后交叉换药,以高效液相色谱法测定受试者服药后血浆中加替沙星的经时浓度,计算加替沙星药动学参数,以双单侧t查验统计法比较两种甲磺酸加替沙星制剂是不是具有生物等效性.结果:
甲磺酸加替沙星在人体内的处置为一级吸收单室模型,实验品和参照品的要紧药动学参数Tmax(实测值)、Cmax(实测值)、AUC(0-24h)别离为:
为±和±h,±和±mg・L-1,±和±mg・h・L-1;实验品的相对生物利费用为%.结论:
甲磺酸加替沙星具有口服后吸收快、血药浓度较高、体内平均滞留时刻(MRT)较长的特点;两种甲磺酸加替沙星制剂在人体内具有生物等效性(P>.
【关键词】甲磺酸加替沙星;药代动力学;生物利费用;色谱法,高压液相
0引言
甲磺酸加替沙星(GatifloxacinmesylateGTFX・MSL)是近3年由我国研制的第四代喹诺酮类药物,属国家一类新药.与前三代喹诺酮类药物相较,甲磺酸加替沙星不但扩大了抗菌谱[1,2],降低了喹诺酮类药物特有的光稳固性差的缺点[1],而且其抗菌活性更强[3,4].甲磺酸加替沙星与日本杏林制药株式会社研发的盐酸加替沙星相较,改善了水溶性差的不足,更易于机体吸收.目前,关于甲磺酸加替沙星在人体内的药动学及生物等效性研究国内外报导较少,咱们采纳HPLC法研究甲磺酸加替沙星胶囊在健康人体内的药代动力学特点及相对生物等效性,以期为该药尔后在临床平安有效、合理经济的利用提供依据[5-7].
1材料和方式
材料①仪器:
LC10AVP高效液相色谱系统(Shimadzu,Japan),含两台LC10ATvp型7725型进样阀(配100μL定量环),CTO10Asvp柱箱,Classvp色谱工作站(Shimadzu,Japan),ShimpackCLCODSC18分析色谱柱(150mm×6mm,5μm),甲醇为色谱级,其它试剂均为分析纯.②药品:
受试品甲磺酸加替沙星胶囊(河南康泰制药集团公司,批号,100mg/粒);参照品甲磺酸加替沙星片(河南康泰制药集团公司,批号,100mg/片).甲磺酸加替沙星对照品(中国药品生物制品检定所,含量%).③ 色谱条件:
ShimpackCLCODSC18分析色谱柱(150mm×6mm,5μm);流动相为∶甲醇∶水∶十二烷基硫酸钠=500mL∶500mL∶g(磷酸调pH=,流速1mL・min-1,检测波长为292nm.
方式
柱效及对称因子测试在上述条件下,以加替沙星标准液测试,理论塔板数为7408,柱效良好,对称因子为,可知足实验测试的要求().
血浆样品测定精取待测样品血浆mL于尖底2mL的离心试管中,周密加入200mL・L-1的高氯酸200μL,漩涡振荡1min,离心8min(10500g),取上清液100μL进样,外标法定量,色谱工作站自动计算并打印加替沙星的色谱峰面积,将峰面积代入标准曲线方程,求出加替沙星的血浆浓度.
标准曲线的制备取空白混合人血浆mL共7份,分置于试管中,加入适量加替沙星标准液,使血浆中加替沙星浓度依次别离为,,,,,和mg・L-1,按下述血浆样品测定方式操作,以加替沙星的血浆浓度C(mg・L-1)对加替沙星的色谱峰面积(A)作线性回归,求得加替沙星的标准曲线方程为:
C=×(r=,n=6).
方式回收率取空白血浆3份,加入适量的加替沙星标准液,别离配成高、中、低3个浓度的加替沙星样品,和mg・L-1,按样品测定法各测定含量6次,计算方式回收率x±s,依次别离为±%,±%和±%.
