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细胞信号转导
什么是细胞信号转导?
指细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合,引发细胞内的一系列生物化学反应以及蛋白间相互作用,直至细胞生理反应所需的从基因开始表达到各种生物学效应形成的过程。
参与细胞信号转导过程的分子包括什么?
配体、受体、转导分子。
配体——激素、细胞因子和生长因子等。
受体——膜受体和胞内受体
转导分子——小分子转导体和大分子转导蛋白及蛋白激酶
第一节概述
一、细胞直接通讯
(一)细胞间隙连接介导的细胞通讯
(二)细胞表面分子介导的细胞通讯
糖蛋白:
Ig
蛋白聚糖
(三)突触连接介导的细胞通讯
(一)细胞间信息分子
(一)神经递质
又称突触分泌信号(synapticsignal)
特点:
由神经元细胞分泌;通过突触间隙到达下一个神经细胞;作用时间较短。
如:
乙酰胆碱、去甲肾上腺素等
(二)内分泌激素
又称内分泌信号(endocrinesignal)
特点:
由特殊分化的内分泌细胞分泌;通过血液循环到达靶细胞;大多数作用时间较长。
如:
胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等
(三)局部化学介质
又称旁分泌信号(paracrinesignal
自分泌信号(autocrinesignal)
特点:
由体内某些普通细胞分泌;不进入血循环,通过扩散作用到达附近的靶细胞或作用自身;一般作用时间较短。
如:
生长因子、前列腺素等。
(四)气体信号
如:
NO合酶(NOS)通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO
血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO
三、跨膜信号转导的一般步骤
第二节细胞信号转导分子及其作用
一、细胞间信号分子
按照化学性质区分
1.蛋白质和肽类(如细胞因子、胰岛素等)
2.氨基酸及其衍生物(如甘氨酸、甲状腺素等)
3.类固醇激素(如糖皮质激素、性激素等)
4.脂酸衍生物(如前列腺素)
5.气体(如一氧化氮、一氧化碳)等
按作用特点区分
(一)膜受体
1.G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)
2.环状受体(配体依赖性离子通道受体)
3.单个跨膜α螺旋受体
(1)蛋白酪氨酸激酶受体(催化型)
(2)非催化型单个跨膜受体
配体+受体→与激酶偶联→受体/底物磷酸化
4.鸟嘌呤环化酶活性的受体
(二)GTP结合蛋白
1.G蛋白
2.小G蛋白
低分子量G蛋白(21kD),它们在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作用。
Ras是第一个被发现的小G蛋白,因此这类蛋白质被称为Ras家族,因为它们均由一个GTP酶结构域构成,故又称Ras样GTP酶。
Ras、Rho、Arf、Ser、Ran、Rab
3.中介蛋白及黏附分子
衔接蛋白(adaptorprotein):
是信号转导通路中不同信号转导分子的接头,连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。
三、细胞内信号转导分子
(一)胞内受体
(二)蛋白激酶(Proteinkinase,PK)
分类
丝/苏蛋白激酶络氨酸蛋白激酶
1.PKA
cAMP结构域RⅠα、RⅠβ、RⅡα、RⅡβ
识别底物分子的RRXS/T序列C(Cα、Cβ、Cγ)
作用
2.PKG
3.PKC
PKC的作用
4.PKB
1991年,两个独立研究组同时发现了一段cDNA编码的新的丝/苏蛋白激酶。
其中一组从用逆转录病毒(AKT8)转染的急性胸腺瘤细胞系中复制了小鼠的v-akt致癌基因的同族体,命名为c-AKT。
另一些小组在寻找PKC、PKA的超级蛋白酶系的新蛋白的过程中发现。
PKBα、PKBβ、PKBγ
(1)促进糖原合成
(2)促进蛋白质合成(3)抑制细胞凋亡
5.钙调蛋白激酶
6.丝裂原激活蛋白激酶
MAPK(mitogen-activedproteinkinase)
(1)分类(MAPK家族)
①ERK亚家族(extracellilarregulatedkinase)
Raf:
细胞癌基因C-raf的产物
A-Raf
B-Raf
C-Raf
②JNK/SAPKⅡ家族
③p38-MAPK亚家族
7.蛋白酪氨酸激酶(PTK)