方式周密度取空白血浆加入适量加替沙星标准液,配制成高、中、低浓度别离为,和mg・L-1血浆样品,在一日内按样品测定法重复测定6次,求得加替沙星日内RSD别离为%,%,%.将上述3个浓度的样品在8d内陆续各重复测定6次,求得对应的日间RSD别离为%,%和%.
志愿者及实验设计18例男性健康志愿者,年龄18~40岁,质量(±)kg,身高±cm;血、尿常规、肝功、肾功及心电图检查均正常,无药物过敏史,实验方案经西京医院伦理委员会批准通过.西京医院临床药理基地与18人均签署知情同意书.将18人随机分为两组,实验前2wk及实验期间禁服用其他任何药物,实验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料.两组受试者在禁食10h后于第二天晨别离空肚用240mL温开水口服实验品(400mg)和参照品(400mg).服药前抽取空白血样5mL,服药后,,,1,,2,3,6,8,12和24h别离采静脉血5mL,置无菌抗凝试管中,离心分离出血浆置于无菌干燥塑料管中,于-20℃闭光保留,经1wk清洗期后两组受试者交叉换药,实验方式同前,在14d内完成加替沙星的血药浓度测定.
数据处置Tmax和Cmax均采纳实测值,以梯形法求算AUC,以排除相血药浓度对数与时刻的回归方程计算体内排除半衰期.甲磺酸加替沙星的要紧药代动力学参数详见Tab1.将AUC和Cmax参数进行对数转换后,以双单侧t查验法评判两种甲磺酸加替沙星制剂在人体内的相对生物等效性. 2结果
色谱分离在本色谱条件下,加替沙星保留时刻为min,分离度良好,可确保分析方式的专一性(Fig1).血浆中加替沙星的最低检出浓度(按信噪比≥3计)为20μg・L-1.
图1色谱分析方式专一性测试结果 (略)
药时曲线两种制剂交叉给予18名受试者后,其药时曲线经拟合符合口服一室开放模型(Fig2).
药动学及生物等效性分析以梯形法求算两种甲磺酸加替沙星制剂的AUC(0-∞),AUC(0-24h),Tmax和Cmax采纳实测值,以排除相血药浓度的对数与对应点时刻的线性回归求算甲磺酸加替沙星胶囊的体内排除半衰期.结果说明两种制剂在健康志愿者体内的处置均符合一级吸收一室开放模型,其要紧药动学参数见表Tab1.以甲磺酸加替沙星胶囊为实验制剂,以甲磺酸加替沙星片为参比制剂,求得实验制剂的相对生物利费用为%,将两种制剂的要紧药动学参数Cmax,Tmax,和AUC经双单侧t查验,结果说明,两种制剂具有相同的生物效应.
图2口服400mg甲磺酸加替沙星后血浆中加替沙星的药时曲线 (略)
表1口服400mg甲磺酸加替沙星后的药动学参数 (略)
3讨论
目前测定盐酸加替沙星血药浓度的方式要紧有HPLC法[8]及微生物法[9],本实验咱们采纳HPLC法测定血浆中甲磺酸加替沙星的浓度.在流动相的选择上,经比较优化色谱条件[9,10],咱们确信流动相为甲醇∶水∶十二烷基硫酸钠=500mL∶500mL∶g(磷酸调pH=,结果显示药物与杂质分离良好.在样品的预处置上采纳一步蛋白沉淀法,即利用甲磺酸加替沙星在酸性条件下易溶于水的特点,加入适量200mL・L-1的高氯酸,在去除内源性蛋白杂质的同时将加替沙星溶于水相,再以高速离心后取上清直接进样分析,结果说明,本方式具有简便快速和误差较小的有效特点.
从Tab1可知甲磺酸加替沙星片剂和胶囊剂在18例健康受试者体内的处置情形较为相似,该结果与Annette等[9]和Christoph[10]等报导的盐酸加替沙星片大体一致[10-14].从血药浓度测定结果可见,18例受试者的Cmax和AUC(0-24h)个体间的不同较大,但同一受试者服用受试品和参照品后的Cmax和AUC(0-24h)相近,提示甲磺酸加替沙星有必然的个体不同,临床利历时应加以注意.