(1)受体型PTK:
位于细胞质膜上如:
胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因(erb-B、kit、fins等)编码的受体。
(2)非受体型PTK
有内源性酪氨酸蛋白激酶参与,包括
①src家族PTKs
②JAKs1994年
③其他
Syk-zap-70
缺少跨膜肽段
组成:
激酶结构域
SH2结构域(与磷酸化Tyr结合位点)
SH3结构域(与富pro肽段结合)
蛋白激酶的激活及作用
PKA:
受cAMP激活;
PKG:
受cGMP激活;
PKC:
受Ca2+、磷脂酰丝氨酸和甘油二酯激活;
PKB:
受PIP3激活;
CaMPK:
受Ca2+-CaM激活;
MAPKs:
受丝裂原蛋白激酶激活物激活(蛋白激酶活性)
(三)蛋白磷酸酶(PTP)
衰减蛋白激酶信号
PTEN
1997年,抑癌基因PTEN---磷酸酶活性
PTEN:
phospharaseandtensinhomologonchromosome10,染色体10缺失的磷酸酶和张力蛋白同系物。
属于蛋白和磷脂磷酸酶。
PTEN的生物作用
2.PTEN与衰老
1.PTEN依赖的细胞生长抑制和细胞凋亡
(1)激活PKB/Akt
(2)抑制生长因子诱导的Src、MAPK信号途径
(3)直接使FAK脱磷酸化,干扰FAK信号转导,下调P130CAS(癌基因),抑制细胞增长。
2.PTEN与衰老
(1)延缓衰老发生;
(2)改善记忆、睡眠;
(3)改善视力;(4)改善胃肠功能
3.PTEN促进肿瘤凋亡、抑制转移
(1)原发性肝癌PTEN低表达与其分化、侵袭、转移相关。
(2)PTEN突变或敲除引起前列腺癌、乳腺癌、肠癌等(为最易突变的肿瘤抑制因子)
(3)PTEN调节肿瘤细胞的凋亡。
4.抗血管平滑肌的增殖、迁移。
意义:
(1)干扰导致动脉粥样硬化的血管增生
(2)抑制血管成形术后再狭窄的形成(3)抑制移植后血管病变
5.抗非病毒性肝炎
6.PTEN与糖尿病、肥胖有关
7.PTEN防止心肌肥厚。
(四)第二信使
1.第二信使具备的特征
(1)浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变;
(2)其类似物可模拟细胞外信号的作用;
(3)阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。
(4)作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。
2.种类
(1)环核苷酸第二信使
①产生与降解
②作用
激活蛋白激酶A或G
别构调节离子通道活性;如:
•视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道
•嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道
(2)脂类第二信使
①种类
•二脂酰甘油(diacylglycerol,DAG)
•花生四烯酸(arachidonicacid,AA)
•磷脂酸(phosphatidicacid,PA)
•溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid,LPA)
•4-磷酸磷脂酰肌醇(PI-4-phosphate,PIP)
•磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate,PIP2)
肌醇-1,4,5-三(Inositol-1,4,5-triphosphate,IP3
②产生与降解
③作用
a.IP3调控钙离子通道
b.DAG和钙离子激活蛋白激酶C
c.PIP3的靶分子是蛋白激酶B
(3)气体第二信使
①NO
受NO激活和抑制的酶和蛋白质
NO作用
酶和蛋白质
激活
抑制
激活或抑制
ADP-核糖转移酶,可溶性鸟苷酸环化酶,环氧化酶
细胞色素,顺乌头酸酶,质子ATP酶,运铁蛋白,
核糖核苷酸还原酶,脂加氧酶
氨基的亚硝基化,巯基的亚硝基化
②CO
HO1:
也称之为热休克蛋白32(HSP32)
作用:
催化CO生成
催化产物(铁蛋白、CO、胆红素)在氧化应激中起着保护组织细胞的作用。
上调内质网Fe2+通道,促进胞内Fe2+泵出。
抑制卡波西肉瘤的生长
3.蛋白质分子
如,第三信使:
是涉及胞浆的信息分子在细胞核内的信息及其调控。
4.Ca2+
(五)信号蛋白衔接分子
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