总之,经配对双单侧t查验结果说明,两种甲磺酸加替沙星制剂在健康人体内具有生物等效性,实验品关于参照品的相对生物利费用略高,为%.
【参考文献】
[1]FungTomcJ,MinassianB,KolekB,AlianM.Invitroantibacterialspectrumofanewbroadspectrum8methoxyfluoroquinolone,gatifloxacin[J].JAntimicrobChemother,2000;45(4):
437-440.
[2]TsurumakiY,MandaH,TakeiM,HartmutL.Invitroantimicrobialactivityofgatifloxacinagainst873clinicalisolatesfromrespirationtract,urinarytractandsurgicalinfectionsduring1997-1998inJapan[J].JAntimicrobChemother,2000;45(5):
685-689.
[3]HaywardCL,ErwinME,BarrettMS.Comparativeantimicrobialactivityofgatifloxacintestedagainstcampylobactes[J].DiagnMicrobiolInfectDis,1999;34
(2):
99-105.
[4]PenyCM,BarmanBalfourJA,LambHM.Gatifloxacin[J].Drug,1999;58(4):
683-688.
[5]WenAD,ZhaoLei,ZhangSQ,JiangYP,FanYX.Relativebioequivalenceandpharmacokineticsofamoxicillinclavulanicacidinhealthyvolunteers[J].DisiJunyiDaxueXuebao(JFourthMilMedUniv),2001;22(19):
1805-1808.
[6]WenAD,WangWZH,SongWL,ZhaoLei.IndividualmedicationofFK506intherecipientofthefirstcaseoflivingrelatedsmallboweltransplantationinChina[J].DisiJunyiDaxueXuebao(JFourthMilMedUniv),2002;23(6):
540-542.
[7]WenAD,HuangXI,JiangYP,MeiQB.Bloodstasisincongestivehearstfailurebearsrelationwithdigoxinclinicalpharmacokinetics[J].DisiJunyiDaxueXuebao(JFourthMilMedUniv),2001;22(7):
631-634.
[8]QiuFR,DaiM,MaoGG.PharmacokineticsandrelativeBioavailabilityofGatifloxacinCapsuleinHumanVolunteers[J].ChinJPharmacol,2002;18(3):
200-204.
[9]AnnetteLubasch,IvonneKeller,KlausBorner.PeterKoeppe,HartmutLode.ComparativePharmacokineticsofCiprofloxacin,Gatifloxacin,Grepafloxacin,Trovafloxacin,andMoxifloxacinaftersingleoraladministrationinhealthyvolunteer[J].AntimicrobAgentsChemother,2000;44(10):
2600-2603.
[10]ChristophKNABER,MichaelaSteghafner,MartinaKinzigSchippers,ChristianS,FritzS.ConcentrationsofGatifloxacininPlasmaandUrineandPenetrationintoProstaticandSeminalfluid,Ejaculate,andSpermCellsafterSingleoralAdministrationsof400MilligramstoVolunteers[J].AntimicrobAgentsChemother,2001;45
(1):
293-297.
[11]AlkainMignot,MichelGuillaumeKarin,Gohler,HansJurgnStahlbreg.OralBioavailabilityofGatifloxacininHealthyvolunteersunderfastingandFedConditions[J].Chemotherapy,2002;48(3):
111-115.
[12]KusajimaH,KusakawaH,IshidaR,OkaamuraK.Highperformanceliquidchromatographicdeterminationofgatifloxacin,anewquinolone,inbiologicalfluids[J].JpnJChemother,1999;47(Suppl2):
104-108.
[13]LacretaFP,KaulS,KolliaGD,LamT.Interchangeabilityof400mgintravenousandoralgatifloxacininhealthyadults[J].Pharmacotherapy,2000;20(6):
S59-S66.
[14]ChenYL,LiLW.DeterminationofGatifloxacinbyHPLC[J].ChinJPharmaceuticals,2001;32(12):
553-558.
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 甲磺酸加替沙星 胶囊 人体 动力学 生物 等效 评判